- 著者: Sugawara S, Nakagawa K, Yamamoto N, Nokihara H, Ohe Y, Nishio M, Takahashi T, Goto K, Maemondo M, Ichinose Y, Seto T, Sakai H, Gemma A, Imamura F, Shingyoji M, Saka H, Inoue A, Takeda K, Okamoto I, Kiura K, Morita S, Tamura T
- Corresponding author: Tomohide Tamura, MD (Shin-Yurigaoka General Hospital, Kawasaki, Japan)
- 雑誌: International Journal of Clinical Oncology
- 発行年: 2019
- Epub日: 2019-03-04
- Article種別: Original Article (Phase III subgroup analysis)
- PMID: 30830659
背景
肺癌は世界で年間 169 万人 (2015 年) の死亡をもたらす最大の癌死因で、非小細胞肺癌 (NSCLC) が全肺癌の約 85% を占める。Stage IV NSCLC の一次治療は driver mutation 陰性 / ICI 適応外症例では platinum doublet が standard (Hanna et al. JClinOncol 2017 ASCO guideline)。二次治療は docetaxel ± ramucirumab (Garon et al. Lancet 2014 REVEL mOS 10.5 vs 9.1, HR 0.86) や pemetrexed が標準だが、targeted therapy / immunotherapy が適さない患者群への効果的選択肢の unmet need は依然として大きい。S-1 は tegafur (5-FU prodrug) + gimeracil (DPD inhibitor) + oteracil (gastrointestinal 5-FU 抑制) の経口配合剤で、Japanese chemo-naïve NSCLC への S-1 + carboplatin 試験 (Okamoto et al. Lancet Oncol 2010 LETS) では paclitaxel + carboplatin に対し OS 非劣性と良好な tolerability を示し、その後 S-1 + cisplatin vs docetaxel + cisplatin でも非劣性が確認された (Kubota et al. AnnOncol 2015 WJOG5208L)。S-1 単剤の previously treated NSCLC への効果も示唆されたが、docetaxel 60 mg/m² (日本標準用量) との直接比較は EAST-LC 試験まで実施されていなかった。日本での docetaxel 60 mg/m² 採用の根拠: Japanese phase I で MTD 70 mg/m² → recommended dose 60 mg/m² (myelosuppression 重視)、Mukohara らの phase II で 60 mg/m² が conventional 75 mg/m² と同等効果を確認、日本臨床診療ガイドラインも 60 mg/m² を推奨。EAST-LC 試験全体 (n=1,154) では S-1 が docetaxel に対し OS non-inferior と既に報告されていた (Nokihara et al. Lancet Oncol 2017)。しかし日本以外の国 (中国・香港・シンガポール・台湾) では docetaxel 75 mg/m² が用いられており、日本患者集団における standard 60 mg/m² docetaxel vs S-1 の特異的 efficacy/safety profile データが手薄 (knowledge gap)、日本実地臨床への直接応用可能性は 未解明 のままであった。
目的
EAST-LC phase III 試験 (n=1,154) の日本サブグループ (n=724) において、既治療進行 NSCLC 患者に対する S-1 (経口) vs docetaxel 60 mg/m² (日本標準用量) の OS / PFS / RR / QOL / 安全性を比較し、日本における docetaxel 標準用量との non-inferiority を確認する。
結果
患者背景 (Table 1)：日本国内施設で n=724 例組入 (S-1 n=361 vs docetaxel n=363)。除外後 efficacy set は S-1 n=361 / docetaxel n=359、safety set は S-1 n=358 / docetaxel n=352。年齢中央値 S-1 65 歳 (range 23-85) vs docetaxel 64 歳 (36-82)、両群とも adenocarcinoma 約 73-75%, squamous 約 18%, large cell 約 1-3%。前治療 line 数: 1 line 約 65% / 2 line 約 28% / 3 line 約 7% で両群間バランス済。EGFR 変異あり 20% / wild-type 61% / unknown 18% で両群同等、EGFR-TKI 既治療率 22% (S-1) vs 20% (docetaxel)。Median relative dose intensity は S-1 89.0% vs docetaxel 94.6% で全試験 (92.2% vs 95.8%) と類似。治療中止理由 (Table S1): disease progression 76.3% (S-1) vs 61.6% (docetaxel)、AE 9.8% vs 19.0%。
