- 著者: Yu HA, Goto Y, Hayashi H, Felip E, Yang JC, Reck M, Vigliotti M, Dong Q, Cantero F, Roeper J, Yoneshima Y, Lee SH, Beck JT, Han JY, Su WC, Cho BC, Wermke M, Sands J, Imaoka H, Sato N, Sandra Sellami D, Patel JM, Mukohara T, Janne PA
- Corresponding author: Pasi A. Jänne, MD, PhD (Lowe Center for Thoracic Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA)
- 雑誌: Journal of Clinical Oncology
- 発行年: 2023
- Epub日: 2023-09-10
- Article種別: Original Article
- PMID: 37689979
背景
EGFR (epidermal growth factor receptor) 変異陽性進行非小細胞肺癌 (NSCLC) では、第1〜3世代EGFR TKI (tyrosine kinase inhibitor) と platinum-based chemotherapy (PBC) が標準治療である。しかし、EGFR TKIおよびPBC耐性後 (post-osimertinib + post-platinum) の後次治療には有効な選択肢が極めて限られており、salvage 治療での無増悪生存期間 (PFS) 中央値は2.8-3.3ヶ月程度に留まることが報告されている (例えば、Garon et al. Lancet 2014 のREVEL試験におけるramucirumab + docetaxelアームの2次治療NSCLC試験)。Human epidermal growth factor receptor 3 (HER3、ERBB3) はNSCLC腫瘍の83%、EGFR変異腫瘍の85-100%で発現し、EGFR TKI耐性 (Engelman et al. Science 2007 がMET増幅とERBB3シグナル伝達による耐性を示唆) および転移進行と関連することが知られている。
先行研究として、patritumab deruxtecan (HER3-DXd) の前臨床研究では、HER3標的ADC (antibody-drug conjugate) がペイロードの内在化を介して強い抗腫瘍活性を示すことが確認された (Hashimoto et al. 2019)。また、topoisomerase I阻害剤DXdをderuxtecanプラットフォームで実装したtrastuzumab deruxtecan (DS-8201a) のADC化学およびバイスタンダー効果の原理が確立されている (Ogitani et al. 2016)。Jänneら (2022) のphase I試験 (U31402-A-U102) では、PBC後のEGFR変異NSCLC患者 (n=57) に対しHER3-DXd 5.6 mg/kgを3週間ごとに投与したところ、確認客観的奏効率 (ORR) は39%であり、多様なEGFR TKI耐性機序 (EGFR T790M・C797S・MET増幅・HER2増幅・小細胞癌化など) を有する患者で効果が確認された。HER3シグナル伝達と標的療法に関する包括的なレビューはMishraら (2018) が論じ、ESMOのoncogene-addicted NSCLC診療ガイドライン (Hendriks et al. 2023) はpost-osimertinib領域のアンメットニーズを明確に示している。Trastuzumab deruxtecanのHER2 ADCプラットフォーム (Nakada et al. 2019) は、同じDXd技術の成功例を示した。
