- 著者: Tanaka F, Yokomise H, Soejima T, Uramoto H, Yamanaka T, Nakagawa K, Yamamoto N, Nishimura Y, Niwa H, Okada M, Nakagawa T, Yamashita M
- Corresponding author: Fumihiro Tanaka (Second Department of Surgery, University of Occupational and Environmental Health, Kitakyusyu, Japan)
- 雑誌: Annals of Thoracic Surgery
- 発行年: 2018
- Epub日: 2018-06-12
- Article種別: Original Article (Phase II Multi-institutional Trial)
- PMID: 29890150
背景
Locally-advanced NSCLC (non-small cell lung cancer) のうち clinical stage IIIA-N2 (clinically evident ipsilateral mediastinal nodal involvement) に対する 多剤併用 multimodality treatment の最適 protocol は controversial で、concurrent chemoradiotherapy (cCRT) が ESMO + NCCN guidelines で standard of care とされる (Eberhardt et al. AnnOncol 2015)。Auperin meta-analysis (6 試験 1,205 例) で cCRT vs sequential CRT の 5 年 OS 絶対改善 4.5% (HR 0.84, P=0.004) が示された一方、resection 追加の利益は確立されていない。Intergroup 0139 試験 (Albain et al. Lancet 2009) は CRT + surgery vs CRT alone を比較し median OS 23.6 vs 22.2 ヶ月 (HR 0.87, P=0.24) で有意差なし、ESPATUE 試験 (Eberhardt et al. JClinOncol 2015) でも resectable IIIA(N2) で surgery vs definitive cCRT boost が OS で同等を示した。
Pre-operative radiation dose は安全性懸念から 30-45 Gy が一般的で、Intergroup 0139 (Albain et al. Lancet 2009) は 45 Gy、SOG 8805 は 45 Gy 等を使用。しかし higher-dose TRT (50 Gy 前後) は pathologic response 向上に寄与する可能性 が一部 single-institution 試験で示唆され、本試験の principal investigator (Yokomise) も bulky N2/N3 NSCLC で 50 Gy + concurrent chemo + surgery の feasibility を示していた (single-center prospective study)。
化学療法 regimen については、WJOG が以前実施した phase III 試験 (Yamamoto et al. JClinOncol 2010 WJTOG0105) で 3 regimens (cisplatin+vindesine+mitomycin、CBDCA+irinotecan、CBDCA+paclitaxel) を比較し、weekly carboplatin (CBDCA) + paclitaxel (PTX) が comparable な OS と preferable な toxicity profile を示していた。Induction CT のみで surgery → ypN0 conversion を達成する WJTOG9903 (Katakami et al. Cancer 2012) は induction CRT vs CT only で DFS 改善傾向を示していたが小規模 (n=60)。
Gap in knowledge = (i) WJOG が確立した weekly CBDCA+PTX regimen と 50 Gy の高線量 TRT を組合せた induction CRT → 手術 → consolidation CT の “all-Japan multi-institutional” feasibility が未検証、(ii) R0 resection rate を primary endpoint とする prospective phase II evidence が手薄、(iii) 30/90 日 mortality と consolidation CT completion rate などの post-resection safety profile が 未解明、(iv) 2 年 OS / PFS / RFS の baseline data が現代の multidisciplinary treatment 環境で再評価必須。何が足りなかったか = stage IIIA-N2 NSCLC の Japanese standard care optimization に必要な大規模 multi-institutional prospective evidence、が課題であった。本研究 (WJOG5308L) はこの不足を埋める目的で計画された。
目的
切除可能 c-stage IIIA-N2 NSCLC を対象に、induction concurrent chemoradiotherapy (weekly CBDCA + PTX + TRT 50 Gy/25 fractions) → 手術 → consolidation CT (CBDCA AUC 5 + PTX 200 mg/m²×2 サイクル) の multimodality treatment の feasibility を R0 resection rate を primary endpoint として WJOG 多施設 phase II 試験で評価する。Secondary endpoints は 2 年 RFS/PFS/OS、entire study treatment completion rate、pathologic tumour response、treatment-related mortality。
結果
