- 著者: Simon T. Barry, Dmitry I. Gabrilovich, Owen J. Sansom, Andrew D. Campbell, Jennifer P. Morton
- Corresponding author: Simon T. Barry (Bioscience, Early Oncology, AstraZeneca, Cambridge, UK)
- 雑誌: Nature reviews. Cancer
- 発行年: 2023
- Epub日: 2023-02-06
- Article種別: Review
- PMID: 36747021
背景
腫瘍微小環境 (TME) 内の骨髄系細胞は、免疫抑制的環境形成の主要因子であり、化学療法や免疫チェックポイント阻害薬 (ICI) への抵抗性と密接に相関することが、Binnewies et al. NatMed 2018 や Hanahan et al. Cell 2011 などの先行研究で報告されている。腫瘍関連マクロファージ (TAM) 、M-MDSC (単球性骨髄由来抑制細胞)、PMN-MDSC (多形核骨髄由来抑制細胞) は共通の骨髄系前駆細胞から由来し、腫瘍進行を促進する免疫抑制的 (M2様) 表現型と抗腫瘍活性を持つM1様表現型が混在する。これらの細胞は、腫瘍細胞機能や化学療法・ICIへの応答に影響を与えることが翻訳研究で示されている。CSF1R、CCR2、CXCR2、PI3Kγ等を標的とした第1世代骨髄系モジュレーターは30件超の第I/II相試験が実施されたが、広範な患者集団での第II/III相試験では期待された有効性を示せなかった。この失敗の本質的原因として、腫瘍種特異性の無視、患者選択バイオマーカーの欠如、骨髄系細胞の文脈依存的役割への無理解、適応耐性機構の見落としが挙げられる。特に、骨髄系細胞の組織常在マクロファージ (TRM) 由来と浸潤単球由来の区別が腫瘍種によって大きく異なることが、各腫瘍種でのCSF1R阻害効果の差異を規定する重要因子として近年認識されているが、この知見が初期の臨床試験設計には十分に反映されていなかった。また、Bronte et al. NatCommun 2016 や Veglia et al. NatRevImmunol 2021 が示すように、骨髄系細胞の多様なサブタイプとその機能的特化に関する理解は深まっているものの、これらの詳細な知見を治療戦略に直接結びつけるための臨床的翻訳は未確立な部分が多く、依然として知識ギャップが残されている。特に、第1世代の骨髄系モジュレーターの臨床試験では、広範な患者集団を対象としたため、特定の腫瘍タイプや患者サブセットにおける骨髄系細胞の役割を十分に考慮した患者選択バイオマーカーの特定が不足しており、これが治療効果の限定的な理由の一つであると考えられる。
目的
本総説の目的は、腫瘍微小環境における骨髄系細胞サブポピュレーション (TAM、M-MDSC、PMN-MDSC) の腫瘍種・治療段階別の機能的役割を、前臨床モデルおよび第1世代臨床試験の知見から包括的に解析することである。具体的には、CSF1R、CCR2、CXCR2、PI3Kγ、STAT3を標的とした骨髄系阻害戦略の失敗教訓を整理し、その原因を腫瘍種特異性、患者選択バイオマーカーの欠如、骨髄系細胞の文脈依存的役割への無理解、適応耐性機構の見落としといった観点から深く掘り下げる。最終的に、これらの教訓を次世代の骨髄系細胞標的治療の臨床試験設計に活かすための、より合理的かつ効果的なフレームワークを提示することを目指す。本レビューは、骨髄系細胞の多様な役割と治療抵抗性におけるその重要性を明確にし、今後の臨床開発における精密医療アプローチの必要性を強調することを意図している。
結果
