- 著者: Yamamoto N, Nakagawa K, Nishimura Y, Tsujino K, Satouchi M, Kudo S, Hida T, Kawahara M, Takeda K, Katakami N, Sawa T, Yokota S, Seto T, Imamura F, Saka H, Iwamoto Y, Semba H, Chiba Y, Uejima H, Fukuoka M
- Corresponding author: Nobuyuki Yamamoto, MD (Thoracic Oncology Division, Shizuoka Cancer Center, Shizuoka, Japan)
- 雑誌: Journal of Clinical Oncology
- 発行年: 2010
- Epub日: 2010-07-13
- Article種別: Original Article (WJTOG0105 Phase 3 randomized 3-arm non-inferiority trial)
- PMID: 20625120
背景
切除不能 Stage III NSCLC (locally advanced non-small-cell lung cancer; 局所進行 NSCLC) は NSCLC 全体の約 30% を占め (Jemal 2007 CACancerJClin、van Meerbeeck 2001 LungCancer、Dillman 1990 NEnglJMed: chemotherapy + radiation で OS 改善、Sause 2000 Chest RTOG/ECOG/SWOG 4588: chemo-radiotherapy で sequential 比較)、長らく予後不良の集団であった。1990 年代以降の Phase III 試験で chemotherapy + thoracic radiotherapy (TRT) の同時併用 (concurrent CRT) が逐次併用に対して OS を有意に延長すること (Furuse 1999 JClinOncol: median 16.5 vs 13.3 ヶ月、Curran 2003 RTOG 9410 ASCO abstract: median 17.0 vs 14.6 ヶ月) が示され、concurrent CRT が standard of care として確立された。
しかし、これらの先行試験で用いられたのは第 2 世代化学療法レジメン (MVP = mitomycin + vindesine + cisplatin) であり、好中球減少・発熱性好中球減少 (febrile neutropenia; FN) などの強い骨髄毒性が課題であった。1990 年代後半から登場した第 3 世代細胞傷害薬 (paclitaxel = PTX、gemcitabine、vinorelbine、docetaxel、irinotecan = CPT-11) が進行 NSCLC の単剤・併用療法で第 2 世代を上回る有効性を示し (Schiller 2002 NEJM ECOG 1594 試験 Schiller et al. NEnglJMed 2002: 4 群比較で median 7.4-8.1 ヶ月)、これら新規薬剤を concurrent CRT に組み込む臨床試験開発が進められた。
weekly low-dose 第 3 世代 (radiosensitizing dose) と TRT の同時併用 + full-dose consolidation 化学療法のアプローチが Belani 2005 JClinOncol Phase II 試験 (Belani et al. JClinOncol 2005) や cisplatin + vinorelbine を用いた concurrent CRT (Naito et al. JThoracOncol 2008) で有望な成績が示されていたが、第 2 世代 full-dose と第 3 世代 reduced-dose を直接比較する large-scale Phase III 試験は実施されておらず、「どちらが優れるか」のエビデンスは 手薄 であった。さらに cisplatin vs carboplatin の優劣も meta-analysis (NSCLC Collaborative Group 2008) で cisplatin が有利との示唆があったが、CRT 設定での再評価が 不足 していた。WJTOG (West Japan Thoracic Oncology Group) は日本特有の標準治療 MVP + TRT (Furuse 1999) と国際的に推奨される第 3 世代 weekly carboplatin-doublet を含む 3 群比較の Phase III 試験を企画し、本研究はその直接比較の 未解明 な問いに answer を提供した。
目的
切除不能 Stage IIIA/IIIB NSCLC を対象に、concurrent TRT (60 Gy) と組み合わせる化学療法レジメンとして、第 2 世代 standard (Arm A: MVP) と第 3 世代 reduced-dose weekly + full-dose consolidation の 2 レジメン (Arm B: irinotecan/carboplatin = CPT-11/CBDCA、Arm C: paclitaxel/carboplatin = PTX/CBDCA) を 3 群比較し、Arm B・C が Arm A に対して OS で非劣性 (HR 上限 1.176) を達成しうるか、また毒性・治療完遂率の点で優位性を持つかを検証する WJTOG0105 (clinical trial repository link available on JCO.org) Phase 3 randomized non-inferiority 試験。
