HGF-MET-pathway

HGF-MET 経路 (HGF/c-MET Receptor Tyrosine Kinase Signaling)

一行要約

HGF (hepatocyte growth factor / scatter factor) がその唯一の受容体 MET に結合して活性化する receptor tyrosine kinase 経路であり、細胞増殖・遊走・浸潤・上皮間葉転換を統合的に駆動する。肺がんでは MET exon 14 skipping mutation / MET amplification が独立した driver oncogene として確立し (Awad et al. JClinOncol 2016 が NSCLC の 3% における独立 driver を系統的に示した landmark)、さらに EGFR-TKI 耐性の主要な bypass メカニズムとして MARIPOSA paradigm (amivantamab + lazertinib) の臨床導入を牽引している。Engelman et al. Science 2007 が MET amplification → ERBB3 → PI3K/AKT bypass という foundational mechanism を発見し、Turke et al. CancerCell 2010 が MET amp が治療前から 0.14% の microclone として pre-exist し TKI 選択圧で expand することを示した。Baldacci et al. LungCancer 2018 は MET amp が単なる耐性機構ではなく EMT・転移拡散能の直接増強をもたらすことを初めて実証し、MET 阻害の意義が「耐性克服 + 転移抑制」の二重に及ぶことを示した。

主要コンポーネントと制御構造

シグナル伝達の流れ

1. リガンド結合: HGF (pro-HGF → matriptase / uPA による切断 → active heterodimer) が MET の Sema domain に結合 → MET 二量体化
2. MET autophosphorylation: Kinase domain 内 Y1234/Y1235 のリン酸化 (catalytic activation) → C-terminal docking site Y1349/Y1356 のリン酸化
3. GAB1 multisite docking platform: MET-Y1349/Y1356 に GAB1 が直接結合 (MET 特異的 — 他の RTK は GRB2 を介して間接結合) → GAB1 の大規模リン酸化 → 複数のシグナル分岐を同時に生成。Turke et al. CancerCell 2010 は HGF が GAB1 → PI3K/AKT を介して EGFR-TKI 耐性を誘導すること、MET amplification は ERBB3 → PI3K/AKT という異なる入力でも convergent な生存維持を達成することを示した
4. 下流シグナル分岐:

• RAS-MAPK: GRB2-SOS1 → KRAS → MAPK-RAS-ERK-pathway (増殖・生存)
• PI3K-AKT: GAB1 → PIK3CA (p85 結合) → PI3K-AKT-mTOR-pathway (生存・代謝)
• STAT3: MET → STAT3 直接リン酸化 → JAK-STAT-pathway (EMT / immune evasion)
• RAC1-CDC42: GAB1 → CRK → DOCK180 → RAC1 → actin cytoskeleton remodeling (遊走 / scatter response)
• FAK-integrin axis: MET → FAK (PTK2) → paxillin → focal adhesion turnover (浸潤 / metastasis)

5. Scatter response の統合: 上記シグナル群が協調して「増殖 + 遊走 + ECM degradation (MMP2/9) + EMT」を同時に誘導 → 「invasive growth program」 (MET signaling の最大の特徴)。Baldacci et al. LungCancer 2018 が HCC827-GR 細胞で E-cadherin 低下・Vimentin/Snail 上昇・アノイキス抵抗性増大を定量し、MET amp が scatter response 全体を実働させることを in vitro / in vivo で検証した

MET の制御機構

• CBL-mediated degradation: MET-Y1003 に CBL (E3 ubiquitin ligase) が結合 → MET ユビキチン化 → endosomal sorting → lysosomal degradation。MET exon 14 skipping ではこの Y1003-含む juxtamembrane domain が欠失 → CBL 結合不能 → MET 蛋白安定化 → 恒常的シグナル活性化。Awad et al. JClinOncol 2016 が 6,376 例の NGS で METex14 変異の 3.0% 頻度、高齢者 (中央値 72.5 歳) への集積、ステージ依存的 MET 増幅との協調を初めて系統的に示した
• Receptor shedding: ADAM10/17 による MET ectodomain shedding → 可溶型 MET (decoy receptor) / membrane-bound fragment (γ-secretase 切断 → 核内移行)
• HGF activator inhibitor (HAI-1/2) : HGF の pro-form → active form conversion を阻害 → paracrine HGF signaling の negative regulation