主要 efficacy (Fig 2a, 2b)：Primary endpoint OS - median 13.4 ヶ月 (S-1) vs 12.6 ヶ月 (docetaxel)、HR 0.92 (95%CI 0.79-1.08) で HR upper limit 1.08 < non-inferiority margin 1.2 を満たし non-inferiority 達成 (全 EAST-LC population HR 0.945 [95%CI 0.833-1.073] と consistent)。Median PFS は 2.9 ヶ月 (S-1) vs 3.0 ヶ月 (docetaxel)、HR 1.04 (95%CI 0.89-1.22) とほぼ同等。Response rate (RR) は 9.4% (S-1) vs 10.3% (docetaxel) で両群同等。Forest plot (Fig S1) で sex / age / histology / 前治療 / EGFR status いずれの subgroup でも OS 差なし。
Pemetrexed 既治療 subgroup (Fig 3a, 3b)：Pemetrexed-pretreated 群で S-1 vs docetaxel HR 1.01 (95%CI 0.81-1.26)、pemetrexed-naive 群で HR 0.84 (95%CI 0.67-1.05) と pemetrexed 既治療有無に関わらず S-1 が docetaxel と equivalent。これは prospective trial で初めて pemetrexed-pretreated 患者への S-1 効果を示した重要 finding。Taxane 既治療有無も docetaxel 効果に影響なし (Fig S1)。
QOL (Fig 4)：EORTC QLQ-C30 global health status の linear mixed effect model 補正平均 score difference (S-1 minus docetaxel) は +4.88 (95%CI 0.93-8.83) で S-1 favor、これは “small difference” として報告される 4 point を上回り 臨床的に有意な QOL 改善 を示唆。全 EAST-LC population と consistent。
安全性 (Table 2)：Hematologic toxicity は docetaxel で著しく頻度高: Grade ≥3 febrile neutropenia 1.1% (S-1) vs 15.1% (docetaxel) で 13.7 倍差、Grade ≥3 leukopenia 1.7% vs 32.1% (18.9 倍)、Grade ≥3 neutropenia 6.7% vs 54.0% (8 倍)。逆に GI toxicity は S-1 で高頻度: Grade ≥3 decreased appetite 9.8% (S-1) vs 3.4% (docetaxel)、Grade ≥3 diarrhea 8.4% vs 0.9% (9.3 倍差)。その他血液 / 非血液毒性は両群同等。Grade 5 hematologic toxicity 0 例、治療関連死 S-1 群 1 例 (hypovolemic shock) のみ。日本サブグループの AE profile は全 EAST-LC population と類似。
考察/結論
本日本サブグループ解析 (n=724) は EAST-LC 全試験 (n=1,154) と consistent な結果を示し、docetaxel 60 mg/m² (日本標準用量) に対する S-1 の OS non-inferiority (HR 0.92, 95%CI 0.79-1.08)、圧倒的に少ない hematologic toxicity (febrile neutropenia 1.1% vs 15.1%)、臨床的に有意な QOL 改善 (EORTC QLQ-C30 差 +4.88) を実証した。① 先行研究との違い: 過去の docetaxel comparator phase III 試験 (Hanna ら の pemetrexed vs docetaxel, Hanna et al. JClinOncol 2004; Garon ら の REVEL ramucirumab + docetaxel) は欧米中心で docetaxel 75 mg/m² を control に用いていたのと対照的に、本研究は 日本標準 60 mg/m² を control とした点で先行研究と異なり、日本実地臨床に直接応用可能な evidence を提供する。Pemetrexed-pretreated patient での S-1 効果については先行 retrospective studies (Tanaka et al, Yamamoto et al) で示唆されていたのと 対照的 に、本研究は prospective trial で初めて S-1 と docetaxel が pemetrexed 既治療 / naïve いずれでも equivalent であることを確証した。