- 著者: Xiaoting Zhou, Ziqi Yao, Hua Bai, Jianchun Duan, Zhijie Wang, Xinyue Wang, Xue Zhang, Jiachen Xu, Kailun Fei, Zheng Zhang, Fengwei Tan, Qi Xue, Shugeng Gao, Yushun Gao, Jie Wang, Jie He
- Corresponding author: Jie He, Jie Wang (Department of Thoracic Surgery, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, China)
- 雑誌: Lancet Oncology
- 発行年: 2021
- Epub日: 2021-08-02
- Article種別: Systematic Review and Meta-analysis
- PMID: 34391508
背景
PD-1/PD-L1シグナル伝達経路の阻害は、癌治療に新たな時代をもたらした。PD-1またはPD-L1阻害薬は、様々な悪性腫瘍において単剤療法で顕著な奏効を示しているが、その奏効率は依然として限定的であるため、免疫抑制的な微小環境を相乗的に逆転させるための併用戦略の必要性が示唆されている。これまでの研究では、他の免疫調節薬、分子標的薬、細胞傷害性化学療法との併用療法において進展が見られ、進行黒色腫、腎細胞癌、マイクロサテライト不安定性大腸癌に対する抗PD-1と抗CTLA-4の併用、腎細胞癌に対する抗PD-1と血管新生阻害薬の併用、非小細胞肺癌（NSCLC）およびトリプルネガティブ乳癌に対する抗PD-1/PD-L1と細胞傷害性化学療法の併用が承認され、従来の治療法と比較して無増悪生存期間および全生存期間の延長が示されている。例えば、Borghaei et al. NEnglJMed 2015やBrahmer et al. NEnglJMed 2015は、進行非小細胞肺癌におけるニボルマブ単剤療法の有効性を示した。また、Gandhi et al. NEnglJMed 2018は、転移性非小細胞肺癌におけるペムブロリズマブと化学療法の併用療法の優位性を報告している。
しかし、PD-1またはPD-L1阻害薬の単剤療法は一般的に忍容性が良好であるものの、併用療法における相加的な効果は、重篤な、あるいは生命を脅かす有害事象に対する懸念を高めている。複数のメタアナリシスでは、抗PD-1/PD-L1と抗CTLA-4の併用が、抗PD-1または抗PD-L1単剤療法よりも有意に高い有害事象発生率を示すことが報告されている。例えば、Wolchok et al. NEnglJMed 2017は、進行黒色腫におけるニボルマブとイピリムマブの併用療法が高い奏効率を示す一方で、毒性も増加することを報告している。このような副作用の明らかな増加は、特に臨床試験で試される併用戦略の数が増加しているため、新規のPD-1およびPD-L1阻害薬ベースの併用療法の開発における大きな課題となっている。
個別の臨床試験では毒性プロファイルが異なる報告があり、併用戦略ごとの毒性シグナルを横断的に比較した包括的データが不足している。特に、様々な併用パートナー（化学療法、標的療法、他の免疫チェックポイント阻害薬、放射線療法など）との組み合わせにおける治療関連有害事象（TRAE）の発生頻度と分布を体系的に評価し、単剤療法および併用パートナー群別の毒性プロファイルを比較する大規模な研究はこれまで手薄である。本研究は、PD-1/PD-L1阻害薬を含む全併用療法臨床試験のTRAEを統合解析する最大規模のシステマティックレビュー・メタ解析であり、この知識のギャップを埋めることを目的とする。
目的
