- 著者: Su C, Zhou F, Shen J, Zhao J, O’Brien M
- Corresponding author: Mary O’Brien, MD (Royal Marsden Hospital, Sutton, Surrey, UK)
- 雑誌: European Journal of Cancer
- 発行年: 2017
- Epub日: 2017-07-29
- Article種別: Review
- PMID: 28763691
背景
肺がんの診断は、その2/3以上が65歳以上の高齢者においてなされるにもかかわらず、臨床試験への高齢者の登録率は低く、典型的には15-28%に留まっている。また、ECOG Performance Status (PS) 2の患者も主要な臨床試験から除外されることが多い。進行非小細胞肺がん (NSCLC) 患者全体において、PS 2の患者は30-40%を占めると推定されており、高齢者とPS 2患者は実臨床で頻繁に遭遇する集団であるにもかかわらず、これらの特定の患者群に特化した臨床試験データは限られていた。特に、EGFR変異やALK転座といったドライバー遺伝子変異を持たない患者群では、分子標的治療の恩恵を受けることができないため、化学療法、抗血管新生療法、免疫チェックポイント阻害薬 (ICI) といった治療法の適切な位置づけが喫緊の課題であった。
過去の研究では、年齢それ自体は独立した予後因子ではないとする報告が複数あり、むしろPSや併存疾患 (コモービディティ) が治療毒性および予後を規定することが多くの研究で示されている。例えば、Langer et al. J Natl Cancer Inst 2002やHensing et al. Cancer 2003は、年齢が毒性や予後に与える影響について検討し、PSや併存疾患の重要性を強調している。また、Schiller et al. NEnglJMed 2002は、PS 2患者が治療毒性過多により臨床試験から除外された経緯を報告している。しかし、依然として年齢とPSという2つの指標が治療選択の主軸となっており、実臨床では過少治療と過剰治療の双方のリスクがある点が課題として指摘されていた。高齢患者は併存疾患の負担が増加する傾向にあり、これが薬剤選択や用量制限につながることがある。また、PSは予後因子であり、毒性予測因子でもあるが、PS2患者では治療効果がPS0/1患者よりも低いことが示されている。このような背景から、高齢者およびPS 2患者における治療戦略の最適化は、臨床試験データの不足により依然として困難な課題であった。特に、これらの集団における免疫チェックポイント阻害薬や抗血管新生薬の有効性と安全性に関する包括的なレビューは不足しており、治療選択のギャップが残されていた。本レビューは、これらの課題に対処するため、既存のエビデンスを包括的に整理し、個別化された治療戦略の必要性を強調することを目的とした。特に、予防的成長因子、造血剤、抗生物質などの支持療法を併用した臨床試験の重要性も指摘されている。
目的
本レビューの目的は、EGFR変異およびALK転座陰性の進行NSCLC高齢者 (65歳以上) およびECOG PS 2患者における治療選択肢（化学療法、抗血管新生療法、免疫チェックポイント阻害薬）に関する既存のエビデンスを系統的に整理し、これらの特殊な患者集団に対する最適な臨床決定の枠組みを提供することである。特に、年齢やPSのみに依存しない、より個別化された治療戦略の必要性を評価し、包括的老年学的評価 (CGA) の役割についても検討する。本レビューは、これらの脆弱な患者集団における治療成績の改善と、治療関連毒性の最小化を目指す上でのエビデンスに基づく推奨事項を提示することを意図している。
結果
