- 著者: D. Ross Camidge, Hye Ryun Kim, Myung-Ju Ahn, James C. H. Yang, Ji-Youn Han, Maximilian J. Hochmair, Ki Hyeong Lee, Angelo Delmonte, Maria Rosario Garcia Campelo, Dong-Wan Kim, Frank Griesinger, Enriqueta Felip, Raffaele Califano, Alexander Spira, Scott N. Gettinger, Marcello Tiseo, Huamao M. Lin, Neeraj Gupta, Michael J. Hanley, Quanhong Ni, Pingkuan Zhang, Sanjay Popat
- Corresponding author: D. Ross Camidge (University of Colorado, Aurora, CO, USA)
- 雑誌: Journal of Clinical Oncology
- 発行年: 2020
- Epub日: 2020-08-11
- Article種別: Original Article
- PMID: 32780660
背景
ALK 遺伝子再構成 (主に EML4-ALK 融合) は非小細胞肺癌 (NSCLC) の約 3-5% に検出され (Soda et al. Nature 2007)、第 1 世代 ALK チロシンキナーゼ阻害薬 (TKI) crizotinib は PROFILE 1014 (Solomon et al. NEnglJMed 2014) で chemo に対する優越性を確立し first-line standard treatment となった (奏効率約 74%、PFS 10.9 か月)。しかし crizotinib 治療例では (1) CNS 進行 (poor BBB penetration が原因、CSF/plasma 比 0.0026 ≈ 0.26% という極端に低い透過性、Costa et al. JClinOncol 2011 が示した)、(2) 全身進行 (G1202R、L1196M 等の ALK 二次変異、HGF-MET / EGFR 等 bypass signaling、Gainor et al. CancerDiscov 2016) という 2 つの failure mode が問題となっていた。
第 2 世代 ALK-TKI として alectinib (J-ALEX、ALEX 試験 (Peters et al. NEnglJMed 2017)、PFS 25.7 か月)、ceritinib (ASCEND-4)、brigatinib (ALTA-1L) が first-line で crizotinib を比較対象とする phase III 試験で展開された。Brigatinib (ARIAD Pharmaceuticals → Takeda) は ALK kinase domain mutation 広範囲 (L1196M、G1269A、G1202R 等) に対する活性と CNS penetration を持ち、crizotinib-refractory phase I/II/II 試験で intracranial response rate 50-67%、PFS 16.3-16.7 か月という良好な結果が示されていた。ALTA-1L 第 1 回中間解析 (99 PFS events、median follow-up 11.0 か月) (Camidge et al. NEnglJMed 2018) で brigatinib 優越性 (BIRC-assessed PFS HR 0.49、log-rank P < 0.001、12-month event-free rate 67% vs 43%) が報告されたが、これまで 中間解析時点のため (1) より長期 follow-up での PFS 持続効果 が 未解明、(2) 頭蓋内 (intracranial) ORR と PFS の成熟データが 未解明、(3) PK-PFS 相関 (AUC が response の predictor となるか) が 未解明、(4) HRQoL (health-related quality of life) の long-term 評価が 未解明 であった。これらの gap に対し、150 PFS events 時点 (75% of expected 198 events) での第 2 回中間解析が必要であった。
目的
本研究は ALTA-1L phase III trial の 第 2 回中間解析 (150 PFS events、追跡中央値 brigatinib 24.9 か月) として、(1) BIRC + investigator-assessed PFS の brigatinib vs crizotinib 比較を更新し long-term superiority を確認、(2) 全身および intracranial ORR と DOR を full maturity で再評価、(3) overall survival (OS) を crossover 補正 (MSM = marginal structural model) を含めて評価、(4) brigatinib daily AUC と PFS の relationship (exposure-PFS) を Cox 比例 hazard model で評価、(5) EORTC QLQ-C30 + QLQ-LC13 で HRQoL を update、(6) AE profile を 24 か月以上の長期 follow-up で再評価することを目的とした。
結果
第 2 回中間解析時点の主要 PFS 結果 (BIRC + investigator 評価で brigatinib 優越性が一貫): 275 例が brigatinib 137 例 + crizotinib 138 例に 1:1 ランダム化 (2016 年 4 月-2017 年 8 月) されたうち、cutoff 時点 (2019 年 6 月) で 150 PFS events 発生 (brigatinib 63/137 = 46% vs crizotinib 87/138 = 63%)。BIRC-assessed PFS 中央値 brigatinib 24.0 か月 vs crizotinib 11.0 か月、HR 0.49 (95% CI 0.35-0.68、stratified log-rank P < .0001、Fig 2A)。2 年 PFS rate 48% vs 26%。Investigator-assessed PFS 中央値 brigatinib 29.4 か月 vs crizotinib 9.2 か月、HR 0.43 (95% CI 0.31-0.61、log-rank P < .0001、Fig 2B、2 年 PFS rate 56% vs 24%)。Subgroup analysis (Fig 2C) で全 prespecified subgroups (年齢、性別、人種、brain metastases ± 、prior chemotherapy ±) で brigatinib favorable。Median follow-up brigatinib 24.9 か月 vs crizotinib 15.2 か月。