本研究の目的は、PD-1/PD-L1阻害薬ベースの併用療法（化学療法、標的療法、他の免疫チェックポイント阻害薬（ICI）、放射線療法との併用）における治療関連有害事象（TRAE）の発生頻度と分布を体系的に評価することである。具体的には、全グレードおよびグレード3以上のTRAEの全体的な発生率とプロファイルを調査し、PD-1/PD-L1阻害薬単剤療法と比較して併用療法がTRAE発生率に与える影響を定量的に評価する。さらに、異なる併用療法クラス間でのTRAEプロファイルを比較し、各併用戦略に特有の毒性シグナルを特定する。これにより、臨床医が日常診療においてPD-1/PD-L1阻害薬ベースの併用療法の安全性プロファイルをより良く理解し、治療リスクを適切に評価し、潜在的な有害事象を管理するための包括的な臨床的参考情報を提供することを目指す。本研究は、併用療法選択時のベネフィット・リスク評価を個別化するための科学的根拠を確立することを目的とする。
結果
試験特性と患者背景: 本研究では、2540件の記録から161件の適格な研究（n=17,197例）が特定され、定量解析に含められた (Figure 1)。治療関連有害事象のプロファイルには159試験（n=17,116例）が、全体的な発生率には142試験（n=16,224例）が含められた。主要な併用レジメンにおける治療関連有害事象のプロファイルには81試験（n=12,265例）が、異なる併用治療間および併用治療と抗PD-1または抗PD-L1単剤療法との間の治療関連有害事象の比較解析には22件のランダム化比較試験（n=6,729例）が含められた。含まれた全てのランダム化比較試験はバイアスリスクが低いと評価された。併用戦略に基づき、全ての試験は4つのクラスに分類された。すなわち、抗PD-1または抗PD-L1と化学療法（n=44）、抗PD-1または抗PD-L1と標的療法（n=51）、抗PD-1または抗PD-L1と免疫療法（n=58）、および抗PD-1または抗PD-L1と放射線療法（n=8）である。これらの4つの併用クラスで最も一般的な併用レジメンは、抗PD-1または抗PD-L1とプラチナ併用化学療法（n=23）、抗PD-1または抗PD-L1と抗VEGFまたは抗VEGFR療法（n=18）、抗PD-1または抗PD-L1と抗CTLA-4療法（n=40）、および抗PD-1またはPD-L1と定位放射線治療（n=3）であった。
全グレードTRAE発生率: メタアナリシスでは、化学療法併用群の全グレードTRAE発生率は97.7%（95% CI 96.4-98.5, I²=75%）であった。標的療法併用群では94.5%（95% CI 90.7-96.8, I²=86%）、免疫療法併用群では86.8%（95% CI 80.9-91.1, I²=94%）、放射線療法併用群では89.4%（95% CI 69.0-96.9, I²=74%）と報告された (Figure 2A)。ICI単剤療法と比較して、全ての併用形式で全グレードTRAEの発生率が有意に高かった（各比較p<0.001）。特に、化学療法併用はICI単剤療法（66.0%, 95% CI 59.5-72.0）と比較して、全グレードTRAEの発生率が最も高かった。
グレード3以上のTRAE発生率: グレード3以上のTRAE発生率は、化学療法併用群で68.3%（95% CI 60.7-75.0, I²=93%）と最も高く、次いで標的療法併用群で47.3%（95% CI 37.3-57.5, I²=93%）、免疫療法併用群で35.9%（95% CI 29.5-42.9, I²=92%）であった。放射線療法併用群では12.4%（95% CI 4.4-30.6, I²=73%）と最も低い発生率であった (Figure 2B)。ICI単剤療法（14.1%, 95% CI 12.1-16.3）と比較して、化学療法併用はオッズ比（OR）5.4（95% CI 3.3-9.0）で最も毒性増加が顕著であった。多変数回帰モデルでは、化学療法併用群の患者は、標的療法併用群または免疫療法併用群の患者よりも有意に高いTRAEリスクを有することが示された。また、標的療法併用群の患者は、免疫療法併用群の患者よりも有意にTRAEを経験しやすい傾向にあった。
