- 著者: Shaverdian N, Lisberg AE, Bornazyan K, Veruttipong D, Goldman JW, Formenti SC, Garon EB, Lee P
- Corresponding author: Percy Lee (Department of Radiation Oncology, David Geffen School of Medicine, UCLA; percylee@mednet.ucla.edu)
- 雑誌: Lancet Oncology
- 発行年: 2017
- Epub日: 2017-05-24
- Article種別: Original Article
- PMID: 28551359
背景
進行非小細胞肺がん (NSCLC) は、世界的にがん関連死の主要な原因であり、その治療法開発は喫緊の課題である。近年、抗PD-1免疫チェックポイント阻害薬 (ICI) であるペムブロリズマブは、進行NSCLC患者において従来の化学療法と比較して優れた生存期間延長効果を示し、治療のパラダイムを大きく変えた。具体的には、Garon et al. NEnglJMed 2015 や Reck et al. NEnglJMed 2016 の報告では、PD-L1陽性NSCLC患者におけるペムブロリズマブの有効性が示されている。しかしながら、未選択の患者集団における奏効率は17-19%に留まっており、治療効果をさらに増強するための新たな戦略が強く求められていた。この点において、治療効果の改善は依然として重要な課題である。
前臨床研究では、放射線療法 (RT) が抗腫瘍免疫応答を増強する可能性が示唆されてきた。具体的には、RTは腫瘍細胞からの腫瘍関連抗原の放出、損傷関連分子パターン (DAMPs) の誘導、主要組織適合性複合体 (MHC) class I分子の発現増強、樹状細胞の活性化、そして腫瘍ドレナージリンパ節における腫瘍抗原提示の多様化といった複数の機序を介して、in situワクチンとして機能することが報告されている (Formenti & Demaria, 2012; Demaria et al. JAMAOncol 2015、Sharabi et al., 2015)。これらの免疫学的変化は、全身性の抗腫瘍免疫応答を誘導し、特に照射野外の病変が縮小する「abscopal effect」として知られる現象は、免疫系を介した全身反応の強力な証拠として注目されてきた。このabscopal effectは、ICIとの併用により相乗効果が期待されるメカニズムの一つと考えられていた。
これまで、RTとICIの併用による相乗効果を示唆する前臨床データは多数存在したが、ヒトの臨床データは限られており、特にRT歴がICIの有効性および安全性に与える影響を系統的に評価した大規模な研究は不足していた。例えば、Gettinger et al. JClinOncol 2015 や Herbst et al. Lancet 2016 のような大規模な臨床試験においても、放射線療法歴の詳細な影響については未解明な点が多かった。KEYNOTE-001試験は、進行NSCLC患者を対象としたペムブロリズマブの第1相試験であり、その安全性、副作用プロファイル、および抗腫瘍活性を評価することを主要目的としていた。しかし、放射線療法歴に関する詳細なデータは、試験に参加した複数の施設のうち、カリフォルニア大学ロサンゼルス校 (UCLA) の単一施設でのみ収集されていた。
本研究は、このUCLA施設コホートのデータを活用し、ペムブロリズマブ治療前の放射線療法歴が、その後のペムブロリズマブの奏効性および肺毒性に与える影響を後向きに評価する、当時としては最大規模の臨床データ解析であった。これにより、RTが抗PD-1療法の活性を増強するという仮説の臨床的妥当性を検証し、今後のRTとICIの併用療法の開発に向けた重要な知見を提供することが期待された。特に、胸部外への放射線照射歴を持つ患者群における効果の有無は、全身性の免疫活性化メカニズムの解明に貢献する可能性があった。
目的
