- 著者: Yi-Long Wu, Masahiro Tsuboi, Jie He, Thomas John, Christian Grohe, Margarita Majem, Jonathan W. Goldman, Konstantin Laktionov, Sang-We Kim, Terufumi Kato, Huu-Vinh Vu, Shun Lu, Kye-Young Lee, Charuwan Akewanlop, Chong-Jen Yu, Filippo de Marinis, Laura Bonanno, Manuel Domine, Frances A. Shepherd, Lingmin Zeng, Rachel Hodge, Ajlan Atasoy, Yuri Rukazenkov, Roy S. Herbst (ADAURA Investigators)
- Corresponding author: Yi-Long Wu (Guangdong Lung Cancer Institute, Guangdong Provincial People’s Hospital, Guangzhou, China) / Masahiro Tsuboi (National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Japan) / Roy S. Herbst (Yale School of Medicine, New Haven CT, USA)
- 雑誌: New England Journal of Medicine
- 発行年: 2020
- Epub日: 2020-09-19
- Article種別: Original Article (Phase 3 RCT)
- PMID: 32955177
背景
非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer; NSCLC) 患者の約 30% は切除可能病期で診断され、Stage II-IIIA では postoperative cisplatin-based 化学療法が標準だが、LACE meta-analysis で再発・死亡リスクの絶対減少は 16% (5 年で 5% absolute OS gain) に留まり、特に Stage IB-IIIA で術後 5 年再発率は 45-76% と高水準であった (この大きな gap が未充足ニーズの本質)。Epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 19 deletion (Ex19del; exon 19 から塩基欠失する frame in-frame deletion) や exon 21 L858R 変異は NSCLC 主要 driver mutation であり、進行 NSCLC 第一選択として first-generation EGFR-tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI、gefitinib・erlotinib) と third-generation osimertinib が確立してきた。Adjuvant 設定では第一世代 TKI の試験 RADIANT (Randomized Double-blind Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva; erlotinib vs placebo)、ADJUVANT (gefitinib vs vinorelbine + cisplatin) 、EVAN (erlotinib vs vinorelbine + cisplatin) 等で DFS 改善が示されたが、OS 改善は限定的で先行研究は実臨床標準を変えるには至らなかった (Soria et al. NEnglJMed 2018 の FLAURA 試験で示された通り)。さらに WJTOG-6410L 試験 (Rosell et al. Lancet 2012 EURTAC) や (Reungwetwattana et al. Lancet 2018) の CNS subgroup 解析でも、第一世代 TKI の CNS 浸透性不足が脳転移再発を抑制しきれないことが示されており、先行研究では「OS 改善・CNS 予防」の両方が未達であった。Osimertinib は (1) EGFR sensitizing 変異および T790M 抵抗性変異の両方を inhibit、(2) 優れた中枢神経系 (central nervous system; CNS) 浸透性、(3) FLAURA で進行 NSCLC 第一選択として確立 (median PFS 18.9 vs 10.2 ヶ月、HR 0.46) という profile を持つことから、adjuvant 設定での investigation が合理的であった。本試験は phase 3 ADAURA 試験 (NCT02511106) として、術後切除 IB-IIIA EGFR 変異 NSCLC への osimertinib 3 年補助療法 vs placebo を比較した。
目的
完全切除された Stage IB-IIIA (American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7th edition) の EGFR Ex19del / L858R 変異陽性 NSCLC に対し、術後補助療法としての osimertinib 80 mg/日 3 年間投与の efficacy (主要評価項目: 投与医師判定 disease-free survival (DFS) in Stage II-IIIA cohort) と safety を placebo と比較する。
結果
Patients と treatment exposure: 2015 年 11 月-2019 年 2 月に 682 例を randomize (osimertinib 339 / placebo 343) (Fig S2)。Baseline characteristics は両群でバランス (Table 1): median age 64/62 歳、女性 68%/72%、Asian 64%/64%、never smoker 68%/75%、Stage IB 32%/32%、II 34%/34%、IIIA 35%/34%、Ex19del 55%/55%、L858R 45%/45%、adjuvant 化学療法 60%/60%。Median treatment exposure は osimertinib 22.5 ヶ月 (range 0-38) vs placebo 18.7 ヶ月 (0-36)。Discontinuation rate は osimertinib 27% vs placebo 51%。Dose reduction は osimertinib 15% (49/337) vs placebo 1% (3/343)。