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コホート登録と背景特性 (Table 1) ：2011 年 12 月-2013 年 11 月に 19 施設で 40 例 enrolled (eligible population)。Male 95% (38/40) ・ female 5% (2/40) 、年齢中央値 63.0 歳 (range 47-74)、ever smoker 95%、ECOG PS 0 が 85% (34/40)・PS 1 が 15%、合併症あり 45% (18/40)。Histology は adenocarcinoma 60% (24)・squamous cell 30% (12)・NSCLC-NOS 10% (4) 、TNM stage は T2a N2 M0 が 50% (20/40) と最多、T1b N2 M0 20%・T2b N2 M0 15%・T1a N2 M0 13%・T3 N2 M0 3%。N2 stations 数は single-station 93% (37/40) が主体で多くが limited mediastinal disease。Pathologic N2 confirmation は EBUS-TBNA 30 例・TBNA 3 例・mediastinoscopy 3 例・thoracoscopy 4 例 で実施。
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Induction CRT 完遂率と toxicity profile (Fig 1、Table 2) ：40 例全例で induction CRT を full-dose で完遂、TRT 50 Gy 全例達成、treatment-related death 0例。Grade 3 以上 adverse events は esophagitis (radiation-induced) ・neutropenia・leukopenia が中心、すべて conservative management で control 可能。Pneumonitis grade 3 以上は < 5% で safety profile は acceptable。Induction CRT 中に discontinuation を要したケースなし。
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Induction CRT 後の radiologic response (Supplemental Table 1) ：CR (complete response) 達成例 0 例、PR (partial response) 23 例、SD 17 例 (含む trace residual)、PD 1 例のみ。Overall response rate (ORR) は 58% (23/40、95% CI 41-73) 。Most patients で PET FDG uptake が N2 nodes + primary tumour 両者で induction 後に低下を確認 (Supplemental Table 2)。Pathologic N2 re-evaluation は実施されず (post-induction biopsy mandate なし)、これは limitation。
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R0 resection rate primary endpoint 達成 (Fig 1) ：32/40 例が R0 resection 達成、R0 rate 80% (95% CI 64.4-90.0、null hypothesis 60% を有意に上回り primary endpoint 達成)。手術 modality 内訳は lobectomy 27 例 (84%) ・pneumonectomy 4 例・bilobectomy 1 例 で lung-sparing 術式が dominant。Surgery 不能だった 8 例の理由は disease progression 1 例、患者拒否 1 例、AE で延期 1 例、N2 down-staging 不足 5 例。30 日 mortality 0%・90 日 mortality 0% で post-resection safety profile 極めて良好。
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Pathologic response と病理 down-staging：pCR (ypT0N0M0) 達成 5 例 (12.5%) で induction CRT 50 Gy + CBDCA/PTX の高 pathologic activity 確認。ypT0 (mediastinal N2 down-staging) 達成 18 例 (45%)、ypN0 conversion 14 例 (35%) と良好な ニ次 N2 sterilization。Pathologic complete response group では 2 年 RFS が non-pCR group より優越する傾向 (numerical only、small n)。
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Consolidation CT 完遂率と entire study treatment completion (Fig 1) ：20 例 (50%) が study treatment 全体 (induction CRT + R0 resection + consolidation CT 2 サイクル) を完遂。Consolidation CT 中止の主因は患者拒否、neutropenia / fatigue 等の grade 3 AE、disease progression。この 50% completion rate は適応外な aggressive multimodality treatment の現実的 acceptability を示す important benchmark。
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2 年 long-term outcome (Kaplan-Meier 解析、Fig 2) ：追跡中央値 38 ヶ月、2 年 PFS 63% (95% CI 47-76) ・2 年 OS 75% (95% CI 58-86) ・2 年 RFS 62% (95% CI 45-75) (Fig 2)。これらは Intergroup 0139 (Albain et al. Lancet 2009) の CRT + surgery arm 2 年 OS 60% を上回る historical benchmark で、ESPATUE (Eberhardt et al. JClinOncol 2015) の surgery arm とも comparable。Subgroup analysis では pCR 達成 5 例で long-term DFS benefit の trend、single-station N2 (n=37) で multi-station より良好な PFS。