しかし、これらの先行研究にはいくつかの主要な未解決問題が残されていた。具体的には、(1) post-EGFR TKI + post-PBCのEGFR変異NSCLC集団に対するHER3-DXdの固定用量5.6 mg/kg q3wでの確認ORR、耐久性、全生存期間 (OS) がphase I拡大コホート以上の規模で未検証であったこと、(2) HER3発現レベル (IHC H-score) の予測能、すなわち高発現腫瘍に効果が偏るのか、発現量を問わず効果があるのかが未確立であったこと、(3) 第3世代EGFR TKI (osimertinib) 既治療例での効果が同等か低下するかが未明であったこと、(4) EGFR TKI耐性機序の多様性 (EGFR依存性T790M/C797S・EGFR非依存性MET/HER2/RTKスイッチ・小細胞癌化など) に対する一貫した効果か、特定機序に偏るかが未検証であったこと、(5) CNS (central nervous system) 転移 (EGFR変異NSCLCでは脳転移発症率が約50%であり、post-osimertinibで再燃が高頻度である) に対する頭蓋内活性が未評価であったこと、という5点が指摘されていた。「何が足りなかったか」を一言で言えば、post-osimertinib + post-platinum領域でHER3-DXdの臨床的有用性を確立する登録品質のphase IIエビデンスが不足していたのである。本HERTHENA-Lung01試験はこの空白を埋めるべく設計された。
目的
本試験の目的は、EGFR TKI療法 (osimertinibを含む) およびPBCで前治療されたEGFR変異 (exon 19 del または L858R) NSCLC患者に対するHER3-DXd 5.6 mg/kgを3週間ごとに固定用量で投与した場合の抗腫瘍活性 (確認ORR; 主要エンドポイント) と安全性を評価することである。副次評価項目は、奏効期間 (DOR)、無増悪生存期間 (PFS)、全生存期間 (OS)、病勢コントロール率 (DCR)、HER3発現との相関、および安全性であった。探索的評価項目は、CNS RECIST (Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases) 準拠の頭蓋内ORRであった。本試験は、post-EGFR TKIおよびpost-PBCのEGFR変異NSCLC患者におけるHER3-DXdの臨床的有用性に関する、より大規模な登録品質のデータを提供することを意図した。
結果
患者集団とベースライン特性: 2021年2月2日から2022年2月18日までに合計277例が登録された (full analysis set; Arm 1: 226例、Arm 2: 51例)。Arm 1の225例がHER3-DXdを1回以上投与され、有効性および安全性評価対象集団となった。ベースライン特性 (Table 1) は、年齢中央値64歳 (範囲31-86歳)、女性58.7%、アジア人46.7%、白人40.9%、ECOG PS 0が32.4%、PS 1が66.2%であった。EGFR変異の内訳は、exon 19 delが53.8%、L858Rが41.3%であった。前治療歴として、全例がEGFR TKIおよびPBCの治療を受けており、92.9% (209/225例) が第3世代EGFR TKI (全例オシメルチニブ) の既治療例であった。免疫療法既治療例は40.0%であった。転移部位では、脳転移の既往が51.1%、ベースライン画像で脳転移が32.0% (BICR中央判定)、骨転移が36.9%、肝転移が33.3%であった。組織型は97.8%が腺癌であった。
主要評価項目ORR (Arm 1、n=225、スナップショットカットオフ2023年5月18日): BICRによる確認ORRは29.8% (95% CI 23.9-36.2) であり、null仮説の26.4%を上回り、事前に規定された主要評価項目を統計的に有意に達成した。内訳は、確認CR 1例、確認PR 66例であった。奏効期間 (DOR) 中央値は6.4ヶ月 (95% CI 4.9-7.8) であり、43.3%の患者で6ヶ月以上奏効が持続した。無増悪生存期間 (PFS) 中央値は5.5ヶ月 (95% CI 5.1-5.9) であった (Figure 2A)。全生存期間 (OS) 中央値は11.9ヶ月 (95% CI 11.2-13.1) であった。病勢コントロール率 (DCR) は73.8% (95% CI 67.5-79.4) であった。標的病変評価可能例 (210例) の大多数で腫瘍縮小が認められた (Figure 3)。Arm 2 (用量漸増、n=50) の確認ORRは16.0% (95% CI 7.2-29.1)、PFS中央値は6.7ヶ月であり、固定用量5.6 mg/kg q3wが推奨用量であることが確認された。