Stage II-IIIA DFS (主要評価項目): 470 例で 156 events (33% maturity、osimertinib 26 events 11% vs placebo 130 events 55%)。Median follow-up は osimertinib 22.1 vs placebo 14.9 ヶ月。24 ヶ月時点で alive and disease-free は osimertinib 90% (95% CI 84-93) vs placebo 44% (37-51)、overall HR for recurrence or death = 0.17 (99.06% CI 0.11-0.26、p<0.001) = 再発リスク 83% 減 (Fig 1A)。Median DFS は osimertinib 未到達 (95% CI 38.8-NR) vs placebo 19.6 ヶ月 (16.6-24.5)、Kaplan-Meier curves は早期から明確に分離。
Overall IB-IIIA DFS (重要副次): 682 例で 196 events (29% maturity、osimertinib 37 events 11% vs placebo 159 events 46%)。24 ヶ月時点 DFS osimertinib 89% (95% CI 85-92) vs placebo 52% (46-58)、overall HR = 0.20 (99.12% CI 0.14-0.30、p<0.001) = 80% 減 (Fig 1B)。Median DFS osimertinib 未到達 vs placebo 27.5 ヶ月 (95% CI 22.0-35.0)。Stage 別 HR (Fig S3): Stage IB = 0.39 (95% CI 0.18-0.76、24 ヶ月 DFS 88% vs 71%)、Stage II = 0.17 (0.08-0.31、91% vs 56%)、Stage IIIA = 0.12 (0.07-0.20、88% vs 32%) と stage が高いほど osimertinib benefit が大。
Adjuvant 化学療法との interaction: 化学療法施行例 (n=410) で DFS HR 0.16 (95% CI 0.10-0.26、24 ヶ月 DFS 89% vs 49%)、未施行例 (n=272) で HR 0.23 (0.13-0.40、89% vs 58%)、化学療法 ± 問わず osimertinib benefit は consistent (Fig S4)。
Recurrence pattern と CNS DFS: Overall で locoregional-only recurrence は osimertinib 7% (23/339) vs placebo 18% (61/343)、distant recurrence は osimertinib 4% (14/339) vs placebo 28% (96/343) (Table S3)。CNS-related recurrence or death は osimertinib 2% (6/339、CNS 再発 4 例 1%) vs placebo 11% (39/343、CNS 再発 33 例 10%)、24 ヶ月 CNS DFS osimertinib 98% (95% CI 95-99) vs placebo 85% (80-89)、HR = 0.18 (95% CI 0.10-0.33) = CNS recurrence/death リスク 82% 減 (Fig 3)。Median CNS DFS は osimertinib 未到達 (95% CI 39.0-NR) vs placebo 48.2 ヶ月 (NR-NR)。
OS (未成熟): Data cutoff 時点で 29 死亡 (osimertinib 9 / placebo 20)、OS data 未成熟で HR 評価不能 (Supplementary Fig S5)。
Safety: 680 例の safety set (osimertinib 337 / placebo 343)。Any-grade adverse event (AE) osimertinib 98% vs placebo 89%。Grade ≥3 AE osimertinib 20% (68/337) vs placebo 13% (46/343)。Interstitial lung disease (ILD、grouped term) osimertinib 3% (10 例、全例 grade ≤2、全例回復) vs placebo 0%。Serious AE 16% vs 12%。Fatal AE osimertinib 0 例 vs placebo 1 例 (pulmonary embolism)。AE 起因の dose interruption 24% vs 11%、discontinuation 11% vs 3%。
考察/結論
ADAURA 試験は切除 EGFR 変異陽性 IB-IIIA NSCLC への 3 年 osimertinib 補助療法が、Stage II-IIIA cohort で 24 ヶ月 DFS 90% vs 44% (HR 0.17、99.06% CI 0.11-0.26、p<0.001) という史上最大の benefit を示した landmark phase 3 試験である。IDMC が efficacy 早期 stop を勧告して unblinding するほど顕著な再発抑制効果が示された。
先行研究との比較と新規性: 先行 EGFR-TKI adjuvant 試験 (RADIANT、ADJUVANT、EVAN) では DFS 改善が示されたが OS gain は乏しく、化学療法置換の根拠とはならなかった。本試験はそれらと異なり、(1) third-generation で T790M 耐性変異もカバー、(2) 優れた CNS 浸透性、(3) 24 ヶ月 DFS で absolute 46% point 差というかつてない大きな effect size を達成、という新規な貢献を示した。Stage が進むほど HR が小さくなる (IB 0.39 → IIIA 0.12) ことから、再発 risk が高い亜群ほど絶対的利益が大きい。CNS DFS HR 0.18 (CNS 再発 1% vs 10%) は osimertinib の血液脳関門透過性の利点が術後補助でも発揮されることを示し、これは (Reungwetwattana et al. Lancet 2018) の FLAURA CNS subgroup 解析と整合する。