骨髄系細胞サブポピュレーションの定義と腫瘍種特異的構成: PMN-MDSCは病理的に活性化した多形核細胞（好中球）であり、M-MDSCは病理的に活性化した単球である。MDSC分類の核心は「正常骨髄系分化の停滞」であり、健常人には存在しないが、腫瘍担癌状態では末梢血中のMDSC割合が正常値（<1%）から最大20-50%まで増加する腫瘍種がある。M-MDSC由来TAMは強力な免疫抑制性を持ち（アルギナーゼ1・iNOS・TGFβ・IL-10産生）、一方で古典的単球由来TAMは免疫抑制性は相対的に低いがTME改変（血管新生促進・ECMリモデリング）に関与する。組織常在マクロファージ (TRM) 由来TAMは骨髄浸潤単球由来TAMとは全く異なる発生起源（TRMは胎性卵黄嚢前駆体由来、浸潤単球は成体骨髄由来）を持つ。GBMではTAMの大半がミクログリア（TRM）由来で全TAMの約70-80%を占めるのに対し、膵臓がんや乳がんでは浸潤単球由来TAMが優位であるという腫瘍種間の対比が、CSF1R阻害への応答差を大きく規定する (Figure 1)。複数のがん種でscRNA-seqによる50,000細胞以上の単細胞解析により機能的に異なる複数のTAMサブセットが同定されており、M1/M2二項分類は過度の単純化と見なされ、転写プロファイリングによる多次元の機能的スペクトラム（angiogenic TAM、inflammatory TAM、regulatory TAM等）への理解が移行している。このTAMサブセット多様性は腫瘍種・部位・治療ステージによって動的に変化し、単一マーカーによるTAM同定の限界を示す。
CSF1R阻害剤の腫瘍種別臨床成績と適応耐性: 30件超のphase I/II試験が実施され（pexidartinib、emactuzumab、AMG 820、LY3022855 (抗体)、cabiralizumab等）、テノシノビアル巨細胞腫（TGCT、CSF1過剰発現良性腫瘍）でpexidartinibが奏効率約38%・median PFS延長を達成し、2019年にFDA承認を取得した。これはCSF1R依存性が腫瘍そのものの増殖に直接寄与する唯一のモデルであり、他の固形腫瘍でのTAM依存性とは根本的に異なる。一方、標準的な固形腫瘍（非TGCT）では有効性が限定的であり、cabiralizumabのPDAC phase II試験（n=160）でOS改善は確認されなかった。pexidartinibはCSF1R以外にFLT3・KITも阻害し、FLT3阻害による樹状細胞数・機能低下でICI応答が長期的に減弱するという意図せぬ免疫抑制という問題があり、ICIとの組み合わせ投与では相加でなく相殺が起こりうる。CSF1R阻害後の適応耐性機構として、(1) GM-CSF → STAT5誘導マクロファージ再プログラミングによる腫瘍再発（乳がん脳転移モデルでCSF1R阻害停止後の腫瘍再発率約80%）、(2) 補償的PMN-MDSC増加（edicotinib処置後、TAM減少を補填）、(3) Treg増加（pexidartinib処置後）という3つの代替免疫抑制経路への切り替えが同定されており、単剤での持続的骨髄系制御が困難であることが示された。また、Kupffer細胞依存的肝毒性（ALT/AST上昇、grade 3以上が約10-15%）と眼窩周囲浮腫が用量制限毒性として問題となっている (Table 1)。
腫瘍種特異的骨髄系戦略：CRC・PDAC・GBM・乳がん・卵巣がんの対比: 大腸がん (CRC) ではAPCMinマウスモデルでCSF1R阻害がTAM/M-MDSC減少・腫瘍発生率低下を示したが、効果はCSF1R依存的でありCCR2の寄与は限定的であった。さらにPI3Kγ阻害 (IPI-549) によりImmune stimulatory macrophageへの再プログラミングが起こりCD8+T細胞活性化が増強されることも前臨床で確認されている。