本研究の目的は、進行非小細胞肺がん (NSCLC) 患者において、ペムブロリズマブ治療前の放射線療法歴が、その後のペムブロリズマブの臨床的有効性および安全性に与える影響を評価することである。具体的には、KEYNOTE-001 Phase 1試験のUCLA施設コホートの二次解析を通じて、以下の主要評価項目および副次評価項目を検証する。本研究は、ClinicalTrials.govにNCT01295827として登録されたKEYNOTE-001試験のサブ解析である。
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主要評価項目:
- ペムブロリズマブ治療前の放射線療法歴が、無増悪生存期間 (PFS) および全生存期間 (OS) を有意に改善するかどうかを評価する。特に、あらゆる放射線療法歴および胸部外放射線療法歴の有無がPFSおよびOSに与える影響を詳細に解析する。
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副次評価項目:
- ペムブロリズマブ治療前の胸部放射線療法歴が、ペムブロリズマブ治療中の肺毒性（特に治療関連肺毒性およびGrade 3以上の重篤な肺毒性）の発生頻度を増加させるかどうかを評価する。
これらの評価を通じて、放射線療法が抗PD-1療法の活性を増強する可能性、およびその際の安全性プロファイルを臨床的に明らかにすることを目的とする。
結果
97名の解析対象患者のベースライン特性は、放射線療法歴の有無にかかわらず、年齢、性別、ECOG PS、腫瘍組織型、PD-L1発現状況、喫煙歴において概ね類似していた (Table 1)。しかし、放射線療法歴のある患者群では、脳転移の頻度が有意に高く (19% vs 0%, p=0.0026)、前治療ライン数も有意に多く (中央値 3 vs 2, p=0.024)、初回診断からペムブロリズマブ投与までの期間も有意に長かった (中央値 25.9ヶ月 vs 17.3ヶ月, p=0.042)。これは、放射線療法歴のある患者群が、より進行した疾患またはより緩徐な病勢の疾患を有していた可能性を示唆する。中央値フォローアップ期間は32.5ヶ月 (IQR 29.8-34.1) であった。
あらゆる放射線療法歴とPFSの改善: ペムブロリズマブ治療におけるPFSは、あらゆる放射線療法歴のある患者群で有意に長かった (Figure A)。中央値PFS (mPFS) は4.4ヶ月 (95% CI 2.1-8.6) であったのに対し、放射線療法歴なし群では2.1ヶ月 (95% CI 1.6-2.3) であった。ハザード比 (HR) は0.56 (95% CI 0.34-0.91, p=0.019) であり、放射線療法歴がPFSを約半分に減少させることを示した。6ヶ月PFS率は、放射線療法歴あり群で49% (95% CI 32-63) であったのに対し、なし群では23% (95% CI 13-35) であった。
胸部外放射線療法歴とPFSの改善: 胸部外放射線療法歴のある患者群においても、PFSは有意に改善された (Figure B)。mPFSは6.3ヶ月 (95% CI 2.1-10.4) であったのに対し、胸部外放射線療法歴なし群では2.0ヶ月 (95% CI 1.8-2.1) であった。HRは0.50 (95% CI 0.30-0.84, p=0.0084) であり、胸部外放射線療法歴がPFSをさらに有意に改善することを示した。6ヶ月PFS率は、胸部外放射線療法歴あり群で54% (95% CI 37-69) であったのに対し、なし群では21% (95% CI 12-33) であった。多変量解析においても、「あらゆる放射線療法歴あり」および「胸部外放射線療法歴あり」は、それぞれHR 0.56 (95% CI 0.34-0.91, p=0.019) およびHR 0.50 (95% CI 0.30-0.84, p=0.0084) と、独立した有意なPFS改善予測因子であることが示された (Table 2)。また、3ヶ月以上の無増悪奏効 (PFR: progression-free response) に対するロジスティック回帰分析でも、放射線療法歴あり群でオッズ比 (OR) 2.86 (95% CI 1.06-7.72, p=0.039)、胸部外放射線療法歴あり群でOR 3.72 (95% CI 1.33-10.36, p=0.012) と有意な関連が認められた。