臨床応用と bench-to-bedside: 本試験は 2020 年 12 月 FDA 承認、2021 年欧州 EMA・日本 PMDA 承認の根拠となり、osimertinib は IB-IIIA EGFR 変異 NSCLC 切除後の世界標準補助療法となった。化学療法から TKI へと補助療法 paradigm を根本的に変革した。EGFR 変異検査の術前/術後 routine 化、3 年という長期投与の管理プロトコル整備、ILD monitoring 体制構築など実装上の課題も同時に提起した。後に AURA / FLAURA 同様 5 年 follow-up data (Tsuboi WCLC 2023) で OS HR 0.49 (p=0.0004) と OS 有意改善が確認され、DFS の OS への translation が確認されている。
残された課題と limitation: (1) 本報は計画外 interim 解析であり OS は未成熟 (29 deaths only)、OS benefit の長期確証は post hoc に判明する形となった (今日の限界としては解消)。(2) 3 年投与終了後の再発パターン (delayed recurrence vs prevention) は本報では不明、長期 follow-up で「TKI で発症を遅延させているだけ」か「真に治癒へ寄与」かの議論が残された。(3) HRQoL は未報告 (separate publication で報告)、3 年連続服用が生活の質に与える影響は重要 endpoint。(4) Resistance mechanism (薬剤投与中の resistance 出現と、stop 後の再発時の T790M 等) の analysis は未公開。(5) Non-EGFR adjuvant treatment との sequencing (化学療法後の osimertinib vs osimertinib 単独) は今後 randomized で検証する必要。(6) Cost-effectiveness は 3 年投与で高額となり、各国 reimbursement policy で議論。(7) 同様の test を ALK / ROS1 等 driver 変異でも検証する必要があり、ALCHEMIST / ALINA 試験等の successor trial に道を開いた。
方法
Trial design: 国際多施設、二重盲検、placebo-controlled、randomized、phase 3 試験 (ADAURA、AstraZeneca sponsored、NCT02511106)。Declaration of Helsinki と Good Clinical Practice guidelines に準拠、各施設 IRB 承認下で実施。
Eligibility: 年齢 ≥18 歳 (日本・台湾 ≥20 歳)、WHO performance status 0 or 1、primary non-squamous NSCLC で postsurgical pathological stage IB / II / IIIA (AJCC 7th)、中央判定で EGFR Ex19del または L858R (単独または他 EGFR 変異との併存)、complete (R0) resection 完了。Pre / postoperative / planned radiation は除外。Postoperative adjuvant 化学療法は physician/patient choice で許容 (mandatory ではない)。
Randomization と layered: 1:1 ratio で osimertinib 80 mg PO QD or placebo、最大 3 年間または disease recurrence/discontinuation criteria 充足まで投与。Stratification: disease stage (IB / II / IIIA)、EGFR 変異 (Ex19del / L858R)、race (Asian / non-Asian)。
Endpoint: 主要 = investigator-assessed DFS in Stage II-IIIA cohort。副次 = DFS in overall IB-IIIA cohort、overall survival (OS)、health-related quality of life (HRQoL、本報では未報告)、safety。Prespecified exploratory = site of recurrence (CNS 含む)、CNS DFS。
Assessment: DFS = randomization から CT / MRI / 病理生検で確認された再発または any-cause death までの期間。Baseline assessment 28 日以内、follow-up は week 12 / 24、その後 24 週ごと to 5 年、以降 yearly。
統計: Full analysis set = randomized 全例 (efficacy)、safety set = at least one dose 受けた症例。DFS は log-rank test (stage / mutation / race で stratify)、Breslow approach で tied events 処理。主要解析は Stage II-IIIA 490 例で 247 events 時に HR 0.70 検出 80% power (two-sided α 0.05)。Hierarchical testing で type I error control: Stage II-IIIA DFS → overall DFS → OS の順。OS は power 算出対象外。IDMC が 2019 年と 2020 年 4 月に safety + futility review、2020 年 4 月の review で efficacy benefit 明白として early unblinding 勧告、本報は計画外 interim 解析 (data cutoff 2020-01-17、計画 final cutoff 2022-02 より約 2 年早い)。