治療中止に至るTRAEおよび致死的TRAE: 治療中止に至るTRAEの発生率は、化学療法併用群で17.0%（95% CI 13.3-21.0）、標的療法併用群で20.6%（95% CI 14.3-27.8）、免疫療法併用群で21.3%（95% CI 16.3-26.7）、放射線療法併用群で5.4%（95% CI 0-21.2）であった。ICI単剤療法（6.3%, 95% CI 5.4-7.3）と比較して、放射線療法併用群を除く全ての併用群で治療中止に至るTRAEの発生率が高かった。致死的TRAEは、全併用療法で0.6-1.4%の範囲で発生し、標的療法併用群で1.4%と最高であったが、ICI単剤療法（0.6%）と同程度の範囲であった。治療関連死の最も一般的な原因は、プラチナ併用化学療法では肺炎（14.1%）、敗血症性ショック（8.5%）、敗血症（7.0%）であった。VEGFおよびVEGFR阻害薬併用では出血（18.8%）、心筋炎（18.8%）、肺炎（12.5%）が主であった。CTLA-4阻害薬併用では肺炎（20.8%）が最も多かった。
臓器系統別irAEプロファイル: 各併用戦略における最も一般的な全グレードおよびグレード3以上のTRAEのプロファイルが示された (Figure 4)。化学療法併用群では、全グレードTRAEで貧血（45.4%, 95% CI 32.4-59.1）と脱毛症（45.1%, 95% CI 29.6-61.7）が、グレード3以上のTRAEで好中球減少症（19.6%, 95% CI 13.5-27.7）と貧血（11.4%, 95% CI 8.2-15.6）が最も一般的であった。標的療法併用群では、全グレードTRAEで疲労（34.3%, 95% CI 27.5-41.9）と下痢（31.7%, 95% CI 23.3-41.6）が、グレード3以上のTRAEで高血圧（9.3%, 95% CI 5.7-14.9）と低ナトリウム血症（3.6%, 95% CI 2.3-5.7）が最も一般的であった。免疫療法併用群では、全グレードTRAEで疲労（26.4%, 95% CI 19.2-35.2）と下痢（21.1%, 95% CI 17.0-25.8）が、グレード3以上のTRAEでリパーゼ増加（7.2%, 95% CI 5.2-9.9）と大腸炎（3.6%, 95% CI 2.4-5.5）が最も一般的であった。放射線療法併用群では、全グレードTRAEで嚥下障害（30.0%, 95% CI 18.7-44.5）と悪心（24.9%, 95% CI 11.8-45.3）が、グレード3以上のTRAEでリンパ球減少症（10.3%, 95% CI 4.5-21.8）と嚥下障害（8.8%, 95% CI 4.2-17.5）が最も一般的であった。
癌種別および薬剤別のサブ解析: 癌種別のサブ解析では、非小細胞肺癌、黒色腫、尿路上皮癌において、ICI単剤療法よりも併用療法でTRAEが高頻度で発生する傾向が一貫して認められた。特に、黒色腫におけるICI併用療法（イピリムマブとニボルマブの併用）では、グレード3以上のTRAEが54.5%と最も高かった。薬剤別の比較では、PD-L1阻害薬はPD-1阻害薬と比較して、グレード3以上のTRAE発生率がやや低い傾向にあった（OR 0.85, 95% CI 0.73-0.99）。ペムブロリズマブと化学療法の併用ではグレード3以上のTRAEが65-70%の範囲で、ニボルマブとイピリムマブの併用ではグレード3以上のTRAEが50-60%の範囲で報告された。
異質性の評価: メタ回帰分析により異質性の原因が検討された。化学療法併用群および放射線療法併用群では、全グレードおよびグレード3以上の有害事象のいずれにおいても、係数に一貫した有意性は認められなかった。標的療法併用クラスでは、併用薬の標的が異質性の重要な原因であった。免疫療法併用群では、PD-1およびPD-L1阻害薬の種類と癌種が有意な異質性の原因であった。出版バイアスについては、古典的な漏斗プロットおよび修正漏斗プロットに明らかな非対称性は見られず、有意な出版バイアスの証拠はないことが示された。これはEggerの検定によっても確認された。放射線療法併用群では、グレード3以上の有害事象発生率を報告した試験数が10未満であったため、出版バイアスは検討されなかった。
考察/結論
本システマティックレビューおよびメタアナリシスは、161試験17,197例という最大規模のデータからPD-1/PD-L1阻害薬併用療法の毒性プロファイルを包括的に明らかにした。本研究は、PD-1または抗PD-L1阻害薬が主に免疫療法、化学療法、標的療法、または放射線療法と併用されることを示し、これらの併用において最も一般的な治療法がCTLA-4阻害薬、プラチナ併用細胞傷害性薬、VEGF軸阻害薬、および定位放射線治療であることを初めて詳細に要約した。特に、異なる併用療法クラス間でTRAEの発生率とプロファイルが大きく異なることを定量的に示し、これまで報告されていない包括的な毒性ベンチマークを提供した点で新規性が高い。