あらゆる放射線療法歴とOSの改善: ペムブロリズマブ治療におけるOSも、あらゆる放射線療法歴のある患者群で有意に長かった (Figure C)。中央値OS (mOS) は10.7ヶ月 (95% CI 6.5-18.9) であったのに対し、放射線療法歴なし群では5.3ヶ月 (95% CI 2.7-7.7) であった。HRは0.58 (95% CI 0.36-0.94, p=0.026) であり、放射線療法歴がOSを約半分に減少させることを示した。6ヶ月OS率は、放射線療法歴あり群で73% (95% CI 56-84) であったのに対し、なし群では45% (95% CI 32-57) であった。
胸部外放射線療法歴とOSの改善: 胸部外放射線療法歴のある患者群においても、OSは有意に改善された (Figure D)。mOSは11.6ヶ月 (95% CI 6.5-20.5) であったのに対し、胸部外放射線療法歴なし群では5.3ヶ月 (95% CI 3.0-8.5) であった。HRは0.59 (95% CI 0.36-0.96, p=0.034) であり、胸部外放射線療法歴がOSをさらに有意に改善することを示した。6ヶ月OS率は、胸部外放射線療法歴あり群で75% (95% CI 58-86) であったのに対し、なし群では45% (95% CI 32-57) であった。多変量解析においても、「あらゆる放射線療法歴あり」および「胸部外放射線療法歴あり」は、それぞれHR 0.58 (95% CI 0.36-0.94, p=0.026) およびHR 0.59 (95% CI 0.36-0.96, p=0.034) と、OSの独立した有意な予測因子であることが示された (Table 3)。年齢、性別、PD-L1発現、前治療ライン数、診断からペムブロリズマブまでの期間、病期、組織型は、OSおよびPFSのいずれの多変量解析においても有意な因子とはならなかった。
肺毒性プロファイル: 胸部放射線療法歴のある患者群 (n=24) では、あらゆるグレードの肺関連有害事象の発生頻度が63% (15/24例) であったのに対し、胸部放射線療法歴のない患者群 (n=73) では40% (29/73例) であり、有意な傾向が認められた (p=0.052)。特に、治療担当医が「治療関連」と判断した肺毒性については、胸部放射線療法歴あり群で13% (3/24例) であったのに対し、なし群では1% (1/73例) と有意に高かった (p=0.046)。内訳としては、肺炎が胸部照射あり群で2例 (8%)、なし群で1例 (1%) であった。しかし、Grade 3以上の重篤な肺毒性の発生頻度については、胸部放射線療法歴あり群で4例 (17%)、なし群で9例 (12%) と、両群間で有意差は認められなかった (p=0.58)。この結果は、胸部放射線療法歴が治療関連の肺毒性の発生リスクを増加させるものの、重篤な肺毒性の頻度には影響を与えないことを示唆する (Table 4)。
PD-L1発現との関係: PD-L1陽性率 (≥1%) は、放射線療法歴あり群で71%、なし群で80%であり、両群間に有意差はなかった (p=0.75)。PD-L1発現レベルもOSおよびPFSの予測因子として多変量解析で有意ではなかった。興味深いことに、放射線療法歴あり群ではPD-L1高発現 (≥50%) 患者の割合が少数であったにもかかわらず、PFSおよびOSの有意な改善が認められた。このことは、放射線療法の効果がPD-L1発現とは独立して発揮される可能性、あるいはPD-L1低発現患者におけるペムブロリズマブの感受性を増強する可能性を示唆する。
考察/結論
KEYNOTE-001試験のUCLA施設コホートを用いた本二次解析は、進行NSCLC患者において、ペムブロリズマブ治療前の放射線療法歴が、無増悪生存期間 (HR 0.56, 95% CI 0.34-0.91, p=0.019) および全生存期間 (HR 0.58, 95% CI 0.36-0.94, p=0.026) の有意な改善と独立して関連することを、当時としては最大規模の臨床データで初めて系統的かつ多変量解析で示した。この結果は、放射線療法が免疫チェックポイント阻害薬の抗腫瘍活性を増強するという前臨床からの仮説を強力に支持するものである。