高齢者 (≥65歳) へのプラチナ併用療法: IFCT-0501試験 (フランス、n=451、70歳以上) は、高齢者における化学療法のランドマーク試験であり、週1回パクリタキセル (90 mg/m²) +カルボプラチンを単剤化学療法 (ゲムシタビンまたはビノレルビン) と比較した。組み合わせ療法は、OS (10.3 vs 6.2ヶ月；HR 0.64, 95%CI 0.52–0.78, p<0.0001)、PFS (6.0 vs 2.8ヶ月；HR 0.51, 95%CI 0.42–0.62, p<0.0001)、1年OS率 (44.5% vs 25.4%、p<0.0001) のすべてで有意に優れた。Grade ≥3の好中球減少、発熱性好中球減少、血小板減少、貧血、感覚神経障害の頻度は高かったが、QOLは悪化しなかった (Table 1)。北日本肺癌研究会試験では、同様に週1回パクリタキセル (70 mg/m²) +カルボプラチンが単剤ドセタキセルに対してPFS (6.6 vs 3.5ヶ月) とORR (54% vs 24%) で有意に優れた。JCOG0803試験 (ドセタキセル単剤 vs ドセタキセル+シスプラチン) はOS差なし (14.8 vs 13.3ヶ月；HR 1.18, 95%CI 0.83–1.69) で、組み合わせでORR改善 (34.4% vs 24.6%) するが毒性増加であった。最近のMILES-3 (Multicentre Italian Lung Cancer in the Elderly Study 3) /MILES-4 (Multicentre Italian Lung Cancer in the Elderly Study 4) 統合解析 (シスプラチン 60 mg/m²) では、プラチナ+単剤 (ペメトレキセド/ゲムシタビン) vs 単剤でPFS改善 (4.6 vs 3.0ヶ月；HR 0.76, 95%CI 0.63–0.92, p=0.005) ・ORR改善 (15.5% vs 8.5%、p=0.02) が示されたが、OS (9.6 vs 7.5ヶ月；HR 0.86, 95%CI 0.70–1.04, p=0.14) には有意差がなかった。これらの結果は、高齢者においてもプラチナ併用化学療法が単剤療法よりも優れている可能性を示唆しているが、毒性プロファイルには注意が必要である。
高齢者への単剤化学療法: ELVIS試験 (ビノレルビン vs Best Supportive Care (BSC)) は高齢者専用の初のランダム化比較試験であり、ビノレルビン群でOS (28 vs 21週、p=0.03) ・1年OS率 (32% vs 14%) の有意改善が示されたが、BSCに対する絶対的優位は限定的であった。WJTOG9904試験ではドセタキセルがビノレルビンより有意にPFS改善 (5.5 vs 3.1ヶ月) ・ORR改善 (22.7% vs 9.9%、p=0.019) を示した (OS差なし)。ゲムシタビンの高齢者Phase II試験複数ではORR 18.4–22.2%、TTP 4–5.1ヶ月、OS 6.75–9ヶ月の結果が報告された。ペメトレキセドは高齢者 (非扁平上皮) でTTP 4.6ヶ月、OS 9.5ヶ月を示し、毒性プロファイルが良好であった。また、東アジア高齢者を対象としたペメトレキセド+プラチナ vs 他のプラチナ併用の個別患者データメタ解析では、ペメトレキセド群でPFS (6.47 vs 6.24ヶ月) ・OS (16.33 vs 13.77ヶ月) の数値的優位とORR有意改善 (32.8% vs 7.5%)、そしてgrade ≥3 AEの低率が示された。nab-パクリタキセル+カルボプラチンは、高齢者 (70歳以上) において溶媒ベースのパクリタキセルと比較してOSを改善する可能性が示唆された (19.9 vs 10.4ヶ月、p=0.009)。MILES試験では、ゲムシタビンとビノレルビンの単剤療法が、両者の併用療法と比較して生存優位性を示さなかった (中央値OS 36週、28週、30週)。
