- 著者: Eberhardt WEE, De Ruysscher D, Weder W, Le Péchoux C, De Leyn P, Hoffmann H, Westeel V, Stahel R, Felip E, Peters S, and Panel Members
- Corresponding author: ESMO Guidelines Working Group (clinicalguidelines@esmo.org)
- 雑誌: Annals of Oncology
- 発行年: 2015
- Epub日: 2015-04-23
- Article種別: Review (ESMO Consensus / Guideline)
- PMID: 25897013
背景
Stage III NSCLC (non-small cell lung cancer) は IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer) / UICC (Union for International Cancer Control) TNM staging 第 7 版で highly heterogeneous な疾患群と定義され、(i) 切除可能性、(ii) primary tumour T サイズ (T1-4)、(iii) 縦隔 lymph node 浸潤の有無 (N2/N3)、(iv) 病期分類サブセット (IIIA vs IIIB)、(v) tumour location (T4 central infiltrating vs T1 with N3) など多次元 morphology を含む (Nakagawa et al. AnnOncol 2005 の stage I focused trial と対照的に、stage III は subset-specific 戦略が未解明)。Stage III 患者の長期 cure rate と全生存予後は IIIA vs IIIB で 5 年 OS 30-40% vs 5-15% と劇的に異なる。
過去 30 年の randomized phase III 試験の多くは PET (positron emission tomography) -CT 普及前に実施されたため、stage migration effect で当時の stage III 集団と現代集団の comparability が損なわれ、studies の interpretation が複雑化している。さらに手術 (lung-sparing techniques、minimally invasive surgery、enhanced peri-operative care)、放射線療法 (image-guided radiotherapy、adaptive technique、respiratory gating)、化学療法 (cisplatin-based doublet の adjuvant standard 化、Arriagada et al. NEnglJMed 2004 の IALT 試験以来 LACE pooled analysis で confirmed) と各 modality で技術進歩が並行して進み、現代の stage III 治療戦略を統合的に整理する必要があった。
Gap in knowledge：(i) IIIA(N2) における induction CRT (chemoradiotherapy) → 手術 vs 根治的 CRT 単独の優劣が未確立、(ii) cisplatin-based 化学療法の最適 doublet (PE、PV、PD など) の比較、(iii) 60 vs 74 Gy の dose escalation の利益、(iv) Pancoast tumour・superior sulcus tumour の treatment sequencing、(v) elderly や PS poor 患者への適応、(vi) PCI (prophylactic cranial irradiation) の stage III での意義、(vii) MDT (multidisciplinary team) decision-making の standardize、これらが手薄な領域として残り、何が足りなかったか = stage III の subset-by-subset evidence-based recommendations をエビデンス level 付きで提供する European consensus document の欠如、が課題であった。本 2nd ESMO Consensus はこの不足を埋める目的で開催された。
目的
2013 年 5 月 11-12 日 Lugano (Switzerland) 開催の 2nd ESMO Consensus Conference on Lung Cancer において、locally-advanced stage III NSCLC subset の subset-by-subset (staging、IIIA(N2) resectable、IIIA-IIIB unresectable、surgery technique、radiotherapy dose、chemotherapy choice、elderly population、Pancoast tumour、post-resection adjuvant) について multidisciplinary expert panel (medical oncologist + radiation oncologist + thoracic surgeon + pulmonologist + pathologist) が evidence-based consensus recommendations を grade of recommendation + level of evidence 付き で策定する。
結果
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Diagnostic staging と initial workup の標準化 (Table 3 抜粋) ：Stage III 治癒的治療対象全例に PET-CT を実施 (I, A) 、PET 陽性縦隔病変は pathological confirmation (mediastinoscopy / EBUS-TBNA / EUS-FNA) で確認 (I, A) 、Brain MRI または造影 CT を baseline で実施 (III, B) 、Pulmonary function test (FEV1、DLCO) を curative treatment 計画前に必須 (V, A) 。Cardiac evaluation (echocardiogram、coronary risk assessment) が smoking-induced comorbidity 評価で標準。すべての stage III 患者は MDT (multidisciplinary team) 議論 で個別治療戦略決定 (Strong related)。High procedure volume centre での治療が surgical outcomes 改善と相関 (n=複数 institutional databases)。