サブグループ解析でEGFR耐性機序を問わず一貫した有効性: 第3世代EGFR TKI既治療例 (n=209) のORR、PFS、OSは、全体集団とほぼ同等であった。CNS転移既往ありの患者 (n=115) となしの患者 (n=110) を比較すると、ORR (DCR 70.4% vs 77.3%)、PFS (4.3ヶ月 vs 6.2ヶ月)、OS (11.6ヶ月 vs 12.9ヶ月) に軽度の差異はあったものの、95% CIは重複しており、一貫した有効性が示唆された (Table 2)。EGFR TKI耐性機序別のORR解析では、224例でゲノムデータが取得され、147例で耐性関連の遺伝子変異が検出された。EGFR依存性のみの耐性機序を有する患者 (n=34) ではORR 32.4%、EGFR非依存性のみの患者 (n=81) ではORR 27.2%、両者の耐性機序を有する患者 (n=32) ではORR 37.5%、耐性変異が未同定の患者 (n=77) ではORR 27.3%であった。この結果は、多様な耐性機序を問わずHER3-DXdが一貫した有効性を示すことを示唆している。この所見は、Huang et al. ActaPharmSinB 2015 が論じる多様なEGFR TKI耐性機序 (T790M・C797S・MET増幅・HER2増幅・SCLC形質転換) に対するpan-resistance適用可能性を支持するものである。
頭蓋内ORR (探索的、非照射CNS転移30例): ベースライン時に脳転移を有し、かつ脳への放射線治療歴がない30例について、CNS BICRによる頭蓋内奏効が解析された。CNS ORRは33.3% (10/30例、95% CI 17.3-52.8) であった (Figure 4B)。内訳はCR 9例 (8例は非標的病変のみでの消失、1例は標的病変のCR)、PR 1例であった。安定病変 (SD) または非CR/非PDは43.3% (13/30例)、病勢進行 (PD) は13.3% (4/30例) であった。頭蓋内奏効期間中央値は8.4ヶ月 (95% CI 5.8-9.2) であり、全身奏効のDOR 6.4ヶ月よりも長い傾向が認められた。これは、親油性のペイロードによるCNS浸透を示唆する。本結果は、オシメルチニブ耐性後の脳転移制御という臨床的に重要なアンメットニーズに対するHER3-DXdの効果を初めて前向きに示したものである。
HER3発現バイオマーカー解析: 有効性評価対象集団のうち、腫瘍組織評価が可能であった193例のベースラインHER3膜H-score中央値は198 (範囲0-300) であった。H-scoreが0であった7例のうち、2例で確認PRが得られた。H-scoreを低・中・高の3分位に分割した解析では、ORRに有意な差は認められなかった。この結果は、HER3-DXdの効果がHER3表面発現量に強く依存せず、細胞レベルの内在化、ペイロード送達、およびバイスタンダー効果によって広範な感受性を持つことを示唆している。これは、Tosi et al. JClinOncol 2015 が論じるFIH試験におけるPDマーカー予測能の限界の典型例とも言える。
安全性プロファイル (一次データカットオフ、2022年11月22日): 治療期間中央値は5.5ヶ月 (範囲0.7-18.2ヶ月) であり、用量強度中央値は5.5 mg/kg/サイクル (相対用量強度97.7%) であった。治療関連有害事象 (TEAE) の発現率は99.6%であり、Grade ≥3 TEAEは64.9%、Grade ≥4 TEAEは28.9%であった。最も頻度の高いGrade ≥3 TEAEは血液毒性であり、血小板減少症が20.9% (発症中央値8日、持続中央値13日)、好中球減少症が19.1% (発症中央値21日、持続中央値7日) であった (Figure 5)。貧血は9.8%であった。Grade ≥3の出血 (消化管出血、血胸 各1例) およびGrade ≥3の好中球減少関連感染症 (敗血症、敗血症性ショック 各1例) がそれぞれ2例ずつ認められたが、いずれも治験薬との因果関係なしと判定され、全例回復した。ILDの発現率は、独立判定委員会による評価で5.3% (12/225例) であり、そのうちGrade ≥3 ILDは2例、Grade 5 ILDは1例であった。投与中止に至ったAEは10.4%であり、主にILDおよび血小板減少症が原因であった。治療関連死は4例 (1.8%) であった (肺炎、消化管穿孔、呼吸不全 各1例、および1例は詳細不明)。
考察/結論