ORR (BIRC 評価) と duration of response (DOR) 解析: 全 ITT cohort の BIRC-assessed confirmed ORR brigatinib 74% (95% CI 66-81) vs crizotinib 62% (95% CI 53-70)、OR 1.73 (95% CI 1.04-2.88、P = 0.0342、Cochran-Mantel-Haenszel test、Table 1)。Complete response (CR) brigatinib 20 / 137 (15%) vs crizotinib 12 / 138 (9%)、Partial response (PR) brigatinib 81 (59%) vs crizotinib 73 (53%)。Median DOR brigatinib NR (95% CI 19.4-NR) vs crizotinib 13.8 か月 (95% CI 9.3-20.8)、2 年 maintaining response probability brigatinib 51% vs crizotinib 30%、brigatinib が long-term durable response を提供することが示された。
脳転移症例での intracranial efficacy (頭蓋内 ORR + PFS) で brigatinib 顕著優越: BIRC 同定 baseline brain metastases 96 例 (うち 41 例が measurable lesions ≥10 mm)。Measurable brain metastases (n=18 brigatinib + n=23 crizotinib) での intracranial ORR: brigatinib 78% (14/18、95% CI 52-94) vs crizotinib 26% (6/23、95% CI 10-48)、OR 11.67 (95% CI 2.15-63.27、P = 0.0014、Table 1)。Intracranial CR brigatinib 5 / 18 (28%) vs crizotinib 0 / 23 (0%)。Any baseline brain metastases (n=47 vs 49) での intracranial ORR: brigatinib 66% (95% CI 51-79) vs crizotinib 16% (95% CI 7-30)、OR 11.75 (95% CI 4.19-32.91、P < .0001)。Baseline brain metastases 全 81 例での全身 PFS: brigatinib 2-year nonprogression 43% (95% CI 25-59) vs crizotinib 10% (2-25)、HR 0.25 (95% CI 0.14-0.46、log-rank P < .0001、Fig 3A)。No baseline brain metastases (n=194) での全身 PFS: HR 0.65 (95% CI 0.44-0.97、log-rank P = 0.030、Fig 3B)。Intracranial PFS at 2 years (brain metastases あり) brigatinib 48% vs crizotinib 15% (Fig 3E)。これにより brigatinib の CNS penetration advantage が clinically validate された (crizotinib の poor BBB penetration limitation を克服)。
Crossover treatment と OS analysis (crossover の影響補正): Brigatinib death 33 / 137 (24%)、crizotinib death 37 / 138 (27%)、2 年 OS probability brigatinib 76% (95% CI 67-82) vs crizotinib 74% (65-80)、OS HR 0.92 (95% CI 0.57-1.47、log-rank P = 0.771、Fig 2D)、有意差なし。Crizotinib → brigatinib crossover 61 例 (全 crizotinib arm の 44%、BIRC progression 後 65%) で crossover 後 median BIRC-PFS 15.6 か月 (95% CI 9.4-NR)、crossover 後 ORR 54% (95% CI 41-67)、すなわち crossover が OS 比較を希釈 していた。MSM (marginal structural model) sensitivity analysis で crossover effect 補正後の OS HR 0.70 (95% CI 0.39-1.26、brigatinib favorable trend)、crossover が OS detection ability に影響したと示唆。
Exposure-PFS relationship: brigatinib AUC は PFS の predictor ではない: Time-dependent Cox proportional hazards model で brigatinib daily AUC の PFS への効果: regression coefficient 0.005 (SE 0.013)、HR 1.005 (95% CI 0.98-1.031、P = 0.69)、すなわち AUC と PFS の相関は statistically null。これは brigatinib 180 mg/day が therapeutic plateau を達成しており、dose-response が flat であることを示し、clinical implication として個人別 dose modification の必要性が低いことを示唆。
HRQoL (EORTC QLQ-C30) で brigatinib が QoL deterioration を遅らせる: Brigatinib は crizotinib と比較して GHS/QoL score worsening 時間 (≥10-point decrease from baseline) を有意に遅延 (HR 0.70、95% CI 0.49-1.00、stratified log-rank P = 0.049)。これは ALK-TKI 間の direct head-to-head HRQoL 比較で初の有意差であり、alectinib vs crizotinib (ALEX) では non-significant であったことと 対照的。