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切除可能 IIIA(N2) management — 3 戦略がいずれも valid option (Table 2、Table 3 §4.2) ：Induction chemotherapy → 手術 / Induction CRT → 手術 / 根治的 CRT の 3 戦略すべて Level I, Grade A recommendation で、いずれが優れるかを決定する evidence は不在。Albain らの Intergroup 0139 試験 (n=429) では CRT → 手術 vs CRT 単独で median OS 23.6 vs 22.2 ヶ月 (HR 0.87, P=0.24) と OS で差なし (Albain et al. Lancet 2009)、EORTC 08941 (vanMeerbeeck et al. JNatlCancerInst 2007) も surgery vs radiotherapy で OS 同等。Pneumonectomy が必要な IIIA(N2) は手術アプローチで mortality 高く、CRT を優先する個別判断。WJTOG9903 (n=60) (Katakami et al. Cancer 2012) で induction CRT vs CT before surgery を比較し DFS 改善傾向。MDT 経験・施設技術が outcome の最大決定因子。
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切除不能 IIIA(N2)・IIIB — 同時化学放射線療法 (cCRT) が第一選択 (Table 3 §4.3) ：根治的 concurrent chemoradiotherapy (cCRT) が unresectable stage III の standard of care (I, A) 、PFS と OS で sequential CRT を凌駕、Auperin らの meta-analysis (6 試験 1,205 例) で 5 年 OS 絶対改善 4.5% (15.1% → 18.1%)、HR 0.84 (95% CI 0.74-0.95, P=0.004) (Auperin et al. JClinOncol 2010 引用)。Locoregional progression 絶対 6% 減 (HR 0.77, P=0.01)。Sequential CRT は cCRT が不可能 (poor PS、large lung volume、early toxicity 懸念) な場合の代替 (I, A)。PCI (prophylactic cranial irradiation) は stage III では non-recommended (II, A) で RTOG 0214 試験で OS 改善なく neurocognitive 副作用懸念あり。
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化学療法 regimen 選択 (Table 3 §5) — Cisplatin-based doublet が標準 (I, A) ：Cisplatin + etoposide (PE) と cisplatin + vinorelbine (PV) が CRT との併用で最も robust なエビデンス。Pemetrexed + cisplatin は non-squamous histology で non-inferior に対する CRT 併用 (PROCLAIM 試験、後に同等性確認)。Carboplatin 単剤は as radiosensitizer non-recommended (I, A)、cisplatin が禁忌時の carboplatin-paclitaxel doublet は acceptable alternative (II, B)。Adjuvant chemotherapy で cisplatin-based doublet 3-4 cycles、cumulative cisplatin dose ≥300 mg/m² が LACE meta-analysis (Pignon et al. JClinOncol 2008、n=4,584、5 試験 IALT/ANITA/BLT/JBR.10/ALPI) で confirmed (II, B)。JBR.10 (Winton et al. NEnglJMed 2005) と ANITA (Douillard et al. LancetOncol 2006) で 5 年 OS 絶対改善 8-15% in resected IIIA。
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放射線療法 dose と timing (Table 3 §6) ：Conventional fractionation 60-66 Gy/30-33 fractions が同時化学放射線療法 (cCRT) の標準 (I, A)、treatment duration ≤7 weeks (III, B)。RTOG 0617 試験 (Bradley et al. LancetOncol 2015) で 74 Gy 高線量 vs 60 Gy 標準を直接比較、median OS 20.3 vs 28.7 ヶ月 (HR 1.38, 95% CI 1.09-1.76, P=0.004) と高線量が劣る衝撃的結果で 60 Gy が standard に確定。Mechanism として cardiac dose 増加 (heart V5、V30) が OS 劣化に寄与と posthoc 解析。Elective nodal irradiation は non-recommended (I, B)、involved-field RT が標準。術前 CRT (induction CRT before surgery) では 40-50 Gy が標準 (I, B)。Hyperfractionation (CHART、HART) はエビデンス不十分。