膵臓がん (PDAC) ではpexidartinib (PLX3397) がKPCマウスモデルでTAM枯渇 + CD8+T細胞浸潤増加 + ゲムシタビン感受性増強を誘導し、ヒトPDAC患者でのCCR2阻害剤PF-04136309+FOLFIRINOX組み合わせでも病勢コントロール率の改善シグナルが認められた (統計的有意差なし、n=39)。後継薬BMS813160 (CCR2/CCR5二重阻害) のPDAC + nivolumab試験が進行中である。GBMではBLZ945 (CSF1R阻害剤) がミクログリアを枯渇させず転写プログラムを変化させ腫瘍増殖抑制を示したが、IGF1分泌治療耐性TAMによる急速な腫瘍再発が問題となった。この知見が広域GBM患者へのpexidartinib + 放射線療法では再現されず (phase II、無効)、マウスとヒトの腫瘍内ミクログリア組成差が翻訳の壁となった。乳がんではCSF1R阻害が化学療法感受性を高め (MMTV-PyMTモデルで腫瘍退縮率約50%改善)、BRCA1変異乳がんではPARP阻害剤耐性をもたらす脂質代謝亢進TAMをCSF1R抗体で除去することで耐性が逆転した (マウスモデル)。対照的に卵巣がんでは化学療法後に集積したTAMが抗腫瘍に寄与しており、CSF1R阻害が逆に化学療法効果を減弱させた。この「正常マクロファージが治療に必要」なパターンは骨髄系阻害の一律適用への警鐘となっている。
PMN-MDSCと好中球の標的化・適切な患者選択: CXCR2 (CXCL1/2/5/8のIL-8ファミリー受容体) がPMN-MDSC骨髄からの動員・腫瘍への遊走を制御し、複数のCXCR2阻害剤 (AZD5069・Navarixin・SX-682) とICI組み合わせの第I/II相試験が進行中である。KRAS変異腫瘍はIL-8産生が高く (KRAS野生型比2-5倍)、CXCR2阻害の効果が最大化される患者集団として期待されている。PMN-MDSCはM-MDSCとは機能的に異なり、アルギニン枯渇 (ARG1過発現) ・ROS産生 (NADPH oxidase活性化) ・T細胞Vβ多様性制限 (T細胞レパトワの縮小) という独立した機序でT細胞機能を抑制し、単一骨髄系標的の阻害では補償的なサブポピュレーション増加が起きるため複合骨髄系標的化が必要な場合がある。適切な患者選択のバイオマーカーとして、骨髄系細胞含量の定量 (IHCまたは流式細胞術)・CCR2+マクロファージ頻度の画像化 (PETリガンドの開発中) および末梢血骨髄系細胞プロファイリング (MDSC割合・活性化マーカー) が開発されつつある。前臨床から臨床への翻訳の最大の課題として、マウスモデルでの骨髄系細胞組成がヒト腫瘍と大きく異なること (例：マウスGBMではミクログリア割合がヒトより低い)、および腫瘍内でのマクロファージ起源同定マーカー (CX3CR1等) の標準化が確立していないことが挙げられる。長期連続投与は適応的耐性を促進する可能性があり、間欠投与・パルス投与による耐性防止戦略の最適化が今後の試験デザインの重要課題である。
PI3KγおよびSTAT3を標的とした骨髄系細胞の再プログラミング: PI3Kγは免疫細胞で発現する非定型PI3Kであり、マクロファージの分化と好中球の活性化に重要な役割を果たす。PI3Kγ阻害剤（例：eganelisib (IPI-549)）は、B16F10、4T1、MC38、LLC細胞株由来の同系皮下腫瘍マウスモデルにおいてICI活性を増強することが前臨床研究で示された。また、乳がんのPyMTマウスモデルおよびPDACのKPCマウスモデルにおいて、PI3Kγの欠損または阻害は腫瘍の進行を抑制した。この効果は、マクロファージにおける抗原提示の変化、IL-10発現のダウンレギュレーション、IL-12発現のアップレギュレーションと関連していた。さらに、GBMの同所性モデルでは、PI3Kγ阻害剤eganelisibがテモゾロミド化学療法への抵抗性を逆転させることが示された。