Safety profile (24.9 か月 follow-up): Grade 3-5 TEAE brigatinib 73% (99/136) vs crizotinib 61% (84/137)、treatment discontinuation 13% vs 9%、dose reduction 38% vs 25%。Brigatinib で多い AE: blood CPK 上昇 46% (Grade ≥3 24%) vs 17% (1%)、cough 35% vs 20%、hypertension 32% (Grade ≥3 12%) vs 8% (3%)、increased lipase 23% (14%) vs 15% (7%)、rash 15% vs 3%、pruritus 18% vs 5%。Crizotinib で多い AE: nausea 58% vs 30%、vomiting 44% vs 21%、peripheral edema 45% vs 7%、constipation 42% vs 18%、ALT 上昇 35% vs 21%、visual impairment / photopsia 17-20% vs 0-1%、bradycardia 15% vs 8%、decreased neutrophil 10% vs 1%、deep vein thrombosis 7% vs 0%。Pancreatitis / rhabdomyolysis の臨床診断なし。ILD / pneumonitis brigatinib 5% (7/136) vs crizotinib 2% (3/137)、AE 関連死 30 日以内 brigatinib 7% vs crizotinib 8% (いずれも治療関連でないと判定)。Myalgia は両群 7-10% で CPK 上昇 grade と相関せず。
考察/結論
ALTA-1L 第 2 回中間解析は brigatinib の crizotinib に対する first-line ALK+ NSCLC での超長期 (median follow-up 24.9 か月) superiority を確認 し、CNS efficacy・QoL・safety の包括的データを提供した重要な phase III update である。
① 先行研究との違い: ALTA-1L 第 1 回中間解析 (Camidge 2018 NEJM、median FU 11.0 か月、BIRC-PFS 中央値未達 vs 9.8 か月、HR 0.49) と比較して、これまでの 第 1 回 analysis と異なり 本第 2 回 (median FU 24.9 か月) は BIRC-PFS 中央値が brigatinib 24.0 か月 で正式に成熟した値を提供した。ALEX trial (alectinib vs crizotinib、PFS 25.7 vs 10.4 か月、HR 0.50) (Peters et al. NEnglJMed 2017) と異なり、ALTA-1L では intracranial efficacy が measurable BM で ORR 78% vs 26% (OR 11.67、P = 0.0014) という brigatinib の独自 advantage が示された (ALEX intracranial ORR alectinib 81% vs crizotinib 50% に類似)。HRQoL ではア ALEX が direct head-to-head で 有意差なし であったの と相違、ALTA-1L では brigatinib が GHS/QoL worsening を有意に遅延 (HR 0.70、P = 0.049) し novel finding。Exposure-PFS analysis (AUC HR 1.005、P = 0.69) は これまで報告されていない ALK-TKI 領域での flat dose-response を示した novel な PK 解析。
② 新規性: 本第 2 回中間解析の 新規な 知見は 5 点。第一に、本研究で初めて ALTA-1L における brigatinib の long-term (24.9 か月 follow-up) PFS 持続効果 (BIRC-PFS 24.0 か月、HR 0.49 を維持) を確証。第二に、本研究で初めて brigatinib の intracranial efficacy が measurable brain metastases で OR 11.67 (CR rate 28% vs 0% = brigatinib に limited)、any brain metastases で intracranial 2-year PFS 48% vs 15% という magnitude で実証された。第三に、本研究で初めて ALK-TKI の direct head-to-head HRQoL 比較で 有意差 を示した (brigatinib favorable、HR 0.70、P = 0.049、ALEX の null finding と対照的)。第四に、brigatinib exposure-PFS 関係が null (AUC HR 1.005、P = 0.69) であり、180 mg/day が therapeutic plateau を達成していることを 本研究で初めて 大規模 phase III で確証。第五に、24 か月超の long-term follow-up で brigatinib のユニークな AE profile (CPK 上昇 grade ≥3 24%、ILD 5%、pruritus 18%、rash 15%) と crizotinib の AE profile (GI、visual disturbance、peripheral edema、liver enzyme) の 新規な distinct toxicity pattern を提示した。
③ 臨床応用: 本研究の 臨床応用 意義は 5 点に集約される。(a) Brigatinib は ALK-TKI 未治療 ALK+ NSCLC で alectinib / lorlatinib と並ぶ first-line option として確立され (FDA 承認 2020 年 5 月)、臨床的有用 な once-daily oral 投与の利便性を持つ。(b) Brain metastases あり患者では brigatinib の intracranial efficacy advantage が決定的 (OR 11.67) で、symptomatic / measurable BM 患者では brigatinib first-line を強く支持する 臨床的意義 がある。(c) HRQoL の優越性 (brigatinib vs crizotinib、HR 0.70) は patient-centered care の観点で重要であり、長期 QoL 維持を期待できる 臨床的有用 な選択肢。(d) AE profile の差異 (brigatinib: CPK ↑、HTN、ILD / crizotinib: GI、visual、edema) が 臨床現場 での薬剤選択の rationale を提供 (例: 既存 HTN 患者では crizotinib 優先、視覚障害が QoL に影響する職業患者では brigatinib 優先)。(e) Exposure-PFS null relationship は brigatinib 180 mg/day 1 size fits all の simple dosing が bench-to-bedside 観点で patient adherence + clinical workflow に有用。