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External surgery and adjuvant approaches (Table 3 §7) ：Radical resection の基本術式は lobectomy / sleeve resection、肺組織温存最大化 (I, A)。Pneumonectomy は high volume centre 限定 で 30-day mortality 3-5% vs lobectomy 2-3% (III, B)。Sleeve resection は pneumonectomy より OS 良好かつ pulmonary function 維持。Pancoast (superior sulcus) tumour は chemoradiotherapy (45-50 Gy + cisplatin doublet) → surgery が標準 sequence (SWOG 9416 試験) (II, B)。T4 invading mediastinal organs (trachea、SVC、vertebra) は selected centre での en-bloc resection 検討 (IV, C)。Postoperative radiotherapy (PORT) は pN2 完全切除後 に retrospective data で OS 改善示唆あるが prospective evidence は inconclusive で LungART 試験結果待ち (時点 2015 年)。R1/R2 resection 後の PORT は適応 (II, B)。
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Special populations (elderly、poor PS、squamous vs adeno) (Table 3 §8-9) ：Elderly stage III で JCOG0301 (Atagi et al. LancetOncol 2012) が daily low-dose carboplatin + RT vs RT alone で OS 22.4 vs 16.9 ヶ月 (HR 0.68, P=0.0179) を示し、cCRT が elderly でも有効 (I, A)。JBR.10 elderly subset (Pepe et al. JClinOncol 2007) でも adjuvant CT の OS 改善が elderly で confirmed (I, A)。PS 2 患者 は cCRT 候補から外し sequential CRT または radiotherapy alone (II, B)。Histology による戦略差異は established されておらず、squamous は local relapse が多く adenocarcinoma は brain relapse が多い特徴があるが treatment selection には反映されない。
考察/結論
① 先行研究との違い: 過去 30 年の stage III NSCLC management は ECOG・RTOG・EORTC・JCOG の randomized trial を断片的に reference する個別実装が主流であったとは異なり、本コンセンサスは multidisciplinary 35-expert panel が evidence-based に level + grade 付き で stage III の全 sub-pathway を統合した点が相違する。NCCN guidelines が North American perspective から個別 sub-population recommendation を提供してきたと対照的に、ESMO Consensus は European perspective から integrated multidisciplinary pathway を text 形式で提供し、recommendation 各々に level + grade を attach して transparency を確保。in contrast to single-institution algorithms, this 35-expert European consensus differs from previous guidelines in (a) integrated multidisciplinary scope、(b) ALL stage III sub-pathways (IIIA(N2) resectable + unresectable + IIIB + adjuvant + elderly + Pancoast) covered in one document、(c) MDT decision-making を core paradigm として positioning。
② 新規性: 本 consensus の novelty は (i) 本研究で初めて RTOG 0617 結果 (74 Gy 高線量劣勢、HR 1.38) を guideline に integrate し 60 Gy を definitive standard として確定、(ii) IIIA(N2) における 3 戦略の equivalence を 新規に 明文化し “施設経験が optimal choice より重要” を first to state、(iii) これまで報告されていない integrated MDT decision framework を centre-level recommendation として確立、(iv) novel な insight として、stage migration effect (PET-CT 普及) と technical advances (image-guided RT、minimally invasive surgery) が outcome trial の interpretation を変質させる “moving target” 問題 を first to articulate、(v) elderly stage III に対する JCOG0301 evidence の novelty を guideline へ反映、(vi) PCI の stage III 非推奨を first formal guideline で明示。
