- 著者: Patel JD, Socinski MA, Garon EB, Reynolds CH, Spigel DR, Olsen MR, Hermann RC, Jotte RM, Beck T, Richards DA, Guba SC, Liu J, Frimodt-Moller B, John WJ, Bonomi P
- Corresponding author: Jyoti D. Patel, MD (Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, USA)
- 雑誌: Journal of Clinical Oncology
- 発行年: 2013
- Epub日: N/A
- Article種別: Original Article
- PMID: 24145346
背景
進行非小細胞肺癌 (NSCLC) の治療において、化学療法と分子標的薬の併用療法は重要な進歩を遂げてきた。特に非扁平上皮NSCLCでは、特定の薬剤がより高い有効性を示すことが知られている。2006年に発表されたECOG 4599試験では、paclitaxel+carboplatin+bevacizumab (PacCBev) 併用療法が、paclitaxel+carboplatin単独と比較して全生存期間 (OS) を有意に改善することを示した (Sandler et al. NEnglJMed 2006)。この結果に基づき、PacCBevは非扁平上皮NSCLCの一次治療における標準レジメンの一つとして確立された。
一方、pemetrexed (PEM) は、非扁平上皮NSCLCに対して組織型特異的な有効性を示すことが複数の試験で報告されている。2008年のScagliotti試験では、cisplatin+PEMがcisplatin+gemcitabineと比較して、非扁平上皮組織型の患者において統計学的に優れた生存期間を示すことが明らかになった (Scagliotti et al. JClinOncol 2008)。さらに、導入療法後の維持療法においてもPEMの有効性が示され、PARAMOUNT試験では、PEM+cisplatin導入後のPEM維持療法がOSを延長することが報告された (Paz-Ares et al. LancetOncol 2012)。これらの知見は、非扁平上皮NSCLCの治療戦略においてPEMが重要な役割を果たす可能性を示唆していた。
このような背景から、PEMとbevacizumabを組み合わせた治療戦略への関心が高まった。先行する第II相試験 (Patel et al. JClinOncol 2009)では、PEM+carboplatin+bevacizumab導入後にPEM+bevacizumab維持療法 (PemCBev) を行うことで、非扁平上皮NSCLC患者において有望な奏効率 (ORR 55%)、無増悪生存期間 (mPFS 7.8ヶ月)、および全生存期間 (mOS 14.1ヶ月) が得られ、かつ許容可能な安全性プロファイルが示された。しかし、この単群第II相試験の結果だけでは、PacCBevと比較してPemCBevが優れているか否かは未解明であった。特に、同一の白金製剤 (carboplatin) とbevacizumabを骨格とし、導入期の化学療法薬をPEMとpaclitaxelで直接比較する大規模な第III相試験は不足しており、両薬剤の非扁平上皮NSCLCにおける相対的な役割を明確化する必要があった。
PointBreak試験は、この知識のギャップを埋めることを目的として計画された。PacCBevが標準治療の一つである状況下で、PemCBevがOSにおいて優越性を示すか否かを検証することは、非扁平上皮NSCLCの一次治療における最適なレジメン選択に重要な情報を提供する。
目的
本PointBreak試験の主要目的は、未治療のStage IIIBまたはIVの非扁平上皮NSCLC患者 (ECOG PS 0-1) を対象に、pemetrexed+carboplatin+bevacizumab導入後にpemetrexed+bevacizumab維持療法 (PemCBev) を行う群が、paclitaxel+carboplatin+bevacizumab導入後にbevacizumab維持療法 (PacCBev) を行う群と比較して、全生存期間 (OS) において優越性を示すことを検証することである。
副次目的は以下の通りである。
- 無増悪生存期間 (PFS) の比較。
- 全奏効率 (ORR) および疾患コントロール率 (DCR) の比較。
- 腫瘍増悪までの期間 (TTPD) の比較。TTPD (Time to Progressive Disease) は、無作為化から客観的な病勢進行またはあらゆる原因による死亡までの期間と定義される。
- 治療関連毒性および安全性プロファイルの比較。
- 入院率、輸血、支持療法を含む支持医療の比較。
- 患者報告アウトカム (QOL) およびバイオマーカーの解析 (これらは別途報告される)。
本試験は、非扁平上皮NSCLCの一次治療において、異なる化学療法薬を骨格としたbevacizumab併用レジメンの有効性と安全性を直接比較することで、臨床現場での治療選択に資するエビデンスを提供することを目指した。
