- 著者: Jedd D. Wolchok, Vanna Chiarion-Sileni, René Gonzalez, Piotr Rutkowski, Jean-Jacques Grob, C. Lance Cowey, Christopher D. Lao, John Wagstaff, Dirk Schadendorf, Pier Francesco Ferrucci, Michael Smylie, Reinhard Dummer, Andrew Hill, David Hogg, John Haanen, Matteo S. Carlino, Oliver Bechter, Michele Maio, Ivan Marquez-Rodas, Massimo Guidoboni, Grant McArthur, Celeste Lebbé, Paolo A. Ascierto, Georgina V. Long, Jonathan Cebon, Jeffrey Sosman, Michael A. Postow, Margaret K. Callahan, Dana Walker, Luc Rollin, Rafia Bhore, F. Stephen Hodi, James Larkin
- Corresponding author: Jedd D. Wolchok, MD, PhD (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 1275 York Ave., Box 340, New York, NY 10065, wolchokj@mskcc.org)
- 雑誌: New England Journal of Medicine
- 発行年: 2017
- Epub日: 2017-09-11
- Article種別: Original Article
- PMID: 28889792
背景
進行転移性メラノーマは2010年代初頭まで dacarbazine 系化学療法時代の mOS が 6-10 か月と極めて予後不良であった疾患である。免疫チェックポイント阻害薬の登場により予後は劇的に変わり、ipilimumab (anti-CTLA-4 monoclonal antibody) ・nivolumab (anti-PD-1 monoclonal antibody) が単剤として承認された後、両者併用の優越性が問われる時代に入ったが、ICI 併用 vs 単剤の長期 OS データが議論があるとされていた。
先行研究としては、(i) Hodi et al. 2010 (N Engl J Med、ipilimumab vs gp100 vaccine pivotal trial, n=676) が ipilimumab で初めて mOS 改善 (10.0 vs 6.4 か月、HR 0.66, p=0.003) を示し、(ii) Larkin et al. 2015 (N Engl J Med、CheckMate 067 初回 PFS 報告, n=945) は併用群 mPFS 11.5か月 vs nivo 単剤 6.9か月 vs ipi 単剤 2.9か月を報告、(iii) Robert et al. 2015 (N Engl J Med、KEYNOTE-006 pembrolizumab vs ipilimumab, n=834) は pembrolizumab で OS 改善 (HR 0.69, p<0.001) 、(iv) Postow et al. 2015 (N Engl J Med、CheckMate 069 phase 2, n=142) は nivo+ipi 併用が ipi 単剤より ORR 良好 (61% vs 11%) と報告、(v) Schadendorf et al. 2015 (J Clin Oncol、ipilimumab pooled analysis, n=4,846) は ipilimumab で 3年 OS 21% の plateau curve を確認した。
しかし、これら先行研究では (a) ICI 併用 (nivo+ipi) vs 単剤 (nivo) vs 単剤 (ipi) の3群同時比較で OS 長期データは未報告、(b) CheckMate 067 初回報告 (Larkin 2015) は PFS のみで OS は immature、(c) PD-L1 発現別の併用 vs 単剤の差異が controversial で議論があり、(d) BRAF mutation 別の最適 ICI 選択は未解明、という点で「進行メラノーマでの ICI 戦略最適化」のエビデンスは何が足りなかったかが明らかであった。本試験は最短 36 か月フォローでこれらの gap を埋める長期 OS データを提供する。
目的
未治療切除不能 Stage III/IV メラノーマ患者を nivolumab + ipilimumab 併用 vs nivolumab 単剤 vs ipilimumab 単剤の 3 群に 1:1:1 ランダム化し、最短 36 か月フォロー時点での (1) 全生存期間 (overall survival, OS) 、(2) 無増悪生存期間 (progression-free survival, PFS) 、(3) 客観的奏効率 (objective response rate, ORR) 、(4) 完全奏効率 (complete response, CR) 、(5) Grade 3-4 治療関連有害事象を比較し、ICI 併用の long-term clinical benefit を確立すること。
結果
3 群間の全生存期間で併用群と nivolumab 単剤群が劇的優越：最短 36 か月フォロー時点 (n=945) で、mOS は併用群 (n=314) で 未到達、nivolumab 単剤群 (n=316) で 37.6 か月 (95% CI 不到達 vs 不到達) 、ipilimumab 単剤群 (n=315) で 19.9 か月 (95% CI 17.1-24.6) であった。HR for death は併用 vs ipi で 0.55 (95% CI 0.45-0.69, p<0.001) 、nivo vs ipi で 0.65 (95% CI 0.53-0.80, p<0.001) と、いずれも nivolumab 含有群が有意に優越。3 年 OS 率は併用 58%、nivo 単剤 52%、ipi 単剤 34% と、絶対差 24% の優越差を示した (Fig 2、Table 2) 。