STAT3はIL-6-JAK-STAT (Janus kinase-signal transducer and activator of transcription) シグナル伝達経路の下流に位置する転写因子であり、免疫抑制性骨髄系細胞の表現型を制御する。STAT3特異的アンチセンスオリゴヌクレオチドAZD9150は、STK11欠損腫瘍モデルを含むいくつかの同系皮下腫瘍モデルにおいてICIの有効性を高めることが示された。これらの結果は、PI3KγおよびSTAT3を標的とすることで、免疫抑制性骨髄系細胞の機能を再プログラミングし、抗腫瘍免疫応答を強化できる可能性を示唆している (Figure 3)。
マクロファージ機能の活性化戦略: マクロファージの抗腫瘍活性は、細胞表面タンパク質を標的とすることで刺激できる。アゴニスト性抗CD40抗体は、in vitroでマクロファージの活性化と抗原提示を促進し、KPC PDAC担癌マウスモデルにおいて化学療法との併用で生存期間を延長した。しかし、非選択患者を対象とした第II相試験では、有望な第I相データが臨床シグナルに翻訳されなかった。マクロファージマンノース受容体 (CD206) およびコラーゲン様構造を持つマクロファージ受容体 (MARCO) も潜在的な治療標的であり、これらの阻害は同系モデルおよびKPC PDACモデルにおいて抗腫瘍免疫応答を増強した。また、CD47とSIRPαの相互作用を標的とすることで、マクロファージの貪食機能を調節できる。CD47はがん細胞で過剰発現し、「Don’t eat me」シグナルとして機能する。SIRPαまたはCD47を標的とする抗体は、血液悪性腫瘍の治療において有望な前臨床データを示しており、固形腫瘍でも臨床試験が進行中である。さらに、インテグリンCD11bおよびCD18を刺激する小分子模倣薬GB1275は、TAMの活性化と分極を修飾し、膵臓がんおよび肺がんの同系マウスモデルにおいてICIの有効性を高めた。LILRB1 (Leukocyte Immunoglobulin-Like Receptor B1) はマクロファージ細胞表面受容体であり、活性化されるとマクロファージの正常機能を阻害するが、抗体により阻害することでマクロファージの活性化を誘導できる。これらの戦略は、免疫抑制性マクロファージを抗腫瘍性マクロファージに再プログラミングまたは活性化することで、治療効果を改善する可能性を秘めている。
考察/結論
先行研究との違い: 本総説は、第1世代骨髄系モジュレーターの広域臨床試験失敗を、患者非選択・文脈依存性の無視・適応耐性の見落とし・マウス/ヒトの種差という4軸から体系的に解析した点で、これまでのレビューとは異なる独自の貢献をしている。特に、GBMにおけるTRM（ミクログリア）優位という組織特異的骨髄系構成の違いが、CSF1R阻害への応答差を大きく規定する重要因子であり、この知見がGBM患者でのpexidartinib無効（phase II）の理由説明に直接つながることを明確に示した。
新規性: 本研究で初めて、pexidartinibがCSF1R・FLT3・KITを同時阻害することによって樹状細胞機能・ワクチン応答が長期的に損なわれるという機序が、ICI組み合わせでの相殺効果を説明し、CSF1R選択的阻害剤（BLZ945・cabiralizumab等）との差別化の必要性を提示した。また、連続投与による適応耐性（GM-CSF → STAT5誘導抵抗性マクロファージ、PMN-MDSC代償的増加、Treg増加）のメカニズムを詳細に分析し、間欠投与・パルス投与戦略の探索を促す最適なon/offスケジュールが次世代試験設計の核心的課題であることを新規に強調した。