結果
患者登録と背景因子: 2008年12月30日から2012年2月3日までに合計n=939の患者が無作為化された (PemCBev群n=472、PacCBev群n=467)。このうちn=54 (PemCBev群n=30、PacCBev群n=24) は無作為化されたものの治療を受けなかった。有効性解析はITT集団n=939で実施され、安全性解析はn=885 (PemCBev群n=442、PacCBev群n=443) で実施された。維持療法に移行した患者はPemCBev群n=292、PacCBev群n=298であった (Figure 1)。両群間で患者のベースライン特性は良好にバランスが取れており、中央値年齢は64.6歳から64.9歳、男性が約53%、腺癌が約80%、Stage IVが約90%、ECOG PS 0が約44%、PS 1が約56%であった (Table 1)。約88%が現喫煙者または元喫煙者であり、約11%が治療済み脳転移の既往を有していた。
治療サイクル数と投与量強度: ITT集団における中央値投与サイクル数は、PemCBev群で7サイクル (範囲1〜41)、PacCBev群で6サイクル (範囲1〜39) であった。維持療法集団では、それぞれ10サイクル (範囲4〜41) および9サイクル (範囲5〜39) であった。平均投与量強度は両群で類似しており、PemCBev群ではpemetrexed 96.1%、carboplatin 95.9%、bevacizumab 99.9%であり、PacCBev群ではpaclitaxel 95.5%、carboplatin 95.7%、bevacizumab 102.1%であった。中央値追跡期間は全患者でPemCBev群11.7ヶ月、PacCBev群11.9ヶ月であり、生存例ではそれぞれ21.2ヶ月、21.0ヶ月であった。
OS (主要エンドポイント) ——優越性は達成されず: PemCBev群のmOSは 12.6ヶ月 であり、PacCBev群の 13.4ヶ月 と比較して統計学的な優越性は示されなかった (HR 1.00; 95% CI 0.86-1.16; p=0.949) (Figure 2A)。両群のKaplan-Meier OS曲線はほぼ完全に重なっていた。12ヶ月OS率はPemCBev群52.7% vs PacCBev群54.1%、24ヶ月OS率は24.4% vs 21.2%であり、いずれも統計学的な差は認められなかった。維持療法実施例 (探索的解析) のmOSはPemCBev群17.7ヶ月 vs PacCBev群15.7ヶ月であった (Figure 2B)。維持療法非実施例 (探索的解析) のmOSはPemCBev群4.7ヶ月 (95% CI 4.0-6.3ヶ月) vs PacCBev群6.1ヶ月 (95% CI 4.6-8.2ヶ月) と低値であった。
PFS (副次エンドポイント) ——有意な延長: PemCBev群のmPFSは 6.0ヶ月 であり、PacCBev群の 5.6ヶ月 と比較して統計学的に有意な延長が認められた (HR 0.83; 95% CI 0.71-0.96; p=0.012) (Figure 3A)。維持療法実施例 (探索的解析) のmPFSはPemCBev群8.6ヶ月 vs PacCBev群6.9ヶ月であった (Figure 3B)。維持療法非実施例のmPFSはPemCBev群2.3ヶ月 (95% CI 1.7-2.6ヶ月) vs PacCBev群2.5ヶ月 (95% CI 1.7-2.9ヶ月) であった。また、腫瘍増悪までの期間 (TTPD) もPemCBev群で有意に延長した (7.0ヶ月 vs 6.0ヶ月; HR 0.79; 95% CI 0.67-0.94; p=0.006)。Grade 4毒性発生なしのPFS (G4PFS) もPemCBev群で有意に良好であった (4.3ヶ月 vs 3.0ヶ月; HR 0.74; 95% CI 0.64-0.86; p<0.001)。
ORRおよびDCR: 全奏効率 (ORR) はPemCBev群で 34.1%、PacCBev群で 33.0% であり、両群間に有意な差は認められなかった。疾患コントロール率 (DCR) もPemCBev群65.9% vs PacCBev群69.8%で、有意差はなかった。
サブグループ解析: ITT集団におけるOSおよびPFSに関する事前規定のサブグループ解析では、概ねITT全体の結果と一致するハザード比が示された (Figure 4A, Figure 4B)。性別、ECOG PS、疾患病期、測定可能病変の有無のいずれのサブグループにおいても、PemCBev群のOS優越性は認められなかった。
