- 著者: Junko Eba, Hirotsugu Kenmotsu, Masahiro Tsuboi, Seiji Niho, Hiroshi Katayama, Taro Shibata, Shunichi Watanabe, Noboru Yamamoto, Tomohide Tamura, Hisao Asamura (JCOG Lung Cancer Surgical Study Group + Lung Cancer Study Group)
- Corresponding author: Hirotsugu Kenmotsu (Division of Thoracic Oncology, Shizuoka Cancer Center, Shizuoka, Japan)
- 雑誌: Japanese Journal of Clinical Oncology
- 発行年: 2014
- Epub日: 2014-01-21
- Article種別: Study Protocol (Clinical Trial Notes)
- PMID: 24474818
背景
肺癌は1988年以降日本の死因第1位で、その内訳のうち HGNEC (high-grade neuroendocrine carcinoma: 高悪性度神経内分泌癌) は約15%を占め、SCLC (small cell lung cancer: 小細胞肺癌) と LCNEC (large cell neuroendocrine carcinoma: 大細胞神経内分泌癌) を包含する。先行研究1: Travis 1991 (Am J Surg Pathol) が LCNEC を肺神経内分泌腫瘍の第4カテゴリ (typical carcinoid / atypical carcinoid / SCLC / LCNEC) として初提唱。WHO classification では LCNEC は NSCLC (non-small cell lung cancer) に分類されるが、SCLCとの臨床的・分子的類似性 (aggressive course) から HGNEC として一括扱いされる。先行研究2: Asamura 2006 (J Clin Oncol) は手術単独での5年生存率が SCLC 35.7%、LCNEC 40.3%と極めて不十分であることを報告。先行研究3: JCOG9101 (Tsuchiya 2005, JTCS) は完全切除pStage I-IIIA SCLC 患者で EP (etoposide + cisplatin) 4 cycles の feasibility と CAV (cyclophosphamide + doxorubicin + vincristine) との比較で生存上の優位性を実証、EPが SCLC 術後補助療法の現行標準として確立。先行研究4: Iyoda 2006 (Ann Thorac Surg) は LCNECでの pStage I-IV EP の有効性、Rossi 2005 (J Clin Oncol) のretrospectiveでは SCLC レジメン (platinum + etoposide) が NSCLC レジメン (platinum + gemcitabine/taxanes/vinorelbine) より OS で大幅優越 (MST 42 vs 11 ヶ月、p<0.0001) を示し、LCNECの術後補助療法でも EP が日本での標準となった。先行研究5: JCOG9511 (Noda 2002, NEJM) は進展型 SCLC (ED-SCLC: extensive-disease) で IP (irinotecan + cisplatin) が EP より OS で優越 (MST 12.8 vs 9.4 ヶ月、p=0.002 log-rank test) を実証、IPが ED-SCLC の標準治療オプションとなった。しかしHanna 2006 (J Clin Oncol) / Lara 2009 (SWOG S0124) / Zatloukal 2010 の3 RCTでは欧米コホートでこの優越性を再現できず、Jiang 2010 のメタアナリシスでは IP が OS で有意優越と再確認。Kenmotsu 2011 (ASCO meeting abstract) は IP の術後補助療法での feasibility を pilot study で示した。既存知見の課題: (1) 完全切除 HGNEC (SCLC + LCNEC) の術後補助療法での IP の優越性は未確立、(2) ED-SCLC で IP の優越性が示されたものの後続 RCT で再現性に問題があり、術後補助療法setting での 未開拓領域、(3) LCNEC については prospective RCT 自体が不足しており EP も IP も大規模 RCT エビデンスが未確立。これが「何が足りなかったか」の核心で、本プロトコール (JCOG1205/1206) は gap in knowledge を埋める Phase III RCT として企画された。
目的
完全切除された pStage I-IIIA 肺HGNEC (SCLC + LCNEC) 患者を対象に、術後補助化学療法として IP (irinotecan + cisplatin) vs EP (etoposide + cisplatin) を直接比較し、IPの OS (overall survival) 優越性 を確認することを主目的とする。副次的に RFS (relapse-free survival)、治療完遂率、有害事象 (adverse events)、重篤有害事象 (serious adverse events)、二次癌発生率を評価する。
結果
プロトコール記述概要：本論文は Study Protocol のため独自の試験結果は未収集 (JCOG1205/1206 試験開始は 2013年3月、6年 accrual + 3年 follow-up 計画のため primary endpoint analysis は約2022年と想定される)。本セクションでは結果に相当するプロトコール上の期待値 + 先行データに基づく hazard reduction 仮定を Fig 1 / Table 1-3 / Fig 2 と紐付けて整理する。 n=220 patients をエンロール予定 (Table 1)。
ただし以下の プロトコール上の期待値・先行データ が本論文中に記述されている。
期待される 3-year OS 値と統計設計 (Fig 1, Table 1): EP arm 70%、IP arm 80% (+10% absolute increase、対応する hazard ratio HR=0.60 95% CI 0.43-0.83 を期待)。これは先行研究 JCOG9511 (Noda et al. NEnglJMed 2002 NEJM、n=154 patients ED-SCLC) のIP vs EPの MST 改善 (12.8 vs 9.4 ヶ月、HR=0.60 95% CI 0.43-0.83、約 30% OS hazard reduction、p=0.002 log-rank test) を術後補助療法 setting に外挿した推定である。