先行研究との違い: これまでの前臨床研究では、放射線療法とPD-1阻害薬の相乗効果が示唆されていたが (例えば、KRAS変異NSCLC腫瘍モデルにおけるHerter-Sprie et al., 2016や、メラノーマにおけるTwyman-Saint Victor et al., 2015)、ヒトの臨床データは限られていた。本研究は、このギャップを埋めるものであり、特に、放射線療法歴がペムブロリズマブの有効性を高めるという知見は、後続の臨床試験（例えば、根治的化学放射線療法後のデュルバルマブ維持療法を評価したPACIFIC試験で示されたPFS HR 0.52、OS HR 0.68という結果）と概念的に整合しており、そのエビデンスを事前に支持するパイオニアデータとして評価される。本研究で示されたmOS 10.7ヶ月 vs 5.3ヶ月という明確な差は、これまでの単剤ICI療法の奏効率が17-19%に留まっていた状況と対照的であり、放射線療法が非応答患者を応答患者に転換する可能性を示唆する。
新規性: 本研究で初めて、胸部外への放射線照射歴を持つ患者群においても、ペムブロリズマブによるPFS (mPFS 6.3ヶ月 vs 2.0ヶ月, HR 0.50, p=0.0084) およびOS (mOS 11.6ヶ月 vs 5.3ヶ月, HR 0.59, p=0.034) の有意な改善が確認された。これは、局所的な放射線照射が全身性の免疫活性化（abscopal-like mechanism）を誘導し、遠隔転移病変に対する免疫チェックポイント阻害薬の効果を増強する可能性を強く示唆する新規の知見である。特に、血液脳関門が中枢神経系 (CNS) を全身免疫系から隔離する可能性を考慮し、頭蓋外照射をサブグループ解析の主要対象とした本研究の設計は方法論的に合理的であった。
臨床応用への示唆: 放射線療法とペムブロリズマブの組み合わせは、安全性プロファイルの観点から概ね許容可能であることが示された。Grade 3以上の重篤な肺毒性の発生頻度は、胸部放射線療法歴の有無にかかわらず同等であった。しかし、胸部放射線療法歴のある患者群では、治療関連のあらゆるグレードの肺毒性発生頻度が有意に増加する (13% vs 1%, p=0.046) ため、胸部照射後にペムブロリズマブを施行する際には、肺毒性の綿密なモニタリングを強化する必要がある。本研究の知見は、その後の放射線療法と免疫チェックポイント阻害薬の併用試験（例: KEYNOTE-799、PACIFIC-4 (PACIFIC-4はデュルバルマブに関する試験) など）および同時化学放射線療法と免疫チェックポイント阻害薬の併用試験の設計に直接的な影響を与え、臨床現場における新たな治療戦略開発の基盤となった。
残された課題: 本研究は後向き単施設二次解析であり、少数例 (n=97) のデータに基づいているというlimitationがある。また、放射線照射量、線量分割、照射野に関する詳細な情報が多くの患者で利用できなかったため、より詳細な解析は困難であった。さらに、放射線療法歴のある患者群は、放射線療法歴のない患者群と比較して、より多くの前治療ライン数と長い診断から治療までの期間を有しており、病勢がより緩徐であった可能性という交絡因子が存在する。多変量解析でこれらの因子は有意ではなかったものの、完全な交絡除去は困難である。したがって、これらの結果を一般化するためには、放射線療法と免疫チェックポイント阻害薬の併用を前向きに評価するランダム化比較試験による検証が必須である。現時点では、本データのみに基づいて「免疫感受性増強目的での放射線療法追加」を標準臨床で推奨すべきではないと著者らも明記している。今後の研究では、最適な放射線治療のタイミング、線量、照射部位、および併用する免疫チェックポイント阻害薬の種類を特定することが残された課題である。
方法
本研究は、KEYNOTE-001試験のUCLA施設コホートにおける後向き二次解析 (retrospective secondary analysis) として実施された。