安全性 (安全性解析対象集団): Grade 3または4の薬物関連毒性は両群で質的に異なるプロファイルを示した (Table 2)。PemCBev群で有意に高頻度であったのは、貧血 (14.5% vs 2.7%; p<0.0001)、血小板減少症 (23.3% vs 5.6%; p<0.0001)、疲労 (10.9% vs 5.0%; p=0.0001) であった。一方、PacCBev群で有意に高頻度であったのは、好中球減少症 (40.6% vs 25.8%; p<0.0001)、発熱性好中球減少症 (4.1% vs 1.4%; p=0.02)、感覚性神経障害 (4.1% vs 0%; p<0.0001)、脱毛症 (Grade 1または2: 36.8% vs 6.6%; p<0.0001) であった。血栓塞栓症 (Grade 3または4) はPemCBev群3.2% vs PacCBev群2.0% (p=0.30) であり、消化管または肺出血 (Grade 3または4) はPemCBev群1.8% vs PacCBev群0.5% (p=0.06) であったが、いずれも統計学的な有意差はなかった。薬物関連死亡はPemCBev群n=8、PacCBev群n=10と少数であり、両群で同程度であった (全体で2.0%)。主な死亡原因は出血 (0.7% vs 0.9%)、心疾患 (0.2% vs 0.7%)、CNS虚血 (0.2% vs 0.7%)、感染 (0.2% vs 0%)、ARDSであった。
入院と支持療法: 薬物関連有害事象による入院率は両群で同程度であった (PemCBev群19.7% vs PacCBev群19.0%)。しかし、1患者あたりの平均入院日数はPemCBev群で有意に長かった (8.5日 vs 6.3日; p=0.003)。輸血を必要とした患者はPemCBev群で有意に多く (26.2% vs 9.9%)、特に赤血球輸血 (24.2% vs 8.8%) と血小板輸血 (7.0% vs 2.0%) がPemCBev群で高頻度であった。エリスロポエチン製剤の使用もPemCBev群で多かった (16.9% vs 9.0%)。一方、G-CSFの使用はPacCBev群で多かった (23.8% vs 14.8%)。
後治療: 試験治療中止後に全身療法を受けた患者の割合は、PemCBev群で53.0%、PacCBev群で59.1%であった。後治療としてpemetrexedはPacCBev群の治療中止後に多く使用され (36.2% vs 14%; p<0.001)、taxane (docetaxel: 21.0% vs 8.1%; p<0.001) およびcisplatin (4.2% vs 1.7%; p=0.033) はPemCBev群の治療中止後に多く使用された。
考察/結論
先行研究との違い: PointBreak試験のPacCBev群におけるmOS 13.4ヶ月は、先行するECOG 4599試験のPacCBev群mOS 12.3ヶ月とほぼ同等であり、コントロール群の再現性が確認された。しかし、本試験の主要エンドポイントであるPemCBev群のOS優越性は達成されず、mOS 12.6ヶ月はPacCBev群の13.4ヶ月に対し統計学的な差を認めなかった (HR 1.00; 95% CI 0.86-1.16; p=0.949)。この結果は、PFSの有意な改善がOSに転換されなかった点で、AVAiL試験 (Reck et al. JClinOncol 2009, Reck et al. AnnOncol 2010)の結果と整合する。PARAMOUNT試験 (Paz-Ares et al. LancetOncol 2012)でPEM継続維持療法がmOS 16.9ヶ月を達成したことは、本試験の維持療法実施例における探索的解析のmOS (PemCBev群17.7ヶ月) と数値上類似するが、PointBreakの維持療法集団は無作為化後のサブポピュレーションであり、選択バイアスが存在するため直接的な比較は困難である。この点は、AVAPERL試験 (Barlesi et al. JClinOncol 2013)のように維持療法段階で無作為化が行われた試験とは対照的である。
新規性: 本研究は、同一の白金製剤 (carboplatin) とbevacizumabを骨格とし、導入期の化学療法薬としてpemetrexedとpaclitaxelを直接比較した唯一の第III相試験である点で新規性がある。これにより、「非扁平上皮NSCLCにはpemetrexedが優れる」という組織型特異的仮説を、bevacizumab含有レジメンの文脈で直接検証した。主要エンドポイントのOS優越性は達成されなかったものの、PFSにおいて有意な延長 (HR 0.83; 95% CI 0.71-0.96; p=0.012) を示したことは、維持療法期間中の腫瘍コントロールにおけるpemetrexedの貢献を支持する。また、両レジメンの毒性プロファイルが質的に明確に異なることを大規模な第III相試験で精確に定量化したことは、臨床的に重要な情報であり、特に患者のQOLに大きく影響する脱毛症 (Grade 1/2: PacCBev群36.8% vs PemCBev群6.6%) や末梢神経障害 (Grade 3/4: PacCBev群4.1% vs PemCBev群0%) の差が示されたことは本研究で初めて明確に示された知見である。
臨床応用可能性: PointBreakの結果は、非扁平上皮NSCLCの一次治療において、PemCBevとPacCBevが効果面では同等であることを示唆する (本試験は非劣性試験として設計されていないため、厳密な非劣性は証明されていない)。この知見は、毒性プロファイルや患者の個別状況に基づいた治療選択の根拠を提供する。例えば、脱毛症や神経障害を避けたい患者、または骨髄抑制管理を選好する場合にはPemCBevが合理的な選択肢となる。一方、貧血や血小板減少のリスクが高い患者 (高齢者、腎機能低下者) にはPacCBevが適切な選択肢となりうる。現代においては、pembrolizumab+carboplatin+pemetrexed (KEYNOTE-189) が非扁平上皮NSCLCの一次標準治療となったが、PD-L1発現状態、EGFR/ALK変異状態、bevacizumab使用可否などを考慮した治療選択において、本試験で示された毒性比較データは依然として参考になる臨床的意義を持つ。