Paracrine / Autocrine HGF

• 間質 (ストロマ) 由来 HGF: CAF / stellate cell が HGF を分泌 → 腫瘍細胞 MET 活性化 (主要な paracrine loop)。Turke et al. CancerCell 2010 は外因性 HGF (50 ng/mL) が gefitinib 耐性を誘導し、かつ pre-existing MET amp clone の選択を加速するという二重の role を in vivo で実証
• Autocrine HGF: 一部の腫瘍で腫瘍細胞自身が HGF を産生 → autocrine MET activation (間質非依存的増殖)
• Exosomal MET: Peinado et al. NatMed 2012 がメラノーマ由来 exosome 上の MET が骨髄前駆細胞を educate し pre-metastatic niche を形成する機構を示した landmark

がんにおける異常と意義

MET driver alterations (NSCLC)

MET exon 14 skipping mutation

MET juxtamembrane domain のスプライスサイト変異 → exon 14 スキップ → Y1003 / CBL binding site 喪失 → MET 蛋白安定化。NSCLC の 3-4% に検出 (Awad et al. JClinOncol 2016)。高齢者 (中央年齢 72-74 歳) に多く、sarcomatoid 組織型で高頻度。MDM2 amplification が 46% に共存し、TP53 変異 32% と他の driver (EGFR / KRAS / ALK) との mutual exclusivity が確認されている。MET-TKI (capmatinib, tepotinib) の標的として FDA 承認。

スプライスドナー部位 (57%)・スプライスアクセプター部位 (25%) のいずれの変異パターンでも MET-TKI への奏効率に差がないことが Drilon et al. NatMed 2020 の PROFILE 1001 で示された。

MET amplification (primary / acquired)

• Primary MET amplification: de novo MET gene amplification → MET overexpression → ligand-independent activation。NSCLC の 1-5%
• Acquired MET amplification (EGFR-TKI 耐性) : EGFR-TKI (特に Osimertinib) 治療後の耐性メカニズムとして最多級 (15-26%)。Engelman et al. Science 2007 が MET amp → ERBB3 transphosphorylation → PI3K/AKT activation という bypass 機構を発見し、臨床検体 18 例中 4 例 (22%) で MET amp を確認。Turke et al. CancerCell 2010 は MET amp 耐性を示した 4 例全例 (100%) の治療前検体に pre-existing MET amp microclone を検出し、耐性が de novo ではなく clonal selection であることを臨床証拠で立証した。

EGFR-TKI 耐性としての MET (Bypass signaling)

EGFR-TKI 耐性における MET bypass は 3 つの独立した PI3K/AKT 維持機構 からなる (Turke et al. CancerCell 2010) :

1. MET amplification → ERBB3 → PI3K/AKT: MET が EGFR 阻害下でも ERBB3 を transphosphorylate → ERBB3-p85 複合体維持 → PI3K/AKT 持続。Engelman et al. Science 2007 が ERBB3 を「キナーゼ活性なき PI3K 活性化の必須ハブ」として定式化
2. HGF paracrine → GAB1 → PI3K/AKT: ストロマ由来 HGF が EGFR-TKI 治療中の腫瘍細胞を MET → GAB1 → PI3K/AKT 経由で rescue → HGF 高値は EGFR-TKI 予後不良因子
3. MET-SMO crosstalk: Corte et al. ClinCancerRes 2015 は EGFR-TKI 耐性細胞で SMO-MET 物理的ヘテロダイマーを同定し、Hedgehog 経路活性化が MET 非依存的 GLI1 活性化を介して EMT と耐性を協調的に駆動することを示した

EGFR-MET dual inhibition の臨床的検証:

• TATTON 試験: Sequist et al. LancetOncol 2020 が osimertinib + savolitinib で MET amp 耐性 NSCLC に ORR 48-64% を達成し、MET 駆動耐性に対する EGFR + MET 併用の有望性を初めて定量化
• Amivantamab: Yun et al. CancerDiscov 2020 が EGFR-MET bispecific antibody の三重作用機序 (直接シグナル阻害 + 受容体リソソーム分解 + ADCC) を前臨床で体系的に実証
• MARIPOSA paradigm: amivantamab + lazertinib の 1L EGFR-mut → PFS で osimertinib 単剤を有意に上回る → bypass 耐性の先制的阻止