対象患者: 2012年5月22日から2014年7月11日の期間にKEYNOTE-001試験のUCLA施設に登録され、ペムブロリズマブの初回投与を受けた進行NSCLC患者98名のうち、フォローアップ不能であった1名を除外した97名が解析対象となった。全患者は転移性NSCLCを有し、ECOG Performance Status (PS) は0または1であった。過去の肺炎歴、全身性免疫抑制療法、活動性自己免疫疾患を有する患者は除外された。
治療プロトコル: 患者はペムブロリズマブを2 mg/kgまたは10 mg/kgの用量で3週間ごとに、あるいは10 mg/kgの用量で2週間ごとに静脈内投与された。治療は病勢進行、許容できない毒性、またはその他のプロトコルで定義された中止理由が生じるまで継続された。
放射線療法歴の分類: 患者は、ペムブロリズマブ初回投与前にNSCLC治療のために放射線療法を受けたかどうかで以下のサブグループに分類された。
- あらゆる放射線療法歴あり (any radiotherapy): n=42/97 (43%)
- 胸部外放射線療法歴あり (extracranial radiotherapy): n=38/97 (39%)
- 胸部放射線療法歴あり (thoracic radiotherapy): n=24/97 (25%)
- 放射線療法歴なし (no radiotherapy): n=55/97
放射線療法の目的（根治的、緩和的、定位放射線治療 (SBRT)、定位脳照射 (SRS)）および初回ペムブロリズマブ投与までの期間（中央値 9.5ヶ月、範囲 1.0-106.0ヶ月）が記録された。研究期間中に放射線療法を受けた患者はいなかった。
PD-L1発現評価: PD-L1発現は、抗PD-L1抗体クローン22C3を用いた免疫組織化学的アッセイにより評価された。腫瘍細胞の1%以上で膜性PD-L1染色が認められた場合をPD-L1陽性と定義した。PD-L1発現データは85/97 (88%) の患者で利用可能であった。
安全性評価: 有害事象は、National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0を用いて分類およびグレード付けされた。肺毒性は、呼吸困難、咳嗽、喘鳴、肺炎、呼吸不全を含む全ての記録された肺関連有害事象について評価された。また、治療担当医が治療関連と判断した肺毒性についても個別に解析された。
疾患評価: 疾患の奏効は、担当医師によるImmune-related Response Criteria (irRC) に基づいて前向きに評価された。Wolchok et al. ClinCancerRes 2009のガイドラインが用いられた。CTまたはMRIによる画像評価は9週間ごとに実施された。PFSは初回ペムブロリズマブ投与からirRCによる病勢進行またはあらゆる原因による死亡までの期間と定義された。OSは初回ペムブロリズマブ投与からあらゆる原因による死亡までの期間と定義された。
統計解析:
- ベースライン特性の比較には、χ²検定、Fisherの正確確率検定、またはStudentのt検定が用いられた。
- PFS、OS、および中央生存期間はKaplan-Meier法により推定され、サブグループ間の比較にはログランク検定が用いられた。
- PFSおよびOSに対するハザード比 (HR) および95%信頼区間 (CI) を算出するため、単変量および多変量Cox比例ハザード回帰モデルが用いられた。多変量解析には、単変量解析でp値が0.1以下であった共変量（年齢、性別、ECOG PS、喫煙歴、前治療ライン数、診断からペムブロリズマブまでの期間、PD-L1発現、病期、組織型）が組み込まれた。比例ハザード仮定は経験的スコアプロセスを用いて検証された。
- 3ヶ月以上の無増悪奏効 (PFR) を予測する臨床因子を評価するため、単変量および多変量ロジスティック回帰分析が用いられ、オッズ比 (OR) および95% CIが算出された。
- 肺毒性の解析では、胸部放射線療法歴の有無による全グレードおよびグレード3以上の肺毒性の頻度が比較された。
- 統計解析にはSAS version 9.4が使用され、p値が0.05未満を有意と判断した。