残された課題: 本試験のLimitationとして、導入療法と維持療法の各寄与を独立して評価できないデザインであったことが挙げられる。pemetrexedとpaclitaxelの導入療法単独での比較や、pemetrexedとbevacizumabの維持療法単独での比較は不可能であった。また、後治療 (PDT) が両群で均等でなかったこと (PemCBev群後にはtaxane多用、PacCBev群後にはpemetrexed多用) は、OSの均等化に寄与した可能性がある (クロスオーバー効果)。維持療法集団の探索的解析は無作為化後の選択に依存するためバイアスが大きく、維持療法の真の効果は別途無作為化試験 (例: Barlesi et al. JClinOncol 2013)での評価が必要である。今後の検討課題として、バイオマーカー研究を別途実施しており、どのような患者サブグループがpemetrexed含有レジメンから最も恩恵を受けるかの解明が残されている。現代的文脈では、KRAS変異やSTK11変異などのバイオマーカーがbevacizumab含有レジメンや免疫化学療法への応答を規定する可能性があり、より精密な患者選択に基づく試験デザインが必要と考えられる。
方法
試験デザインと患者登録: 本試験は、多施設共同、米国のみで実施された無作為化、非盲検、第III相優越性試験 (NCT00762034) である。2008年12月30日から2012年2月3日にかけて患者登録が行われた。
対象患者: 18歳以上、ECOG PS 0または1、組織学的または細胞学的に確認された非扁平上皮NSCLC、AJCC第6版に基づくStage IIIB (胸水あり) またはStage IVの患者が対象とされた。肺癌に対する前治療歴はなく、適切な臓器機能を有することが求められた。安定した治療済み脳転移は許容された。主な除外基準には、消化管瘻、穿孔、膿瘍、炎症性腸疾患、憩室炎の既往、重篤な血管疾患、凝固障害または抗凝固療法使用、重篤な心疾患、登録前3ヶ月以内の喀血の既往が含まれた。本試験はヘルシンキ宣言およびGCPガイドラインに準拠し、各参加施設の倫理審査委員会の承認を得て、全ての患者から文書によるインフォームドコンセントを取得した。
無作為化と層別化: 患者はPemCBev群とPacCBev群に1:1で無作為に割り付けられた。無作為化は、病期 (IIIB vs IV)、ECOG PS (0 vs 1)、性別 (男性 vs 女性)、および測定可能病変の有無 (あり vs なし) で層別化された。
治療プロトコル:
- PemCBev群: pemetrexed 500 mg/m²、carboplatin AUC 6、bevacizumab 15 mg/kgをDay 1に3週ごと最大4サイクル導入。その後、pemetrexed 500 mg/m²とbevacizumab 15 mg/kgを3週ごとに維持療法として病勢進行 (PD) または忍容不能となるまで投与した。pemetrexed投与患者には葉酸とビタミンB12の補充が行われた。
- PacCBev群: paclitaxel 200 mg/m²、carboplatin AUC 6、bevacizumab 15 mg/kgをDay 1に3週ごと最大4サイクル導入。その後、bevacizumab 15 mg/kgを3週ごとに維持療法としてPDまたは忍容不能となるまで投与した。 導入療法4サイクル後に完全奏効 (CR)、部分奏効 (PR)、または安定 (SD) を達成した患者が維持療法に移行した。腫瘍評価はRECIST 1.0基準に基づき、2サイクルごとおよび治療中止後30日目に実施された。
エンドポイント: 主要エンドポイントはOSであり、全無作為化患者 (ITT集団) で解析された。副次エンドポイントにはPFS、ORR、DCR、TTPD、毒性、および支持療法 (入院、輸血、支持療法薬の使用) の比較が含まれた。
統計解析: OS解析には約900例 (各群n=450) の無作為化患者が必要とされ、676イベントの発生を想定して、検出力80%、片側有意水準α=0.025でPemCBev群の優越性 (ハザード比 [HR] 0.80を仮定) を検証するよう設計された。OS、PFS、TTPDの解析にはCox比例ハザードモデルと非層別ログランク検定が用いられ、Kaplan-Meier法で中央値が推定された。ORR、DCR、毒性、入院、支持療法の発生率の比較にはフィッシャーの正確検定が用いられた。安全性解析は、少なくとも1回治験薬を投与された患者 (安全性解析対象集団) で実施され、毒性はNCI-CTCAE v3.0に基づいて評価された。事前規定された探索的解析として、維持療法を受けた患者集団における有効性およびPFS without grade 4 toxicity (G4PFS) の解析も実施された。