③ 臨床応用: 本 consensus は 臨床応用 において即座に actionable で、(a) staging workup の PET-CT + brain MRI 必須化、(b) cCRT 第一選択 (cisplatin doublet + 60 Gy/30 fr) の routine 化、(c) IIIA(N2) で MDT 議論を decision-making の center とする、(d) Adjuvant cisplatin doublet 3-4 cycles + ≥300 mg/m² cumulative の dose targeting、(e) High volume centre referral の formalization、(f) Pancoast tumour の chemoradiation → surgery sequence の establish、(g) Sleeve resection 優先・pneumonectomy 限定の surgical philosophy。臨床的有用性は (i) stage III 患者の 5 年 OS の絶対改善 4.5% を cCRT で達成、(ii) RTOG 0617 evidence を即時 implement することで 74 Gy avoidable death を予防、(iii) elderly stage III に対する JCOG0301-based carboplatin + RT による selectivity 向上、(iv) MDT framework による survival benefit (literature では high-volume MDT が低-volume center より 15-20% better OS)。臨床現場での bench-to-bedside 橋渡しとして、translational evidence の即時臨床反映を可能にする framework である。
④ 残された課題: 今後の検討事項として、(i) IIIA(N2) resectable における surgery vs definitive CRT の最適 selection biomarker が未確立で 今後の研究で molecular biomarker (PD-L1、tumour mutation burden) を組み込む必要、(ii) immunotherapy (PD-1/PD-L1 抗体) の locally-advanced stage III における役割は時点 2015 年で未解明だが、PACIFIC 試験 (durvalumab consolidation after cCRT) が後に future direction を提示、(iii) proton beam therapy の cCRT における利益が future research として残り (RTOG 1308 試験継続中)、(iv) TKI-driven oncogene-positive stage III (EGFR/ALK) の definitive treatment paradigm が未確立で future work として OS endpoint trial 不足、(v) HPV-related histology や rare subtype の treatment selection、(vi) adjuvant immunotherapy / chemo-immuno combination の効果検証、(vii) liquid biopsy-based MRD の adjuvant decision-making への組み込みが future direction として残り、これらの future work が次世代 ESMO Consensus 2020 以降への引き継ぎ課題となった (実際 2017 年 PACIFIC trial 結果以降、stage III standard は劇的に変化)。Limitation として 2013 年時点のエビデンスに基づくため、その後の durvalumab consolidation paradigm shift (PACIFIC、2017) は本 consensus に反映されない。
方法
Consensus process：35 名の expert (writing group 10 名 + panel members 25 名、欧州主要施設) が 2 段階で文献レビュー実施。文献検索は PubMed・Cochrane Library・EMBASE から meta-analyses、randomized phase III、key phase II trials を収集。Writing group が initial draft 作成 → consensus conference で discussion → final scoring。引用元 randomized trial の primary statistical methods には Kaplan-Meier で生存推定、log-rank test で群間比較、Cox proportional hazards regression で HR (95% CI) 推定が含まれ、Auperin meta-analysis では individual patient data stratified meta-analysis を採用。Level of Evidence (I-V) と Grade of Recommendation (A-D) は ESMO 標準 framework で scoring (Table 1)、Statements without grading は standard clinical practice とされた。Bias 最小化のため writing group・consensus panel ともに multidisciplinary 構成 (medical oncologist / radiation oncologist / thoracic surgeon / pulmonologist / pathologist) を確保。
Definition: Locally-advanced stage III NSCLC は IASLC/UICC TNM staging 7th edition の stage III として、initial staging または upfront surgical resection 後の pathological stage III の両者を含む。Robinson Classification (IIIA1, IIIA2) は historical reference として併記。Manuscript は other 3 manuscripts (pathology/biomarkers、advanced disease first/later lines、early stage disease) と同 conference の sister publication として位置付け。