先行研究との違い: 過去のメタアナリシスが特定の併用療法（例：抗PD-1/PD-L1と抗CTLA-4）に焦点を当てていたのと異なり、本研究は化学療法、標的療法、他のICI、放射線療法との併用を含む、より広範なPD-1/PD-L1阻害薬ベースの併用療法を対象とした。これにより、各併用戦略の毒性プロファイルを横断的に比較することが可能となり、これまで不足していた包括的な視点を提供した。
新規性: 本研究で初めて、PD-1/PD-L1阻害薬併用療法における治療関連有害事象の包括的な毒性プロファイルと発生率を、大規模なメタアナリシスを通じて定量的に明らかにした。特に、異なる併用療法クラス間での毒性プロファイルの違いを詳細に比較し、各併用戦略に特有の毒性シグナルを特定したことは新規性が高い。
臨床応用: これらの知見は、PD-1/PD-L1阻害薬併用療法の臨床応用において重要な意義を持つ。併用療法を選択する際には、癌種、患者特性、PD-L1発現レベル、腫瘍変異負荷（TMB）などに基づいてベネフィットとリスクのバランスを個別化する必要がある。特に、高齢者、全身状態不良（PS不良）、または併存疾患を有する患者では、化学療法併用よりも単剤療法、放射線療法併用、またはより低毒性の併用療法を検討すべきである。また、免疫関連有害事象の早期認識と、多職種チームによる迅速かつ適切な管理の重要性が改めて強調される。本研究の結果は、臨床医が日常診療においてPD-1/PD-L1阻害薬ベースの併用療法の毒性プロファイルを評価し、治療選択を行う上での科学的根拠となる重要な参考情報を提供する。
残された課題: 本研究にはいくつかの限界も存在する。第一に、解析対象が臨床試験データに限定されており、実臨床における毒性発生率はより高い可能性がある。第二に、試験間の有害事象報告基準の不均一性や、併用レジメン内での薬剤用量・スケジュールの違いを統合的に評価することが困難であった。第三に、遅発性irAEに関する長期フォローアップデータが不足している。今後の検討課題として、併用療法の毒性予測バイオマーカー（例：HLA型、自己抗体、腸内細菌叢など）の同定、個別化された併用戦略の開発、およびirAE管理ガイドラインの最適化が挙げられる。
方法
本研究は、PD-1/PD-L1阻害薬ベースの併用療法における治療関連有害事象を比較するシステマティックレビューおよびメタアナリシスとして実施された。検索戦略として、PubMed、Embase、Cochraneデータベースを用いて、2000年1月1日から2020年5月21日までに英語で発表された、世界的に承認されたPD-1またはPD-L1阻害薬ベースの併用療法を調査した論文を検索した。検索キーワードには「PD-1」、「PD-L1」、「combination」、「clinical trials」が含まれた。関連するレビューや論文の参考文献も手動で確認し、漏れがないように努めた。
選択基準は以下の通りである。(1) 2020年5月21日までに発表された前向き臨床試験の報告。(2) 参加者が2種類の治療法を同時に受けており、そのうち少なくとも1剤が世界的に承認されたPD-1またはPD-L1阻害薬（例：ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、セミプリマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、カメリズマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、シンチリマブ）であること。(3) 治療関連有害事象の全体的な発生率または表形式のデータが報告されている臨床試験。(4) 英語で発表された研究。除外基準は以下の通りである。(1) PD-1およびPD-L1阻害薬に加えて2種類以上の治療法を含む併用療法を調査した研究。(2) 逐次的な併用療法を調査した研究。(3) 併用療法群の患者数が10人未満の研究。文献検索とデータ抽出はX. ZhouとZ. Yaoが独立して行い、意見の相違は上級著者（Y. Gao）との議論により解決された。本研究のプロトコルはPROSPEROにCRD42020189617として登録されている。