高齢者への抗血管新生療法: ECOG4599およびBEYOND (a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicenter, phase III study of first-line carboplatin/paclitaxel plus bevacizumab or placebo in Chinese patients with advanced or recurrent nonsquamous non-small-cell lung cancer) のサブグループ解析では、高齢者 (65歳以上) でベバシズマブ追加による生存延長が示されなかった一方、SEER-Medicareデータ (n=4168、65歳以上) でも同様であった。SAiL (Safety of Avastin in Lung) 試験 (高齢者623例) とARIES (Avastin Registry for the Investigation of Effectiveness and Safety) 試験 (高齢者1013例) では全年齢で同等のベネフィットが示されたが、毒性 (高血圧・出血) が懸念された。REVEL (ラムシルマブ) ・LUME-Lung 1 (ニンテダニブ) のサブグループ解析でも高齢者では生存延長なし。11 RCT・3709例の高齢者メタ解析では血管新生阻害薬のPFS HR 0.88 (95%CI 0.78–1.00, p=0.053) ・OSへの影響なし (HR 0.99, 95%CI 0.90–1.10, p=0.89) が示され、高齢者へのルーチン投与を支持するエビデンスはないと結論された (Table 2)。
高齢者への免疫チェックポイント阻害薬 (ICI): CheckMate-017 (扁平上皮NSCLC) でニボルマブ vs ドセタキセルの高齢者 (65–74歳) サブグループでOS HR 0.56 (95%CI 0.34–0.91) ・PFS HR 0.51 (95%CI 0.32–0.82) と一貫した利益が示された。ただし75歳以上では患者数が少なく (n=29) HR 1.85 (95%CI 0.76–4.51) と利益が見られなかった (過小検出力に注意)。CheckMate-057 (非扁平上皮) は全年齢層で一貫した傾向。Reck et al. NEnglJMed 2016 (<65歳・≥65歳) ともにPFSで利益 (HR 0.61・0.45) が認められた。Rittmeyer et al. Lancet 2017では≥65歳でPFS HR 0.66 (95%CI 0.52–0.83) と若年層より良好な傾向。CheckMate-153では、70歳以上でGrade 3/4治療関連有害事象 (TRAE) 13% (<70歳11%と同等)、mOS 10.3 vs 9.4ヶ月、1年OS 45% vs 43% (≥70歳と<70歳で差なし) と報告された。これらの結果から、年齢のみでICI使用を控えるべきでないと結論された (Table 3)。
PS 2患者への化学療法: EST1581 (1981–1983年) ではPS 2患者92例で治療関連死10%・mOS 10週と不良で、その後のSchiller et al. NEnglJMed 2002でもPS 2患者は毒性過多で組み入れ中止となった (回顧解析では奏効率14%、mOS 4.1ヶ月、1年OS 19%)。ECOG1599 (初のPS 2専用ランダム化比較試験、n=103) はカルボプラチン+パクリタキセル vs ゲムシタビン+シスプラチンを比較し、ORR (25% vs 23%) ・TTP (4.2 vs 4.8ヶ月) ・OS (6.2 vs 6.9ヶ月) で差なしとプラチナ併用同士の等価を示した。Reynolds試験 (ゲムシタビン±カルボプラチン) ではORR改善 (21.1% vs 6.3%、p=0.01) がありながらmPFS・mOSに有意差なし (p>0.2) で血液毒性が有意に増加した。CAPPA-2試験 (ゲムシタビン±シスプラチン) ではmOS (5.9 vs 3.0ヶ月、p=0.039) ・mPFS (3.3 vs 1.7ヶ月、p=0.017) でプラチナ追加が有意に優れたが、サンプルサイズ小 (n=56) であった。Zukin試験 (n=205) はPS 2非扁平上皮NSCLCでカルボプラチン+ペメトレキセドをペメトレキセド単剤と比較した最も重要な試験であり、ORR (23.8% vs 10.3%、p=0.032) ・PFS (5.8 vs 2.8ヶ月；HR 0.46, 95%CI 0.35–0.63, p<0.001) ・OS (9.3 vs 5.3ヶ月；HR 0.62, 95%CI 0.46–0.83, p=0.001) ・1年OS率 (40.1% vs 21.9%) すべてでプラチナ併用が有意に優れた。