② 新規性: 既治療進行 NSCLC への S-1 vs docetaxel 60 mg/m² の 本研究で初めて の大規模 prospective non-inferiority データで、これまで報告されていない日本特異的な (i) 13.4 ヶ月という OS、(ii) 13.7 倍の febrile neutropenia 差、(iii) +4.88 point の QOL benefit を novel に定量化した。日本のような myelosuppression が西洋人より強く出る集団における docetaxel dose の安全性 / 効果 trade-off を明確化し、S-1 という代替経口薬の地位を確立した点に originality がある。③ 臨床応用: 臨床応用 として本研究は (i) ICI/ramucirumab 適応外の既治療 NSCLC への経口 S-1 を treatment option として支持、(ii) myelosuppression リスク高い高齢者・PS 2 患者への S-1 優先選択、(iii) 外来化学療法・在宅治療志向の患者に経口投与の利便性、(iv) pemetrexed 既治療例にも S-1 が effective、を 臨床的有用 な evidence として提供。bench-to-bedside の橋渡しとして S-1 monotherapy は日本保険診療下で既治療 NSCLC への確立した選択肢として位置付けられている。④ 残された課題: limitation として (i) subgroup analysis の statistical power loss、(ii) EAST-LC 設計時 (2010 年頃) は ramucirumab / nivolumab / pembrolizumab 等の現代二次治療薬が未確立で、現在の treatment landscape との比較困難、(iii) 経口剤特有のアドヒアランス問題は subgroup 解析未実施、(iv) 高齢者 (>75 歳) や PS 2 患者の subgroup detail なし、(v) 経済性評価なし、が挙げられる。今後の研究 として (i) ICI 失敗後 (PD-L1 + chemo-IO 後) の S-1 vs docetaxel 比較、(ii) S-1 + ramucirumab/nintedanib 等の併用療法、(iii) elderly / poor PS subgroup での dedicated 試験、(iv) biomarker (TS expression, DPD status) ベースの patient selection、(v) cost-effectiveness analysis、が 今後の検討 課題である。本研究は日本における既治療 NSCLC への S-1 monotherapy の位置付けを strongly support する重要研究として位置付けられる。
方法
本研究は EAST-LC (East Asia S-1 Trial in Lung Cancer) phase III randomized open-label non-inferiority trial の日本サブグループ事前計画解析。Japan Pharmaceutical Information Center registration: JapicCTI-101155、全試験は中国・日本・香港・シンガポール・台湾の 84 medical center で実施。組入基準: 20 歳以上、locally advanced/metastatic NSCLC (clinical stage IIIB/IV TNM v7)、measurable/non-measurable lesion、ECOG performance status (PS) ≤ 2、platinum-based regimen を含む 1-2 前治療 (gefitinib/erlotinib 既治療では 3 regimen まで許容)。Randomization: 1:1 web randomization、minimization factors = PS (0-1/2), 前治療数 (1/2/3), EGFR-TKI 既治療 (yes/no), EGFR 変異 (yes/no/unknown), 性別, histology (SQ/non-SQ), smoking status, 施設。治療: S-1 経口 80/100/120 mg/日 (体表面積依存) で 4 週投与 + 2 週休薬の 6 週 cycle、docetaxel は日本患者 60 mg/m² IV (非日本 75 mg/m²) を 3 週 cycle day 1 投与。Tumor imaging は 6 週ごと CT/MRI/胸部 X 線。QOL: EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) QLQ-C30 (Quality of Life Questionnaire Core-30)。統計手法: Kaplan-Meier method で OS/PFS 推定、Cox proportional hazard model で HR 算出、RR は two-sided 95% CI 計算、QOL は linear mixed effect model で時系列変化を解析。Non-inferiority margin: HR upper limit < 1.2。SAS version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA)。Efficacy/QOL は full analysis set (major protocol deviation 除外)、safety は 1 dose 以上投与例で解析。試験は ICH-GCP・Declaration of Helsinki 準拠、各施設 IRB 承認。