HERTHENA-Lung01試験は、EGFR変異NSCLCの後次治療 (post-EGFR TKI + post-PBC、特にpost-osimertinibが92.9%) という極めて厳しい治療環境において、HER3-DXdが確認ORR 29.8% (95% CI 23.9-36.2、null仮説26.4%を超え統計的有意)、OS中央値11.9ヶ月 (95% CI 11.2-13.1)、CNS ORR 33.3% (95% CI 17.3-52.8) という臨床的に意義のある成績を達成した初の登録品質の第II相試験である。この結果は、これまでの第I相U31402-A-U102試験 (Jänne et al. 2022) が示した第I相拡大コホートORR 39%の結果を、より大規模な第II相集団 (n=225) で29.8%という保守的な数値で再現・確認し、第III相HERTHENA-Lung02試験 (NCT05338970) に至る開発パイプラインにおいて固定用量5.6 mg/kg q3wを正式に確立した点で重要である。
新規性: 本研究で初めて体系的に示された視点として、(1) HER3発現量を問わず効果が見られること (H-score 0の7例中2例で確認PRが得られた) が挙げられる。これは、HER3-DXdの効果が表面HER3発現量に依存せず、抗体内在化、DXdペイロード送達、およびバイスタンダー効果によって広範な感受性を持つことを示唆する。また、(2) EGFR TKI耐性機序の多様性を超えて一貫した有効性が確認された。EGFR依存性 (T790M、C797Sなど)、EGFR非依存性 (MET増幅、HER2増幅、RTKスイッチ、SCLC化など)、両者並存、未同定の全4カテゴリーでORR 27.2-37.5%を示した。Engelman et al. Science 2007 以来、EGFR TKI耐性機序の多様性が解決困難な臨床課題であった領域で、「pan-resistance applicable」な薬剤を初めて示した点で新規性が高い。さらに、(3) CNS転移に対する頭蓋内活性が前向きに評価され、CNS ORR 33.3%という良好な結果が得られたことは、オシメルチニブ耐性後の脳転移制御という臨床的に重要なアンメットニーズに対するHER3-DXdの効果を初めて示したものである。
先行研究との違い: 本研究のORR 29.8%は、Garon et al. Lancet 2014 のREVEL試験におけるramucirumab + docetaxel群のORR 22.9%と比較して高かった。REVEL試験は2次治療の患者を対象としており、本試験の3次治療以降の患者集団とは治療ラインが異なるため直接比較はできないが、より治療歴の多い集団でより高い奏効率を示したことは注目に値する。また、最近のリアルワールドデータ解析 (Patel et al. 2023) では、EGFR TKIおよびPBC後のEGFR変異NSCLC患者におけるPFS中央値が3.3ヶ月、OS中央値が8.6ヶ月と報告されており、本試験のPFS中央値5.5ヶ月、OS中央値11.9ヶ月は、これらの報告と比較して優位性を示唆する。
臨床応用: 本試験の結果は、EGFR変異NSCLC患者において、EGFR TKI療法およびPBC後に病勢進行した際のHER3-DXdの臨床的有用性を強く支持するものである。特に、第3世代EGFR TKIであるオシメルチニブ既治療例が92.9%を占める集団での有効性、多様なEGFR TKI耐性機序に対する効果、そして脳転移に対する頭蓋内活性は、臨床現場における新たな治療選択肢としての大きな期待を抱かせる。管理可能な安全性プロファイルも、本薬剤の臨床応用を後押しする重要な要素である。
残された課題: 今後の検討課題として、第III相HERTHENA-Lung02試験 (NCT05338970) において、HER3-DXdと標準的なPBCとの比較により、その優位性をさらに確立する必要がある。また、HER3発現量と治療効果の相関について、IHC H-score以外のパラメーター (細胞質発現など) を含めた詳細な相関解析が進行中であり、より正確な予測バイオマーカーの特定が望まれる。さらに、CNS転移患者におけるHER3-DXdのCNS浸透性および薬力学的活性を評価するためのPARAMETer window-of-opportunity試験 (NCT05620914) が開始されており、脳転移に対する効果のメカニズム解明と最適化が今後の研究方向性となる。安全性プロファイルに関しては、ILDの発生率が5.3%と報告されており、これはderuxtecanプラットフォームADCのクラスエフェクトとして認識されているため、ILDの早期発見と適切な管理戦略の確立が引き続き重要である。
方法