治療関連死4例が記録されたが、grade 3/4毒性 (貧血11.7% vs 3.9%、好中球減少6.8% vs 1.0%) は許容範囲内であった。nab-パクリタキセル+カルボプラチンのPS 2専用Phase IIではPFS 4.4ヶ月、OS 8.6ヶ月、ORR 27.5%、DCR 75%で良好な耐容性が示された (Table 4)。
PS 2患者への抗血管新生療法: PS 2患者はSandler et al. NEnglJMed 2006・BEYOND・REVEL・LUME-Lung 1/2から原則除外されていた。ToPPS試験 (n=163、PS 2非扁平上皮) でペメトレキセド単独 vs ベバシズマブ+ペメトレキセド vs ベバシズマブ+ペメトレキセド/カルボプラチンを比較したところ、ORR (14.6%、25.4%、39.3%) とPFS (2.6、3.5、4.1ヶ月) はベバシズマブ追加で改善したが、OS (7.6、8.7、8.8ヶ月) には差がなく、PS 2患者へのルーチン使用を支持するエビデンスはないと結論された。
PS 2患者へのICI: 主要Phase III試験 (CheckMate-017/057、KEYNOTE-010/024、OAK) はいずれもPS 2患者を除外した。CheckMate-153 (PS 2 n=123) では、ニボルマブによるmOS 3.9ヶ月・1年OS 23%と、PS 0-1 (mOS >10ヶ月) に比べて顕著に不良であった。治療関連AEの発生率はPS 0-1と同等だったが、生存ベネフィットは限定的であった。当時、ペムブロリズマブ (NCT02733159) とデュルバルマブ (NCT02879617) のPS 2専用Phase II試験が進行中であった。
包括的老年学的評価 (CGA) の意義: 高齢進行NSCLC患者を対象としたPhase III試験では、CGA指導による治療決定とPS/年齢に基づく標準的意思決定を比較した。CGA群では全grade AEが85.6% vs 93.4% (p=0.015) と有意に減少し、カルボプラチン併用が45.7% vs 35.1%と高率に選択され、BSCのみが23% (標準群では0%) で行われた。CGA指導により過少治療・過剰治療の双方が最小化されることが示された。年齢ではなく機能状態・栄養状態・コモービディティ・認知機能の総合評価に基づく個別化治療が推奨された。
考察/結論
本レビューは、高齢者およびPS 2という実臨床の主要課題を系統的に整理した重要な参照論文である。三つの主要知見が現在の治療ガイドラインに反映されている。第一に「年齢は独立した予後因子ではなく、PS・コモービディティが判断基準であるべき」という原則であり、CheckMate-153を含む複数の試験がICIにおいても高齢者で利益の減衰がないことを示した。第二に「PS 2患者にもカルボプラチン+ペメトレキセド (Zukin試験) が単剤より有益」という知見であり、プラチナ併用と単剤の差 (OS 9.3 vs 5.3ヶ月) は臨床的に意義深い。第三に「ICIは高齢者ではPS 0-1と同等の安全性を示すが、PS 2では効果が限定的」という点であり、CheckMate-153のPS 2サブグループのmOS 3.9ヶ月という結果は、当時の臨床実態を反映していた。
先行研究との違い: 本レビューは、高齢者とPS 2患者という、これまで臨床試験で過小評価されてきた二つの重要な集団に焦点を当て、それぞれの治療選択肢に関するエビデンスを包括的に整理した点で、従来の年齢やPSのみに基づく一元的な治療決定とは異なる、より個別化されたアプローチの必要性を強調している。特に、CGAの導入が治療毒性を減少させ、治療選択を最適化する可能性を示唆した点は、これまでの標準的な意思決定プロセスに対する重要な提言である。