臨床応用: 骨髄系細胞は腫瘍種・治療段階・周辺免疫環境に応じて抗腫瘍・促腫瘍双方向に機能し得るため、単純な「除去」戦略は失敗した。大腸がん・膵臓がんでは骨髄系阻害が化学療法増強に寄与する可能性がある一方、卵巣がん・特定免疫療法文脈では通常マクロファージが治療効果に必要であるという逆説的パターンが存在するため、腫瘍種横断的な「骨髄系支配的治療抵抗性患者」の同定がこの分野の次のブレークスルーの鍵となる。肺がん（KRAS変異、STK11変異）では好中球・PMN-MDSCが骨髄系優位の免疫抑制を担う可能性が高く、CXCR2阻害薬とICIの組み合わせがこのサブタイプでの最も有望な試験デザインとして位置づけられる。臨床的意義として、腫瘍IHCでのCD68/CD163陽性細胞比率、末梢血単球頻度、血清IL-8/CCL2濃度、PETリガンドによるCCR2+マクロファージ画像化といったバイオマーカーの開発が、患者選択を最適化し、治療効果を最大化するために不可欠である。
残された課題: 今後の検討課題として、TRM同定標準マーカーの確立（TRMと浸潤単球由来TAMを安定して区別する抗体パネル）、腫瘍内MDSC活性状態を非侵襲的に評価するバイオマーカー開発、および複合骨髄系阻害（CSF1R + CXCR2 + PI3Kγなど）の投与スケジュール最適化が残されている。さらに、scRNA-seqで同定されたTAMサブセット（angiogenic TAM、inflammatory TAM、regulatory TAM）の空間的分布とICI応答との関係は、今後の翻訳研究の焦点として明確に示された。30件を超える第I/II相試験が実施されながら広域患者集団での有効性が示せなかった事実は、がん免疫療法全体における「バイオマーカー先行試験設計」の重要性を骨髄系分野でも確立した歴史的マイルストーンであり、本総説はこの教訓を次世代試験に橋渡しする重要な参照文献として位置づけられる。特に連続投与による肝毒性（ALT/AST上昇、grade 3以上約10-15%）と眼窩周囲浮腫は用量制限毒性として明確に記録されており、CSF1R阻害薬の臨床開発において安全域内での最大ターゲットエンゲージメントを達成する投薬設計の最適化が引き続き中心的課題である。
方法
本総説は、腫瘍骨髄系細胞の治療標的化に関する既存の科学文献を包括的にレビューしたものである。PubMed、Embase、Web of Scienceなどの主要な医学データベースを用いて、2022年までの関連する前臨床研究および臨床試験の論文を検索した。検索キーワードには、「tumor myeloid cells」、「tumor-associated macrophages (TAMs)」、「myeloid-derived suppressor cells (MDSCs)」、「CSF1R inhibitor」、「CCR2 inhibitor」、「CXCR2 inhibitor」、「PI3Kγ inhibitor」、「STAT3 inhibitor」、「immunotherapy resistance」、「clinical trials」などが含まれる。収集された論文は、骨髄系細胞サブポピュレーションの定義と起源、腫瘍種特異的な構成、第1世代骨髄系モジュレーターの臨床成績、適応耐性機構、腫瘍種特異的骨髄系戦略、PMN-MDSC (多形核骨髄由来抑制細胞) および好中球の標的化、適切な患者選択バイオマーカー、マウスとヒトの翻訳における課題、ならびに骨髄系細胞の再プログラミングおよび活性化戦略に関する知見に基づいて分析された。本レビューは、特定の研究デザインや統計解析手法を伴うものではなく、既存の知見を統合し、批判的に評価することで、今後の研究および臨床開発の方向性を示すことを目的としている。論文の選択基準は、骨髄系細胞とその腫瘍微小環境における役割、およびそれらを標的とする治療法に焦点を当てた研究とし、除外基準は、主要なテーマから逸脱した基礎研究や非腫瘍性疾患に関する研究とした。GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) アプローチを用いたエビデンスレベルの評価は行わず、広範な文献の統合と解釈に重点を置いた。