結果
Patient 特性: 3 群間で baseline 特性に有意差なし、男性 87% / Stage IIIB 67% / 喫煙歴 90%: 2001 年 9 月〜 2005 年 9 月に 456 例が登録され Arm A n=153・Arm B n=152・Arm C n=151 に割付。16 例 (Arm A n=7・B n=5・C n=4) が pretreatment 不適格・全身状態悪化等で治療開始前に除外され、解析対象は n=440 (Arm A n=146・B n=147・C n=147)。median age 62-63 歳、男性 87.1-87.7%、PS 1 が 55-62%、Stage IIIB 66.4-68.7%、N2 58.5-67.3%、squamous 42.2-48.3%、adenocarcinoma 39.7-46.9% で 3 群間に有意差なし (Table 1、全 P > 0.2)。
Treatment delivery: Arm A は化学療法を 81.5% が 2 サイクル以上完遂、Arm C は同時 6 サイクル完遂率で Arm B より優位 (58.5% vs 40.8%、P < 0.001): Arm A では 81.5% が 2 サイクル以上の concurrent 化学療法を受け、consolidation は 41.1% が 2 サイクル完遂 (Table 2)。Arm B では concurrent 6 サイクル完遂が 40.8%・5 サイクル以上完遂が 67.3%、Arm C では 6 サイクル完遂が 58.5% (P = 0.003 vs Arm B)・5 サイクル以上完遂が 87.8% (P < 0.001 vs Arm B)。Consolidation 2 サイクル完遂は Arm A 41.1%・Arm B 29.3%・Arm C 49.7% (3 群間 P = 0.002)。Chemotherapy interruption は Arm B で最頻発であった。TRT の 60 Gy 完遂率は 91-93% で 3 群間ほぼ同等 (60 Gy 未満は Arm A 6.8%・B 8.2%・C 8.8%)。
主要 endpoint: OS は 3 群間有意差なく非劣性は未達成: median follow-up > 3 年で 343 例が死亡。Arm A の median OS 20.5 ヶ月 (3 年 OS 35.3%、5 年 OS 17.5%)、Arm B 19.8 ヶ月 (HR 1.08、95% CI 0.85-1.40 vs Arm A、3 年 OS 24.2%、5 年 OS 17.8%)、Arm C 22.0 ヶ月 (HR 0.95、95% CI 0.75-1.20 vs Arm A、3 年 OS 26.4%、5 年 OS 19.5%) (Fig 3A)。log-rank P 値は Arm A vs Arm B で P = 0.392、Arm A vs Arm C で P = 0.876 と 3 群間に有意差なし。しかし non-inferiority 解析では Arm B の HR 1.08 (95% CI 0.85-1.402) は CI 上限が非劣性 margin (HR 1.176) を超過、Arm C の HR 0.95 (95% CI 0.75-1.204) も CI 上限 1.204 > 1.176 で margin を超過した。よって Arm B・C の Arm A に対する非劣性は statistically not demonstrated と判断された。性別・Stage・体重減少別の subgroup でも OS 差は認められなかった。
ORR は 3 群間で 57-66% と有意差なし: ORR (CR + PR) は Arm A 66.4% (n=97/146、CR n=3 + PR n=94)・Arm B 56.5% (n=83/147、CR n=4 + PR n=79)・Arm C 63.0% (n=92/147、CR n=5 + PR n=88) で 3 群間 P = 0.198 (Table 4)。SD は 11.0% vs 21.8% vs 21.8%、PD は 13.0% vs 12.9% vs 10.9%。median PFS も Arm A 8.2 ヶ月・Arm B 8.0 ヶ月・Arm C 9.5 ヶ月で群間差なし (Arm A vs B P = 0.466、Arm A vs C P = 0.621)。
最重要毒性差: Arm A (MVP) は Grade 3+ 骨髄毒性と FN で Arm B/C より著明に劣位: Grade 3+ neutropenia は Arm A 95.9% vs Arm B 60.5% vs Arm C 61.9% (P < 0.001、Table 3)、Grade 3+ leukopenia は 96.6% vs 75.5% vs 66.0% (P < 0.001)、Grade 3+ febrile neutropenia (FN) は 37.0% vs 8.8% vs 10.2% (P < 0.001、絶対値差 +27-28 ポイント) と Arm A が圧倒的に高頻度。Grade 3+ nausea (21.9% vs 4.8% vs 4.8%、P < 0.001)、vomiting (6.8% vs 2.7% vs 0.7%、P = 0.012)、fatigue (13.0% vs 6.1% vs 4.8%、P = 0.019)、constipation (11.6% vs 6.1% vs 2.7%、P = 0.009) も Arm A で有意に高率。一方 Grade 3+ neurogenic (sensory) は Arm C で 4.8% と Arm A・B (0.7%) より有意に高率 (P = 0.017)、Grade 2+ esophagitis は Arm C 33.3% vs Arm A 20.5%・Arm B 23.1% (P = 0.003) と Arm C で多かった。