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WJTOG9903 (Katakami et al. Cancer 2012) との比較：WJTOG9903 は同じ cStage IIIA-N2 で induction CRT (40 Gy + cisplatin doublet) vs induction CT only を比較し小規模 (n=60) で DFS 改善傾向のみ報告。本 WJOG5308L は 50 Gy + weekly CBDCA/PTX という higher-dose / preferred regimen を multi-institutional に検証し、WJTOG9903 を up-update する evidence として位置づけられる。
考察/結論
① 先行研究との違い: 過去の induction CRT for stage IIIA-N2 試験は 30-45 Gy の lower-dose preoperative TRT が主流 (Intergroup 0139 45 Gy、SWOG 8805 45 Gy、WJTOG9903 40 Gy)とは異なり、本 WJOG5308L は 50 Gy の higher-dose induction TRT を multi-institutional に検証した点が相違する。Intergroup 0139 (Albain et al. Lancet 2009) で CRT + surgery 群 2 年 OS 60% であったと対照的に、本試験は 2 年 OS 75% と numerical で 15% absolute 改善を達成、これは higher-dose CRT + 適切な患者選択 (single-station N2 dominant、V20 ≤35%、predicted post-op FEV1 ≥40%) + weekly CBDCA/PTX preferable toxicity の組合せが key factor differs from previous trials。これまで induction CRT 50 Gy + 手術の 30/90 日 mortality 0% は これまで報告されていない safe profile で、in contrast to historic 30-day mortality 3-5% in pneumonectomy series, this all-lobectomy-dominant approach (84%) delivers near-zero perioperative mortality — differs from previous higher-mortality cohorts。Cisplatin doublet が標準 (Arriagada et al. NEnglJMed 2004 IALT) であった先行 era と対照的に、weekly CBDCA/PTX の preferable toxicity profile を活用した点も novel。
② 新規性: 本研究の novelty は (i) 本研究で初めて WJOG が確立した weekly CBDCA + PTX regimen を higher-dose 50 Gy 同時 TRT と combinate し cStage IIIA-N2 surgery → consolidation CT で multi-institutional phase II validation、(ii) これまで報告されていない R0 rate 80% を primary endpoint として達成 (95% CI 64.4-90.0、null hypothesis 60% を有意に超過)、(iii) 30/90 日 mortality 0% という extraordinary safety profile を first to demonstrate in 40-patient multi-institutional cohort、(iv) novel な insight として weekly CBDCA/PTX が cisplatin-doublet と比較し elderly / comorbid 患者にも適用可能で preferable toxicity を保持しつつ pCR 12.5% (5/40) を達成、(v) 2 年 OS 75% という stage IIIA-N2 historical benchmark を上回る outcome を first to report multi-institutional に、(vi) single-station N2 dominant cohort (93%) が treatment efficacy の patient selection criterion として first to highlight。
③ 臨床応用: 臨床応用 として、(a) Stage IIIA-N2 NSCLC で V20 ≤35%、FEV1 ≥40%、ECOG 0-1、single-station N2 の選択患者で本 protocol (weekly CBDCA/PTX + 50 Gy + surgery + consolidation) を考慮、(b) Lobectomy 中心 (84%) の lung-sparing 術式で 30 日 mortality 0% を実現、pneumonectomy は selected case に限定、(c) Consolidation CT は 50% completion と現実的 limit を踏まえ、患者教育で AE management + 中止判断 framework を事前 prepare、(d) EBUS-TBNA mandatory N2 confirmation を実臨床に embed、infiltrative N2 (extranodal extension) は exclude、(e) PACIFIC paradigm shift (durvalumab consolidation after cCRT、2017) との比較で本 protocol が surgical option を提供するという positioning。臨床的有用性 は Japanese context での stage IIIA-N2 standard treatment option 確立にあり、bench-to-bedside 橋渡し として 臨床現場 での個別化 multimodality decision に直結する translational impact。国内 multidisciplinary team での実装可能性が high で、subsequent JCOG / WJOG / cooperative group の trial 設計に影響。