④ 残された課題: 本研究で 残された課題 は (1) OS 比較が crossover (61 例 = crizotinib arm の 44%) の影響で有意差未達成、MSM 補正後 HR 0.70 (95% CI 0.39-1.26) も confidence interval 広く、今後の研究 で final analysis (event accrual 完了後) の OS 評価が necessary、(2) brigatinib 耐性機序 (G1202R / compound mutation 等) の解析が本研究範囲外で、再生検 + NGS による post-progression molecular landscape が 今後の検討、(3) First-line brigatinib 失敗後の next-line treatment (lorlatinib、chemotherapy、combination) の最適 sequence が 未解明 で、prospective trial が 今後の方向性、(4) Brigatinib first-line vs alectinib first-line (= ALEX vs ALTA-1L cross-trial 比較) の direct head-to-head trial は これまで未実施 で、選択の根拠が indirect comparison に依存している点が 更なる検討 を要する 残された課題、(5) EML4-ALK variant (v1 / v3a/b 等) と TP53 共変異等の prognostic factor 別 brigatinib 効果の subgroup analysis が ALTA-1L 最終解析 (Camidge 2021 JTO) で部分的に報告されたが、より大規模 prospective biomarker trial が 今後の課題 として残された。
方法
試験デザイン: Phase III、open-label、randomized 試験 (ClinicalTrials.gov NCT02737501、ALTA-1L)、20 か国 124 施設、Takeda-sponsored、Institutional Review Board / Ethics Committee 各施設承認、Declaration of Helsinki + Good Clinical Practice (ICH-GCP) 準拠、informed written consent あり。対象: ALK-TKI 未治療の locally advanced / metastatic NSCLC で測定可能病変 (RECIST v1.1) を有する成人。Asymptomatic または stable CNS metastases も許容 (corticosteroid / anticonvulsant 増量なし 7 日間 prior to randomization)。ランダム化: 1:1 で brigatinib 180 mg once daily (7-day lead-in 90 mg once daily) vs crizotinib 250 mg twice daily。Stratification: presence/absence of brain metastases、prior chemotherapy (yes/no)。Crizotinib → brigatinib crossover が BIRC-progression 後 (10-day washout) 許容。Patient ID: 全症例 NCT02737501 trial ID 管理。評価: 胸腹部 CT/MRI (造影) + 脳 MRI (造影) を screening + 8 週毎 (cycle 14 まで) + 12 週毎 (以降)、2 つの independent BIRC (一つは全身、一つは CNS-specific) で評価、初回奏効後 ≥ 4 週で確認 RECIST v1.1。AE は NCI Common Terminology Criteria v4.03。QoL: EORTC QLQ-C30 v3.0 + QLQ-LC13 v3.0、baseline + 4 週毎 + end of treatment + 30 日後。Pharmacokinetics (PK): 採血 cycle 1-5 の day 1 predose + cycle 2 day 1 postdose 1/4/6-8 hr + cycle 3-5 day 1 postdose 1-8 hr 任意点。Population PK model で個人別 PK parameter 算出、daily AUC を PFS event または censoring まで計算。Exposure-PFS analysis: time-dependent Cox proportional hazards model: λ(t) = λ₀(t) exp(β₁ × AUC_Δt + β^T X_i)。統計: O’Brien-Fleming Lan-DeMets α-spending function で 2-sided α 0.05 全体管理、第 1 回中間 (99 events) α 0.0031、第 2 回中間 (149 events) α 0.0183。Primary end point: BIRC-assessed PFS、stratified log-rank test (2-sided)。Time-to-event は Kaplan-Meier + 95% CI、HR は Cox 比例 hazards model + brain metastases / prior chemotherapy を covariate。OS sensitivity: crossover 補正 marginal structural model (MSM)。Time to QoL worsening: ≥10-point decrease from baseline GHS/QoL score の最初の event 時間、Cox model で HR + 95% CI。Safety population: ≥ 1 dose 受けた患者全例。Data cutoff 2019 年 6 月 28 日、SAS 9.4 SAS/STAT 13.1 使用。