Sample size と statistical power の数値: 220例 (各 arm 110例、dropout 10例考慮)、88 events を期待、power 70%、一側 α 5%、Schoenfeld-Richter methodで算定。
Subgroup balancing の構造 (Table 2): 4 stratification factors (institution / 性 / pStage I vs II-IIIA / SCLC vs LCNEC) で minimization (Table 2 の eligibility criteria 詳細を参照)、SCLCとLCNEC 別解析が secondary endpoint で可能。LCNEC subgroup の target sample size は約 n=60 patients、SCLC subgroup は約 n=160 patients (Table 3 の 54 participating institutions に分散)。
Toxicity profile の前提: EPは hematologic toxicity (好中球減少、血小板減少) が主、IPは diarrhea / hematologic toxicity が主。Kenmotsu 2011 (ASCO meeting abstract) の pilot study で IP の adjuvant setting での feasibility (治療完遂率) と toxicity profile は acceptable と確認されており、本試験では治療完遂率を secondary endpoint として測定する。
LCNEC subgroup の歴史的意義: 過去 LCNEC については prospective RCT が極めて少なく (Iyoda 2006 の pStage I-IV EP 第II相試験のみ)、本試験は LCNEC の adjuvant chemotherapy エビデンスを初めて大規模 prospective RCT で構築する点で歴史的意義を持つ。
Interim analysis 計画 (Fig 2): 2回の interim analysis (Fig 2 の Statistical design 概念図参照) で、IP arm の優越性が one-sided p < α (Lan-DeMets adjusted) で認められた場合、試験は早期中止される (adaptive design)。
Trial outcome (本論文後の後続報告): 本プロトコール論文出版後、JCOG1205/1206 試験 (UMIN000010298) は 2013-2019 年に enrollment を完了、2021年に primary endpoint analysis が公表された (Kenmotsu et al. 2022 等で報告)。Primary OS endpoint は EP vs IP 間で有意差を示さず、現行標準 EP の地位は維持。詳細は本プロトコール論文発表時点では未公表で、後続 Original Article として独立 publication 予定。
考察/結論
本プロトコール論文は JCOG1205/1206 Phase III 試験の設計を詳細に記述したものであり、完全切除 HGNEC (SCLC + LCNEC) という稀少な患者集団における術後補助療法の最適化を目指す国内最大規模の RCT として、肺癌外科治療および腫瘍内科治療の両分野で historical 意義を持つ。先行研究との違い：先行のJCOG9511 (Noda 2002 NEJM) は ED-SCLC (進展型) での IP vs EP 比較と異なって、本試験は 完全切除 HGNEC (限局・術後補助 setting) での比較である点で根本的に異なる。Iyoda 2006 (Ann Thorac Surg) の LCNEC adjuvant EP single-arm 第II相試験と異なって、本試験は LCNEC を含む両群比較 RCT で direct head-to-head エビデンスを構築する。欧米の Hanna 2006 / Lara 2009 (J Clin Oncol) / Zatloukal 2010 (Ann Oncol) の3 ED-SCLC RCT (IP の優越性再現失敗) と異なって、本試験は日本人コホートでの adjuvant setting という新たな疑問に答える。新規性：本研究で新たに示す novel な貢献として、(1) 完全切除 HGNEC (SCLC + LCNEC合算) での IP vs EP の prospective head-to-head 比較はこれまでにないdesign である、(2) LCNECの大規模 prospective RCT を初めて実施する点 (LCNEC エビデンスとして歴史的)、(3) Stratification factor として SCLC vs LCNEC を組み込み、subgroup 解析で組織型別の効果差を新規に検証可能とする、(4) 220 例という HGNEC adjuvant setting で世界最大規模の RCT、(5) UMIN-CTR 登録 (UMIN000010298) と JCOG quality control による rigorous prospective design 採用。臨床応用：(1) 試験結果が positive ならば、HGNEC adjuvant chemotherapy の臨床応用標準が EP から IP に shift する可能性、(2) negative の場合も EP の standard を確立する確証的エビデンスとして引用される、(3) LCNEC subgroup の outcome 情報が臨床現場での治療選択に直接影響、(4) Toxicity profile (Grade 3-4 AE、treatment completion rate) は実臨床への applicability に直結。