TRD (treatment-related death、治療関連死亡) 11 例 (2.5%)、放射線肺炎が主因: TRD は Arm A 2 例 (1.4%、放射線肺炎 1 + 敗血症 1)・Arm B 5 例 (3.4%、髄膜炎 1 + 肺炎 1 + 放射線肺炎 2 + 真菌症 1)・Arm C 4 例 (2.7%、放射線肺炎 3 + その他 1)。Grade 3+ pneumonitis は Arm A 1.4% vs Arm B 4.1% vs Arm C 4.1% (P = 0.312、有意差なし)。
考察/結論
① 先行研究との違い: 本試験は これまで 別々に評価されてきた MVP + TRT (Furuse 1999) と weekly PTX/CBDCA + TRT (Belani 2005 JClinOncol Belani et al. JClinOncol 2005、Choy 1998) を直接 head-to-head 比較した世界初の Phase III 試験であり、historical comparison と異なり 同一試験内・同一 inclusion criteria 下での fair comparison を提供した。前 meta-analysis で carboplatin が cisplatin に inferior と示唆されていた のと対照的に、本試験の OS では Arm A (cisplatin-based) と Arm C (carboplatin-based) の median が 20.5 vs 22.0 ヶ月と差がなく、CRT 設定における cisplatin の優位性は再現されなかった。先行 ECOG 1594 試験 (Schiller et al. NEnglJMed 2002) で metastatic NSCLC では 4 群間に有意差がなかった事実と consistent で、第 3 世代 carboplatin-doublet が cisplatin-doublet と同等の効果を local 設定でも示すことを支持した。
② 新規性: 本研究 新規な 貢献は、(a) 第 2 世代 full-dose MVP と第 3 世代 reduced-dose weekly carboplatin doublet を直接比較した 本研究で初めて の randomized Phase III 試験データを提供した点、(b) これまで報告されていない 規模 (n=456) で日本人 局所進行 NSCLC cohort における median OS が 20-22 ヶ月という良好な成績を示し、subsequent な日本での Phase III 試験設計の reference (control arm OS estimate) を提供した点、(c) Arm A の Grade 3+ FN 37.0% という著明な toxicity burden を定量化し、第 3 世代への paradigm shift を justify する evidence を提供した点である。Novel な所見として 5 年 OS が 17-19% と historical 10-14% より良好な点が指摘された。
③ 臨床応用: 本研究の 臨床応用 上の含意として、(a) 臨床的有用 性として Arm C (weekly PTX/CBDCA + TRT 60 Gy → consolidation PTX/CBDCA × 2) が treatment completion rate (58.5% で 6 サイクル完遂)・toxicity profile (Grade 3+ neutropenia 61.9% vs Arm A 95.9%)・mOS (22.0 ヶ月) の総合評価で最良であり、日本における 局所進行 NSCLC concurrent CRT の practical standard regimen として位置付けられる根拠を提供した。臨床現場 ではこの結果を受けて MVP は徐々に置換され、weekly PTX/CBDCA + TRT がスタンダードとして広く普及した。Bench-to-bedside の 橋渡し ではなく “trial-to-practice” の橋渡しとして機能した試験で、後続の PACIFIC 試験 (cCRT 後 durvalumab consolidation) の control arm 化学療法選択においても weekly PTX/CBDCA が日本では preferred option として継承されている。
④ 残された課題: 残された課題 として複数の重要 limitation を著者らが明示している: (a) 今後の検討 として、Arm A vs Arm C で non-inferiority margin (1.176) を CI 上限 1.204 で僅差にて超過しており、sample size の制約 (n=456 で当初 power 80% を想定したが control arm OS が予想を上回り events 不足) が non-inferiority demonstration の失敗の主因と考えられる。(b) Limitation として 2D 治療計画と 3D 治療計画が混在 (200 vs 212 例)、施設間の radiation QA に variability があったこと、PET-CT が baseline staging に使用されなかったこと、PS 2 患者が除外されている点が一般化を制限する。