試験デザインと参加者: HERTHENA-Lung01試験 (ClinicalTrials.gov識別子: NCT04619004) は、多施設共同、非盲検、ランダム化、2アームの第II相試験として設計された。北米、欧州、東アジア、東南アジア、オーストラリアの122施設で実施され、2021年2月2日から2022年2月18日にかけて患者登録が行われた。本試験は、ヘルシンキ宣言、ICH-GCP (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use consolidated Guideline for Good Clinical Practice)、および適用される規制要件を遵守して実施された。全ての患者から書面によるインフォームドコンセントが取得された。
適格基準: 成人 (18歳以上) の局所進行または転移性NSCLC患者で、EGFR活性化変異 (exon 19 del または L858R) を有し、少なくとも1種類のEGFR TKIと少なくとも1種類のPBCによる前治療を受けていることが条件であった。プロトコール改訂後、オシメルチニブによる前治療が必須とされた。患者の最大治療ライン数に制限はなかった。臨床的に不活性または治療済みの無症候性脳転移を有する患者は適格とされたが、間質性肺疾患 (ILD) の既往または現症を有する患者は除外された。ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance statusは0または1が求められた。
治療: 患者は1:1の割合でランダムに割り付けられた。Arm 1の患者はHER3-DXd 5.6 mg/kgを3週間ごとに静脈内投与された (これは、先行する第I相試験U31402-A-U102で確立された推奨用量である)。Arm 2の患者は用量漸増レジメン (サイクル1日目: 3.2 mg/kg、サイクル2日目: 4.8 mg/kg、サイクル3日目以降: 6.4 mg/kg) を受けた。Arm 2は、第I相U31402-A-U102試験のデータに基づく事前に規定されたベネフィット・リスク評価により、51例の登録後に早期に終了された。本解析は主にArm 1 (225例) を対象とする。
バイオマーカー解析: 前治療前の腫瘍生検組織 (研究参加時の生検または直近の治療後に病勢進行が確認された3ヶ月以内のアーカイブ組織) が提供された。HER3免疫組織化学 (IHC) は、Ventana Medical Systems, Inc.製の抗HER3クローンSP438 (治験薬のみ) を用いて中央で実施され、H-score (0-300) でHER3膜発現が定量化された。ベースラインのゲノム変異は、腫瘍組織 (Oncomine Comprehensive Assay v3、Thermo Fisher Scientific) および血漿循環腫瘍DNA (GuardantOMNIアッセイ、Guardant Health) を用いて包括的に解析され、EGFR TKI耐性関連の変異が分類された (EGFR依存性、EGFR非依存性、共存性、未同定)。
統計解析: 主要評価項目は、BICR (blinded independent central review) によるRECIST v1.1 (Eisenhauer et al. EurJCancer 2009) 準拠の確認ORRであった。null仮説はORR 26.4% (REVEL試験のramucirumab + docetaxelアームのORR 23%の95% CI上限に基づく) と設定され、代替仮説ORR 37%に対して91%の検出力 (α=0.025、片側) が見込まれた。データカットオフは、一次解析が2022年11月21日、スナップショット解析が2023年5月18日 (追跡期間中央値18.9ヶ月、範囲14.9-27.5) であった。奏効期間 (DOR)、PFS、OSはKaplan-Meier法を用いて推定され、95%信頼区間 (CI) はBrookmeyer-Crowley法で算出された。ORRおよびその95% CIはClopper-Pearson法を用いて算出された。CNS ORRは、RANO-BM (Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases) の提案 (Lin et al. 2015) を参照しつつ、CNS RECIST v1.1に従って評価された。サブグループ解析は、第3世代TKI既治療の有無、CNS転移の有無、および耐性機序などの事前に規定されたサブセットで実施された。