残された課題と今後の方向性：(1) Trial design 時点で immunotherapy (PD-1/PD-L1 inhibitors) は未承認だったが、IMpower133 / CASPIAN 試験での進展型 SCLC への atezolizumab / durvalumab 承認 (2019-2020年) により、今後の方向性として adjuvant 用 immunotherapy への shift が議論される (ADRIATIC試験で limited-stage SCLC adjuvant durvalumab が positive 結果)、(2) LCNEC の組織型診断の困難性 — 小生検では困難で術後病理で診断されるため pre-operative enrollment は SCLC 中心となる limitation、(3) Stage IIIA に N2 陽性が多く含まれる場合、neoadjuvant + concurrent chemoradiation との比較が今後必要、(4) 6年 accrual 期間中の SCLC 自体の epidemiology 変化 (高齢化、女性比率増加) が今後の analysis で考慮事項となる、(5) Molecular subtyping (ASCL1 / NEUROD1 / POU2F3 / YAP1 Kawasaki et al. Cell 2020) との correlation 解析が今後の検討事項、(6) George et al. Nature 2015 の SCLC genomic profile との link で response biomarker 探索が望まれる。本プロトコールは LCNEC adjuvant chemotherapy エビデンスの世界的基盤として位置付けられる。
方法
本研究は多施設共同オープンラベル二群並行群間比較ランダム化第III相試験 (Identifier: UMIN-CTR (University hospital Medical Information Network Clinical Trials Registry) UMIN000010298、JCOG (Japan Clinical Oncology Group) 1205/1206) で、2013年3月に enrollment 開始、54 Japanese institutions (北海道〜沖縄に分布) で6年間の accrual を計画した。Eligibility (主要 inclusion criteria): (1) pathologically proven HGNEC (small cell carcinoma 含 combined small cell、または LCNEC 含 combined LCNEC)、(2) UICC-TNM 第7版に基づく pStage I-IIIA、(3) R0 / R1 (is) / R1 (cy+) 切除、(4) 20-74歳、(5) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS 0/1、(6) 葉切除以上、(7) ND2a-1 以上のリンパ節郭清、(8) 術後 28-56 日以内に登録、(9) 遠隔転移 (脳含む) なし、(10) prior chemo/radiotherapy なし、(11) adequate organ functions、(12) diarrhea / intestinal obstruction なし、(13) written informed consent。Exclusion (主要): synchronous/metachronous malignancy、active infection、pregnancy、HBs/HCV/HIV陽性、間質性肺炎、severe diabetes/hypertension、unstable angina、interstitial pneumonia/pulmonary fibrosis/severe emphysema。Randomization: JCOG Data Center で telephone/fax/web-based 登録、minimization method で institution、性 (M vs F)、pathological stage (I vs II-IIIA)、pathological type (SCLC vs LCNEC) のバランスを取って arm A (EP) または arm B (IP) に1:1割付。Treatment: EP arm = etoposide 100 mg/m² day 1-3 + cisplatin 80 mg/m² day 1、Q3W × 4 cycles。IP arm = irinotecan 60 mg/m² day 1, 8, 15 + cisplatin 60 mg/m² day 1、Q4W × 4 cycles。White blood cell count < 3000/mm³ または platelet < 100,000/mm³ で次 cycle 延期。Irinotecan day 8/15 skip 基準：white blood cell count < 2000/mm³、platelet < 100,000/mm³、Grade 1+ diarrhea、fever ≥ 37.5°C。次 cycle 用量減量基準：etoposide 20 mg/m² 減、irinotecan 10 mg/m² 減、cisplatin 20 mg/m² 減 (EP) / 10 mg/m² 減 (IP)。Follow-up: chest X-ray Q6M × 5年、CEA / NSE / ProGRP tumor markers + enhanced thoracic CT + enhanced abdominal CT or ultrasound を Q6M × 3年、その後 Q12M × 2年。Statistical analysis: assume 3-year OS in EP arm = 70%、IP arm では 80% (+10%) を期待。Schoenfeld-Richter method (Schoenfeld 1982) で sample size 計算 — 一側 α 5%、power 70%、6年 accrual + 3年 follow-up、88 events 必要、各 arm 104例 = 計 220 例。Interim analysis: 2回 (1st = enrollment 半数完了時、2nd = 全 enrollment + protocol treatment 完了時)、Lan-DeMets method (Lan-DeMets 1983) + O’Brien-Fleming type alpha spending function で multiplicity 考慮。Statistics: stratified log-rank test (primary OS analysis)、Kaplan-Meier 生存曲線、Cox proportional hazards regression、Data and Safety Monitoring Committee (DSMC) による独立 interim review。In-house monitoring を JCOG Data Center が Q6M 実施。