新規性: 本研究で初めて、免疫チェックポイント阻害薬が導入されたばかりの時期において、高齢者におけるICIの生存利益と忍容性が若年層と同等である可能性を複数のサブグループ解析から示唆した。これは、年齢のみでICIの使用を制限すべきではないという、その後の臨床ガイドラインの方向性を先取りする新規な知見であった。また、PS 2患者の異質性を指摘し、その原因（疾患負荷 vs コモービディティ）によって治療反応性が異なる可能性を示唆した点も新規性がある。
臨床応用: 本知見は、EGFR変異・ALK転座陰性進行NSCLCの高齢者およびPS 2患者に対する治療戦略の臨床応用に直結する。特に、CGAに基づく個別化治療の推奨は、高齢がん患者の診療の質向上に貢献し、過少治療と過剰治療の双方を最小化する臨床的意義を持つ。Zukin試験の結果は、PS 2患者においてもプラチナ併用化学療法が単剤療法より優れていることを示し、臨床現場での治療選択に大きな影響を与えた。
残された課題: 今後の検討課題として、PS 2患者の異質性をより詳細に層別化するためのバイオマーカーや評価ツールの開発が残されている。本レビューで指摘されたように、PS 2の原因が疾患負荷によるものか、併存疾患によるものかによって治療反応性が異なる可能性があり、この点を解明するための研究が必要である。また、ICIがPS 2患者において限定的な効果しか示さなかったという結果は、この集団に対する免疫療法の最適化や、他の治療戦略との組み合わせに関する今後の研究方向性を示唆している。Limitationとして、本レビューは主にサブグループ解析や記述的データに依存しており、高齢者やPS 2患者に特化した大規模なランダム化比較試験のデータが依然として不足している点が挙げられる。将来的には、スクリーニングによる早期発見と予防がPS 2患者にとって最も効果的なアプローチとなる可能性も示唆されている。
方法
本レビューは、EGFR変異およびALK転座陰性の進行NSCLC高齢者 (65歳以上) およびPS 2患者を対象とした治療戦略に関する主要な臨床試験データを系統的にレビューした。具体的には、関連するPhase II/III試験、サブグループ解析、およびメタ解析の結果を収集・整理した。文献検索は、PubMed、Embase、Cochrane Libraryなどの主要な医学データベースを用いて行われた。
レビューの対象とした治療法は以下の通りである。
- 化学療法: 高齢者およびPS 2患者におけるプラチナ併用化学療法と単剤化学療法の有効性および安全性プロファイルを比較検討した。特に、週1回投与レジメンや用量減弱レジメンのデータに焦点を当てた。
- 抗血管新生療法: ベバシズマブ、ラムシルマブ、ニンテダニブなどの抗血管新生薬の高齢者およびPS 2患者における有効性と毒性を評価した。主要なPhase III試験のサブグループ解析や、実臨床データ (real-world data) を含む観察研究の結果を分析した。
- 免疫チェックポイント阻害薬 (ICI): ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブなどのPD-1/PD-L1阻害薬の高齢者およびPS 2患者における有効性と安全性について、主要なPhase III試験のサブグループ解析および専用のPhase II/IIIb/IV試験の記述的データを検討した。
各治療法について、全体生存期間 (OS)、無増悪生存期間 (PFS)、奏効率 (ORR)、および有害事象 (AE) の発生率などの主要なアウトカムを比較した。また、包括的老年学的評価 (CGA) の導入が高齢患者の治療決定に与える影響についても評価した。統計的手法に関する具体的な記述はレビュー論文であるため省略されているが、引用された各臨床試験では、カプラン・マイヤー法による生存曲線解析やログランク検定、Cox比例ハザードモデルによるハザード比 (HR) の算出などが用いられている。本レビューでは、これらの報告された統計的結果を総合的に評価し、エビデンスの強度に基づいて推奨事項を導き出した。特に、PS 2患者の臨床試験からの除外傾向を考慮し、限られたデータセットから最大限の臨床的意義を抽出するよう努めた。