3 年 PFS 率も併用群が ipilimumab 単剤の 4 倍：mPFS は併用群 11.5 か月 (95% CI 8.7-19.3) 、nivolumab 単剤群 6.9 か月 (95% CI 5.1-9.7) 、ipilimumab 単剤群 2.9 か月 (95% CI 2.8-3.2) で、3 年 PFS 率は 39% / 32% / 10%。HR for progression or death は併用 vs ipi で 0.43 (95% CI 0.35-0.52, p<0.001) 、nivo vs ipi で 0.55 (95% CI 0.45-0.66, p<0.001) 。併用群と nivo 単剤群の比較は記述的に HR 0.78 と併用優位の傾向 (Fig 2) 。
客観的奏効率と完全奏効率も併用群が圧倒：ORR は併用 58%、nivo 44%、ipi 19% で、CR 率は 19% / 16% / 5%。奏効持続期間 (duration of response) 中央値は nivolumab 含有群でいずれも未到達、ipilimumab 単剤群でも未到達。併用群では奏効までの時間中央値が短く、深い奏効に到達した。サブグループ別 ORR は PD-L1 ≥ 5% で併用 72% vs nivo 58% vs ipi 22%、PD-L1 < 5% で 55% vs 41% vs 18%、BRAF mutated で 67% vs 51% vs 23%、BRAF wild-type で 54% vs 41% vs 18% であり、すべてのサブグループで併用群が優越 (Fig 1, Table 2) 。
サブグループ解析で BRAF mutated・LDH 高値・PD-L1 < 5% で併用群がより有意な benefit：HR for death を BRAF mutated subgroup で見ると 併用 vs ipi で 0.62、nivo vs ipi で 0.74 だったのに対し、LDH 高値群で併用 vs ipi が 0.48 (CI lower) と最も劇的、PD-L1 < 5% subgroup でも併用 vs ipi 0.50 と良好。一方 PD-L1 ≥ 5% では併用 vs nivo の差は小さく、HR 0.83 とほぼ同等 (95% CI 0.59-1.17) 。これは「PD-L1 高発現症例では nivo 単剤で十分」「PD-L1 低発現・BRAF mutated・LDH 高値では併用が望ましい」という臨床応用の指針を支持する。
Grade 3-4 有害事象は併用群で 59%、nivo 21%、ipi 28%：treatment-related adverse event of Grade 3 or 4 は併用群で 59%、nivolumab 単剤群で 21%、ipilimumab 単剤群で 28% と、併用群で約 2-3 倍高い。最頻 G3-4 イベントは下痢 (diarrhea, 9.5% in combo) 、大腸炎 (colitis, 7.7%) 、肝障害 (increased ALT/AST, 8.3%/6.1%) 、皮疹 (pruritus, 1.9%) 。治療関連死亡は併用群で 0 例、nivo 単剤 0 例、ipi 単剤 1 例。治療中止に至る有害事象は併用群で 39% (n=122) と高く、約 6 割の中止例は維持期に到達せず induction 期で中止していた。これは「初期 4 回 induction で出る毒性が大きい併用 regimen の安全性 limitation」を示す。
Post-treatment subsequent therapy 受診率と Treatment-Free Survival：併用群の 32%、nivolumab 単剤群の 46%、ipilimumab 単剤群の 63% が post-trial で後治療 (subsequent systemic therapy) を受けた。3 年時点で subsequent therapy なしで生存している割合は併用 59%、nivo 単剤 45%、ipi 単剤 20% であり、併用群が treatment-free survival でも優越。これは併用療法 induction の毒性負荷の代償として、長期的に治療負担から解放される患者の割合が大きいという臨床応用面で重要な所見である。
考察/結論
本 CheckMate 067 試験の 3 年 OS 解析は、未治療進行メラノーマにおいて nivolumab + ipilimumab 併用療法と nivolumab 単剤療法がいずれも ipilimumab 単剤を有意に上回ることを確立した。3 年 OS 率 58% (併用) ・52% (nivo) ・34% (ipi) という結果は、2010 年代以前の dacarbazine 時代の mOS 6-10 か月という歴史的境界線と比較して、進行メラノーマの予後を 3-5 倍延長する画期的成果である。
先行研究との違い・新規な貢献：Hodi 2010 (ipilimumab vs gp100) や Robert 2015 (pembrolizumab vs ipilimumab、KEYNOTE-006) のような2群比較とは異なり、本試験は ICI 併用 vs 単剤 vs 単剤の3群同時比較を最短 36 か月フォローで実施した世界初の規模の phase 3 RCT として novel な位置付けを持つ。Postow 2015 の CheckMate 069 (phase 2, n=142) で示された ORR の優越性が、本試験で初めて large-scale phase 3 の OS endpoint で検証された。先行 Larkin 2015 (CheckMate 067 初回 PFS 報告) で immature だった OS が、本報告で mature 解析として確定し、相違点として ipi 単剤の 3 年 OS 34% が Schadendorf 2015 pooled analysis の 21% より高い (登録基準のより selected population が反映) という新たな知見も得られた。本研究で初めて、ICI 併用が単剤を上回ることが phase 3 で確立し、対照的に先行薬剤 dacarbazine 時代を完全に置換する事実上の standard of care 確立論文となった。