腫瘍内不均一性と intratumor plasticity: Martinez-Marti et al. AnnOncol 2017 は osimertinib 耐性脳転移で MET 高度増幅を同定し、PDOX モデルで capmatinib + afatinib 併用が完全奏効 (300 日以上生存) を達成。単剤治療では KRAS G12C clone が選択的に出現するという intratumor plasticity を single-cell RNA-seq で実証した。

MET-TKI 耐性の分子メカニズム

Recondo et al. ClinCancerRes 2020 が METex14 変異 NSCLC 20 例で MET-TKI 獲得耐性を体系的に解析し、75% で耐性機序を同定:

• On-target (35%) : MET kinase domain 二次変異 (D1228H/N, Y1230C/H, L1195V/F 等) — Type I MET-TKI の結合阻害。Trusolino et al. CancerDiscov 2016 が D1228V 変異による Type I MET-TKI 耐性と Type II 阻害薬 (cabozantinib) の有効性を報告
• Off-target (45%) : KRAS 変異 (G12C / G12V 等、3 例)、EGFR 増幅 (2 例)、HER3 増幅 (2 例) — bypass シグナルによる MET 阻害の迂回

Metastatic dissemination

MET の invasive growth program (scatter response) は EMT / MMP 発現 / ECM degradation を統合的に駆動 → 浸潤・転移の central coordinator。Baldacci et al. LungCancer 2018 は MET amp 細胞が親株比で遊走速度・浸潤能・アノイキス抵抗性をいずれも有意に増大させ、臨床データでも MET amp 獲得後の新規転移出現が有意に早期化することを示した。MET-TKI (crizotinib) により攻撃的表現型が可逆的に消失 → MET 阻害は「耐性克服 + 転移抑制」の二重の意義を持つ。

Peinado et al. NatMed 2012 が示すように、exosome 上の MET は Pre-metastatic-niche 形成の key effector でもあり、HGF-MET signaling の転移促進作用は腫瘍細胞自律的 scatter response と exosome 介在 niche education の双方を包含する。

治療標的化

承認薬

標的	薬剤	状態	適応
MET kinase	Capmatinib (TABRECTA)	FDA 承認	MET exon 14 skipping NSCLC
MET kinase	Tepotinib (TEPMETKO)	FDA 承認	MET exon 14 skipping NSCLC
EGFR + MET	Amivantamab (RYBREVANT)	FDA 承認	EGFR exon 20 ins / 1L EGFR-mut (MARIPOSA)
MET kinase	Savolitinib	承認 (中国)	MET exon 14 skipping NSCLC
MET kinase	Crizotinib	FDA 承認 (ALK/ROS1)	MET amp にも off-label 使用あり

主要臨床エビデンス

MET exon 14 skipping 標的治療:

• GEOMETRY mono-1 (capmatinib) : Wolf et al. NEnglJMed 2020 — 未治療 ORR 68% (中央 PFS 12.4 ヶ月)、既治療 ORR 41%。脳転移 13 例中 7 例が頭蓋内奏効 (4 例 CR)。MET 増幅 GCN≥10 で ORR 40%、GCN<10 では効果限定 → MET copy number threshold の重要性を示した
• VISION (tepotinib) : Paik et al. NEnglJMed 2020 — ORR 46%、中央 DOR 11.1 ヶ月、中央 OS 17.1 ヶ月。液生検 (ORR 48%) と組織生検 (ORR 50%) で同等の有効性 → ctDNA による METex14 検出の臨床実用性を実証。中央年齢 74 歳の高齢患者で忍容
• PROFILE 1001 (crizotinib) : Drilon et al. NatMed 2020 — ORR 32%、中央 OS 20.5 ヶ月。スプライス部位・変異型・MET copy 数に関わらず奏効 → METex14 変異の均一な druggability

EGFR + MET 併用治療:

• TATTON (osimertinib + savolitinib) : Sequist et al. LancetOncol 2020 — ORR 48-64%。High-level MET amp でより高い ORR 傾向。Grade 3+ AE 38-57%
• Amivantamab 前臨床: Yun et al. CancerDiscov 2020 — 三重機序 (シグナル阻害・受容体リソソーム分解・ADCC) を体系的実証。poziotinib 比較で忍容性に顕著な優位性

開発中の戦略

• MET-ADC: Telisotuzumab vedotin (Teliso-V) — anti-MET antibody + MMAE payload。MET overexpression (IHC 2+/3+) NSCLC で Phase II (LUMINOSITY) active。MET amplification / mutation 不要 → 対象患者拡大
• Biparatopic MET antibody: REGN5093 — MET の 2 エピトープに結合 → receptor internalization / degradation 誘導
• MET × MET bispecific ADC: 次世代 MET 標的 ADC (dual-epitope binding → 内在化効率向上)

併用戦略

• MET-TKI + EGFR-TKI: Osimertinib + savolitinib / capmatinib (MET amp 耐性 NSCLC で active)
• Amivantamab + lazertinib: MARIPOSA → 1L EGFR-mut standard。MARIPOSA-2 → post-osimertinib 2L 設定
• MET-TKI + IO: MET exon 14 skip NSCLC は TMB 低値だが PD-L1 発現は variable → IO 併用の role は unclear
• Capmatinib + afatinib: Martinez-Marti et al. AnnOncol 2017 が PDOX で 100% 完全奏効を達成した強力な dual targeting

Open Questions

• MET amplification の copy number threshold (高度 amp vs low-level gain) と治療感受性の定量的関係 — Wolf et al. NEnglJMed 2020 が GCN≥10 cutoff を示したが、biomarker として FISH / NGS / liquid biopsy の最適 assay は未確立
• MET-TKI 獲得耐性の体系的克服 — Recondo et al. ClinCancerRes 2020 が示す D1228 / Y1230 変異に対する次世代 MET-TKI (Type II 阻害薬 / bispecific approaches) の開発
• HGF paracrine signaling の治療的遮断 — anti-HGF antibody (rilotumumab) の Phase III 失敗後の revival 可能性
• MET exon 14 skip NSCLC の免疫微小環境 — IO 併用 vs MET-TKI 単剤の最適戦略
• Amivantamab 皮下投与 (PALOMA-3) の利便性向上と ADR profile の long-term data
• MET-ADC (Teliso-V) の companion diagnostic と patient selection — MET IHC / gene copy number / mRNA 発現の最適カットオフ
• MET amp + intratumor plasticity — Martinez-Marti et al. AnnOncol 2017 が示す KRAS G12C clone 出現パターンの予測と multi-arm 治療戦略
• Exosomal MET と pre-metastatic niche — Peinado et al. NatMed 2012 の概念を肺がんに translate する研究

重要論文 Top 10

1. ★★★★★ Engelman et al. Science 2007 — MET amp → ERBB3 → PI3K/AKT bypass を発見、EGFR-TKI 耐性の foundational mechanism
2. ★★★★★ Turke et al. CancerCell 2010 — MET amp microclone の pre-existence を証明、EGFR+MET dual 阻害で完全腫瘍消失
3. ★★★★★ Wolf et al. NEnglJMed 2020 — GEOMETRY mono-1、METex14 未治療 ORR 68%、脳転移頭蓋内奏効、MET 標的治療確立
4. ★★★★★ Paik et al. NEnglJMed 2020 — VISION 試験、liquid biopsy と tissue biopsy で同等 ORR、高齢患者での有用性実証
5. ★★★★ Sequist et al. LancetOncol 2020 — TATTON、MET 駆動 EGFR-TKI 耐性への EGFR+MET 併用の有効性を初めて定量化

関連エンティティ・概念

• Driver gene: MET / EGFR / HER2 / KRAS / PIK3CA
• Downstream pathways: MAPK-RAS-ERK-pathway / PI3K-AKT-mTOR-pathway / JAK-STAT-pathway
• 耐性: EGFR-T790M-resistance / EGFR-C797S-resistance
• 治療: MET-TKI / EGFR-MET-bispecific / EGFR-TKI / ADC
• 概念: EMT / Pre-metastatic-niche
• MOCs: lung-cancer-biology / lung-cancer-treatment