データ分析では、発表された報告書から発生率（イベント数÷総患者数）の要約推定値を抽出した。抽出されたデータには、著者、発表年、試験名、癌種、PD-1およびPD-L1阻害薬名、併用薬名、併用療法（化学療法、標的療法、免疫療法、放射線療法）を受けた患者数、少なくとも1つの有害事象を経験した患者数、および各タイプの有害事象の数が含まれた。さらに、比較群に含まれるランダム化比較試験からは、抗PD-1または抗PD-L1単剤療法を受けた総患者数と、少なくとも1つの有害事象を経験した患者数が抽出された。全グレード（CTCAEグレード1～5）、グレード3または4（CTCAEグレード3～4）の有害事象、治療関連死（CTCAEグレード5）、および治療中止に至った治療関連有害事象に関するデータが抽出された。有害事象の用語は、MedDRA（Medical Dictionary for Regulatory Activities）に従ってコード化された。
メタアナリシスには、全体的な発生率および有害事象のプロファイルについて、ロジット変換を用いたランダム効果モデルが適用された。全てのモデルは、ゼロセルに対して0.5の古典的な連続性補正と対応するサンプルサイズを用いて、制限付き最尤推定法により適合された。1つの試験の複数の群は、メタアナリシスで個別にプールされた。主要なアウトカムの要約尺度は発生率（95% CI）である。95% CIは、ロジット変換を用いたランダム効果モデルを通じて発生率とともに計算された。治療関連死のプロファイルは、死亡数を分子、総患者数を分母として合計することで分析された。発生率は除算法で計算されたため、95% CIは適用されなかった。特定の併用レジメンによる全グレードおよびグレード3以上の治療関連有害事象の発生率も分析された。
事後解析には、3つの主要な併用レジメン（各併用クラスで最も多くの患者が含まれるもの、すなわち抗PD-1または抗PD-L1とCTLA-4阻害薬、抗PD-1または抗PD-L1とVEGF軸阻害薬、抗PD-1または抗PD-L1とプラチナ併用化学療法）の治療関連死および治療関連有害事象のプロファイル、治療中止に至った治療関連有害事象の全体的な発生率、併用療法とPD-1またはPD-L1単剤療法との間の全グレード有害事象およびグレード3以上の有害事象発生率の比較、ならびに癌種（黒色腫、肺癌、消化器癌、尿路系腫瘍、血液癌、乳癌、その他の癌、混合癌種）によるサブグループ解析が含まれた。全ての比較解析における効果量はオッズ比（95% CI）を用いて評価された。オッズ比のプール解析にはランダム効果モデルが適用された。その他の尺度の効果量は発生率（95% CI）である。
併用療法間の有害事象のリスクを評価するために、多変数回帰モデルと頻度論的手法の2つのレベルの比較が行われた。癌種のサブグループ解析では、全ての癌種間の発生率の差を評価するためにANOVA検定が使用された。p<0.05は少なくとも2つの癌種間に有意差があることを示し、p≥0.05は任意の2つの癌種間に有意差がないことを示す。研究間の異質性はI²統計量で評価され、異質性に対する研究レベルの要因の影響は単変量メタ回帰で検討された。試験相、癌種、PD-1またはPD-L1阻害薬の種類、併用薬の標的を含むカテゴリカル係数が考慮された。出版バイアスは、古典的な漏斗プロットとEggerの検定により、グレード3以上のイベントのみについて検討された。これは、これらのアプローチが期待される割合が0または100%に近い場合の割合のメタアナリシスでは限界があるためである。標準的な方法がこの場合信頼できない可能性があるため、対数オッズの修正漏斗プロットをサンプルサイズに対してプロットし、二次的な出版バイアス評価とした。修正漏斗プロットの視覚的な非対称性は出版バイアスを示す。含まれる研究のバイアスのリスクは、Cochraneのバイアスリスクツールで評価された。全ての解析はSPSS統計ソフトウェア（バージョン23.0）およびR統計ソフトウェア（バージョン3.6.1; metafor_v2.1-0パッケージを使用）を用いて行われた。