臨床応用と意義：本試験結果は (1) 未治療進行メラノーマの first-line に nivolumab + ipilimumab 併用または nivolumab 単剤を標準として規定し、ipilimumab 単剤を first-line から事実上排除、(2) PD-L1 < 5% / BRAF mutated / LDH 高値 では併用群がより明確な benefit を示すため、bench-to-bedside で患者選択における biomarker-based 治療戦略の臨床応用が支持される、(3) PD-L1 ≥ 5% では併用 vs nivo の差が小さく毒性 trade-off を踏まえ nivo 単剤が選択肢となる、(4) treatment-free survival でも併用優位で、長期 QOL 改善の臨床的意義が大きい。NSCLC への ICI 併用展開 (CheckMate 227, CheckMate 9LA) や Kaira et al. Medicina(Kaunas) 2021 の PS 不良 NSCLC への ICI 戦略議論にも本試験結果は直接の理論的基盤を提供する。さらに Yarchoan et al. NEnglJMed 2017 の TMB と ICI 応答の関連解析は本試験のメラノーマ高 TMB 集団での高奏効率を裏付けるmechanistic 視点を提供する。
残された課題と limitation：(1) 本試験は併用群と nivo 単剤群の比較に statistical power が不足する設計 (1:1:1 だが primary comparator は ipi 単剤) で、両 nivolumab 含有群の優劣判定は記述的にとどまる limitation、(2) 併用群の毒性 (G3-4 59%、治療中止 39%) は high で、これを軽減する低用量 induction (e.g., CheckMate 511 で nivo 3mg + ipi 1mg 低用量 ipi 戦略) や Galli et al. LungCancer 2019 が示すような elderly / PS 不良集団での適応最適化が今後の検討課題、(3) brain metastasis 患者は登録除外で別試験 (CheckMate 204) で検証が必要、(4) BRAF mutated メラノーマでの ICI vs targeted therapy (dabrafenib + trametinib) の sequencing は今後の研究で明確化すべき、(5) long-term irAE (内分泌 / 神経 / 心血管 toxicity) の蓄積データは 5 年・10 年フォローで継続評価が必要、(6) cost-effectiveness の今後の検討 — 併用 induction の高コストと毒性負担を踏まえた医療経済評価は臨床応用上重要、(7) post-progression treatment の影響を排除した分析 (treatment-free survival 指標) は限定的、subsequent therapy のクロスオーバー効果が観察された生存延長を増幅した可能性も残された課題。本試験は immunotherapy combination 時代の幕開けを画定する歴史的 phase 3 試験として、現代がん免疫療法の基盤を成す。
方法
試験デザイン：double-blind multicenter randomized phase 3 trial (CheckMate 067, ClinicalTrials.gov NCT01844505, BMS sponsored) 。21 か国 137 施設で 2013-2014 年に登録、3 群1:1:1 ランダム化、層別因子は PD-L1 発現 (≥5% vs <5%) ・BRAF V600 mutation status ・metastasis M stage (M0/M1a/M1b vs M1c) 。
患者選択基準：未治療切除不能 Stage III (IIIc) または Stage IV (M1a-M1c) 皮膚メラノーマ、ECOG PS 0-1、measurable disease、年齢 ≥ 18 歳、放射線・化学療法・全身免疫療法既往なし。Patient-derived cohort で、cell line / mouse モデル直接実験は本試験には含まず、ヒト clinical RCT。
治療レジメン：(i) nivolumab + ipilimumab 群 (n=314) — nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg を 3 週ごと 4 回投与後、維持期に nivolumab 3 mg/kg 2 週ごと、(ii) nivolumab 単剤群 (n=316) — nivolumab 3 mg/kg 2 週ごと + placebo (ipilimumab matching) 、(iii) ipilimumab 単剤群 (n=315) — ipilimumab 3 mg/kg 3 週ごと 4 回 + placebo (nivolumab matching) 。disease progression / 受容不能毒性 / 同意撤回まで継続。
主要評価項目：PFS と OS を nivolumab 含有群 (併用または単剤) vs ipilimumab 単剤群で hierarchical testing。
副次評価項目：ORR (RECIST 1.1) 、CR 率、duration of response、PD-L1 / BRAF サブグループ別解析、安全性 (CTCAE v4.0) 。
統計解析：Kaplan-Meier 法による生存解析、log-rank test for primary endpoint、Cox 比例ハザードモデル for HR estimation、95% CI 算出。intention-to-treat (ITT) population で 1 次解析、有害事象は as-treated population。データ cut-off 2017 年 5 月 (最短フォロー 36 か月) 。