関連論文

直近 30 件のみ表示中 (関連 55 件)。 全件は MOC ページ または Obsidian (source Markdown) から辿れます。

Basic-Brain metastasis

• Peinado et al. NatRevCancer 2017 — Pre-metastatic niches organ-specific homes for metastases

Basic-Extracellular vesicles

• Liu et al. ACSApplMaterInterfaces 2024 — Cell-specific impacts of surface coating composition on extracellular vesicle secretion
• Ruivo et al. CancerRes 2017 — The biology of cancer exosomes insights and new perspectives
• Poggio et al. Cell 2019 — Suppression of exosomal PD-L1 induces systemic anti-tumor immunity and memory
• Gurung et al. CellCommunSignal 2021 — The exosome journey from biogenesis to uptake and intracellular signalling
• Jin et al. FrontCellDevBiol 2021 — Rab GTPases Central coordinators of membrane trafficking in cancer
• Gorji-Bahri et al. JCellBiochem 2021 — RAB5A is associated with genes involved in exosome secretion integration of bioinformatics analysis and experimental
• Radler et al. MolTher 2023 — Exploiting the biogenesis of extracellular vesicles for bioengineering and therapeutic cargo loading
• Zhang et al. NatCommun 2017 — Exosome-delivered EGFR regulates liver microenvironment to promote gastric cancer liver metastasis
• Kalluri et al. Science 2020 — The biology, function, and biomedical applications of exosomes

Basic-Neutrophil and myeloid cell

• Ng et al. Immunity 2025 — From complexity to consensus A roadmap for neutrophil classification
• Hedrick et al. NatRevImmunol 2022 — Neutrophils in cancer heterogeneous and multifaceted
• Yu et al. Oncogene 2024 — Neutrophils in cancer dual roles through intercellular interactions

Basic-Oncogene and genetics

• Mikubo et al. JThoracOncol 2021 — Mechanism of drug tolerant persister cancer cells the landscape and clinical implication for therapy
• Du et al. MolCancer 2018 — Mechanisms of receptor tyrosine kinase activation in cancer
• Li et al. NatCommun 2026 — Molecular glue that stabilizes the LRPPRC-MET-G4 interaction complex to drive MET downregulation

Basic-Others

• Broutier et al. NatProtoc 2016 — Culture and establishment of self-renewing human and mouse adult liver and pancreas 3d organoids and their genetic
• Cohen et al. Science 2018 — Detection and localization of surgically resectable cancers with a multi-analyte blood test

Basic-Tumor microenvironment

• Roberts et al. CancerCell 2017 — The stromal niche for epithelial stem cells A template for regeneration and a brake on malignancy
• Hu et al. CancerCell 2021 — Three subtypes of lung cancer fibroblasts define distinct therapeutic paradigms
• Pramod et al. NatCancer 2026 — Heterogeneity and plasticity of cancer-associated fibroblasts

Clinical-NSCLC-ALK

• Fukuda et al. CancerRes 2019 — Epithelial-to-mesenchymal transition is a mechanism of ALK inhibitor resistance in lung cancer independent of ALK
• Camidge et al. JClinOncol 2020 — Brigatinib versus crizotinib in advanced ALK inhibitor-naive ALK-positive non-small cell lung cancer second interim

Clinical-NSCLC-Driver-Other

• Liu et al. JClinOncol 2016 — Next-generation sequencing of pulmonary sarcomatoid carcinoma reveals high frequency of actionable MET gene mutations
• Bylicki et al. OncoTargetsTher 2020 — Targeting the MET-signaling pathway in NSCLC
• Lung et al. PLoSONE 2019 — MET exon 14 skipping mutations and gene amplification in a Taiwanese lung cancer population
• Plenker et al. SciTranslMed 2017 — Drugging the catalytically inactive state of RET kinase in RET-rearranged tumors

Clinical-NSCLC-EGFR

• Westover et al. AnnOncol 2018 — Mechanisms of acquired resistance to first-and second-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors
• Baldacci et al. LungCancer 2018 — MET amplification increases the metastatic spread of EGFR-mutated NSCLC
• Wang et al. LungCancer 2026 — Vebreltinib plus EGFR-TKI for EGFR-mutated NSCLC with MET-driven resistance A real-world study of chinese patients