④ 残された課題: 今後の検討事項として、(i) N=40 single-arm phase II で randomized comparator (CRT alone vs CRT + surgery) との比較が 今後の研究で必要、現代では PACIFIC (durvalumab consolidation) との 3 arm 比較が future direction、(ii) Consolidation CT 50% completion の低 adherence の原因解明 (患者拒否・AE・disease progression) と alternative consolidation strategy (durvalumab vs CT) の検証が future research、(iii) 追跡 38 ヶ月では long-term (5/10 年) OS と late failure pattern が unclear で extended follow-up が future work、(iv) Pathologic response biomarker (pCR 12.5% subgroup) の predictive marker (PD-L1、TMB、ctDNA dynamics) を identify する future direction、(v) Neoadjuvant chemo-immunotherapy (CheckMate 816) 時代における本 protocol の relative positioning、特に nivolumab + chemo neoadjuvant が pCR 24% を達成した paradigm shift の影響、(vi) Pneumonectomy 必要例での post-operative safety が limitation で本 cohort 4 例の subgroup 分析が小さく未解明。これらの future direction は precision multimodality treatment の next-gen evidence base に直結する課題である。
方法
Study design：Single-arm multi-institutional phase II trial (UMIN000006389、WJOG 5308L)。19 施設 (西日本 NSCLC 専門医療機関) で 2011 年 12 月-2013 年 11 月に accrual。Inclusion: 未治療 c-stage IIIA-N2 NSCLC (Japan Lung Cancer Society 7th edition、UICC TNM 7th edition)、年齢 20-74、ECOG PS 0-1、predicted postoperative FEV1 ≥40%、V20 ≤35%、N2 disease の pathologic confirmation 必須 (EBUS-TBNA / mediastinoscopy / thoracoscopy / TBNA)、multidisciplinary team で resectability evaluation。Exclusion: extranodal extension on CT (infiltrative N2)、prior treatment、active synchronous cancer。各施設 IRB approval + written informed consent 必須。
Induction CRT regimen：PTX (paclitaxel) 40 mg/m² → CBDCA (carboplatin) AUC 2 mg/mL/min weekly × 5 weeks。TRT (thoracic radiotherapy) は day 1 開始、合計 50 Gy/25 fractions 5 weeks で primary tumour + involved nodes を照射。Surgical resection は CRT 完了から 2-6 週後 schedule、prophylactic bronchial stump coverage は mandatory ではない。Consolidation CT は手術 4-8 週後に CBDCA AUC 5 + PTX 200 mg/m² × 2 cycles。
Outcome evaluation：Pathologic tumour response と completeness of resection は Japan Lung Cancer Society 7th edition で grading、R0 resection = pathologic negative tumour margins。Toxicity は CTCAE v4.0 で grading。Treatment-related death = study 治療終了 30 日以内の investigator-judged toxicity-related death。Primary endpoint = R0 resection rate after induction CRT、planned sample size 40 例 (power 85%、one-sided α 5%、null hypothesis R0 60% vs expected 80%、two-stage design for interim analysis)。Secondary endpoints: 2 年 RFS、2 年 PFS、2 年 OS、entire study treatment (induction CRT + R0 + consolidation CT) completion rate、pathologic response、treatment-related mortality。
Statistical analysis：Kaplan-Meier method で 2 年 OS/PFS/RFS estimation、log-rank test 不適 (single-arm)、95% CI は Clopper-Pearson method for proportions、効率指標は WJOG biostatistics team が分析。