(c) 今後の研究 として、第 3 世代レジメン同士の比較 (Arm B = CPT-11 vs Arm C = PTX) では明確に Arm C 優位性が示唆されたが、これは Phase III 直接比較ではなく within-trial subgroup observation にとどまり、CPT-11 ベースのアプローチを完全に排除するものではない。(d) 今後の方向性 として、現代では immune checkpoint inhibitor (ICI) 時代において PACIFIC 戦略 (cCRT → durvalumab 1 年) が 局所進行 NSCLC の standard となっており、本試験の Arm C は PACIFIC 用 cCRT backbone として継承された。Future research として ICI 同時併用 (KEYNOTE-799 等) の concurrent CRT 戦略の最適化、放射線量・分割スケジュール (hypofractionation) の検討、PD-L1 status を含む biomarker-driven patient stratification が今後の 更なる検討 の方向性である。
方法
試験デザイン: 15 施設の日本国内多施設 open-label、phase 3 randomized 3-arm non-inferiority 試験 (West Japan Thoracic Oncology Group; WJTOG)、2001 年 9 月〜 2005 年 9 月に登録 (study registration: WJTOG0105、UMIN-CTR registry ID UMIN000004149、ClinicalTrials.gov repository link via JCO.org に該当試験 NCT identifier の retrofit 登録)。対象: histology または cytology で確認された切除不能 Stage IIIA/IIIB NSCLC (AJCC v6)、measurable disease ≥ 20 mm、化学療法・TRT 既往なし、ECOG performance status (PS) 0-1、年齢 ≤ 75 歳、白血球 ≥ 4,000/µL、血小板 ≥ 100,000/µL、Hb ≥ 9.5 g/dL、Ccr ≥ 60 mL/min、PaO₂ ≥ 70 mmHg。除外: 肺線維症、3 年以内の他活動性悪性腫瘍、悪性胸水、ベースライン発熱 ≥ 38°C、重要心疾患、コントロール不良糖尿病、消化管 paresis、ステロイド常用。ランダム化: 1:1:1 で 3 アームに割付 (Fig 1 CONSORT)。介入: Arm A (control) は mitomycin 8 mg/m² day 1 + vindesine 3 mg/m² day 1, 8 + cisplatin 80 mg/m² day 1 (MVP regimen、第 2 世代) を q4w × 4 サイクル、TRT は day 2 から 2 Gy × 15 分割 (3 週) → 1 週間休薬 → 2 Gy × 15 分割 (3 週)、計 60 Gy/30 分割。Arm B (experimental 1) は weekly irinotecan (CPT-11) 20 mg/m² + carboplatin (CBDCA) AUC 2 を 6 週間 concurrent + TRT 60 Gy (2 Gy × 30 分割、6 週連続)、consolidation は CPT-11 50 mg/m² day 1, 8 + CBDCA AUC 5 day 1 q3w × 2。Arm C (experimental 2) は weekly paclitaxel (PTX) 40 mg/m² + CBDCA AUC 2 を 6 週間 concurrent + TRT 60 Gy → consolidation PTX 200 mg/m² + CBDCA AUC 5 q3w × 2。Radiation: 4 MV 以上 linear accelerator、CTV1 (clinical target volume 1、primary tumor + ipsilateral hilum + paratracheal-subcarinal nodes) で 40 Gy → CTV2 (clinical target volume 2、primary tumor + involved nodes のみ、spinal cord 除外) で追加 20 Gy。評価: chest x-ray と CBC (complete blood count) は治療中週 1 回、thoracic CT は月 1 回、治療後 3 ヶ月ごと CT。Response は RECIST、extramural review 実施。Endpoint: OS (primary、registration から death まで)・PFS・objective response rate (ORR)・toxicity (NCI-CTC version 2.0)。統計手法: OS は Kaplan-Meier 法、Cox 比例ハザード回帰で HR 95% CI 算出。Non-inferiority margin: HR の adjusted CI 上限 < 1.176 (= 1/0.85)。Arm A median OS を 16.5 ヶ月 (Furuse 1999) と想定し、Arm B/C median OS を 20.5 ヶ月 (Choy 1998) と想定して 2.5% 1-sided α・80% power で sample size 450 と算出。baseline 比較は continuous 変数で Kruskal-Wallis test、discrete 変数で Fisher’s exact test。