EGFR-C797S-resistance

EGFR C797S 耐性

定義と現象

C797S (Cys797Ser) は EGFR exon 20 の 3rd-generation EGFR-TKI (osimertinib / lazertinib) 共有結合 site cysteine の serine への置換変異である。Thress らが 2015 年に ddPCR を用いて osimertinib (AZD9291) 耐性患者 15 例の ctDNA 解析から初めて同定し (Thress et al. NatMed 2015)、3rd-gen TKI 時代の on-target resistance の原型を確立した。C797S の出現頻度は解析手法と治療設定によって大きく異なる。1L osimertinib 耐性において FLAURA 試験の血漿 ctDNA 解析 (n=557) では約 6% と報告されてきたが (Zhao et al. NatRevClinOncol 2026)、ELIOS 試験の前向きペア組織生検研究 (n=52) では組織 NGS 単独で 13%、組織と血漿 NGS の組み合わせで 27% と ctDNA 単独より有意に高い頻度が同定された (Piotrowska et al. CancerDiscov 2026)。この乖離はサブクローナル変異と腫瘍内不均一性を反映しており、ctDNA 単独解析が C797S を過小評価していることを示唆する。2L osimertinib 後 (T790M+ context) では Oxnard らの包括的解析で C797S が約 22% に同定されており、全例 T790M と cis 配置であった (Oxnard et al. JAMAOncol 2018)。

C797S は EGFR-T790M-resistance paradigm の “次のフロンティア” として位置づけられる。T790M が 1st/2nd-gen TKI の gatekeeper resistance として 3rd-gen TKI (osimertinib) 開発を推進したのと同様に、C797S は 4th-gen EGFR-TKI および新規治療 modality の開発を加速させている。1L osimertinib 後は T790M が baseline に存在しないため C797S は T790M を伴わない形で出現することが多く、2L 以降の T790M+ 文脈とは異なる耐性 landscape を形成する点が重要である。Rotow & Bivona のレビュー (Rotow et al. NatRevCancer 2017) は sequential TKI 治療下での resistance evolution の枠組みを体系化し、C797S を含む on-target vs off-target resistance の臨床管理フレームワークを提示した。

メカニズム

共有結合メカニズムの破壊

C797S は osimertinib / lazertinib の covalent binding mechanism を直接破壊する:

1. 3rd-gen EGFR-TKI は acrylamide warhead を介して EGFR ATP-binding pocket の Cys797 と不可逆的共有結合 (Michael acceptor 反応) を形成し、mutant-selective inhibition を達成する
2. C797S 置換により serine の hydroxyl 基は Michael acceptor 反応に不適格 → 共有結合形成が不可能
3. Reversible binding のみ残存 → 親和性が大幅に低下 → 治療効果消失

この機序は Kobayashi らの afatinib 耐性モデルでの構造解析 (Kobayashi et al. MolCancerTher 2017) で確認され、C797S に加え L792F / L792H などの近接残基変異も共有結合を阻害する alternative on-target mechanism として同定された。

Cis vs Trans allele 配置

C797S の臨床的影響は T790M との allele 配置に決定的に依存する (Thress et al. NatMed 2015) :

• Cis configuration (T790M + C797S が同一 allele 上) : 単一 EGFR allele に L858R/del19 + T790M + C797S が蓄積。1st-gen (T790M で無効) / 2nd-gen (同) / 3rd-gen (C797S で無効) すべての EGFR-TKI が失効する最も難治な configuration。全 TKI に対する resistance の “checkmate” 状態
• Trans configuration (T790M と C797S が異なる allele) : Wang らの症例報告 (Wang et al. JThoracOncol 2017) が 1st-gen TKI (T790M allele をカバー) + 3rd-gen TKI (C797S allele をカバー) の dual blockade で奏効を報告。理論的には complementary targeting が可能
• C797S alone (T790M loss + C797S gain) : 1L osimertinib 後に多い pattern。T790M がないため 1st-gen TKI (gefitinib / erlotinib) への再感受性が理論的に期待される

Chabon らの ctDNA profiling (Chabon et al. NatCommun 2016) は EGFR inhibitor resistance の heterogeneity を明らかにし、C797S を含む multiple resistance mechanism の同時共存が polyclonal resistance として出現することを示した。

1L vs 2L Osimertinib 後の C797S landscape

1L osimertinib 後 (FLAURA / ELIOS cohort) : 1L 設定では T790M が baseline に存在しないため C797S は T790M を伴わない形で出現する。この場合 cis/trans configuration の議論は非適用であり、1st-gen TKI への re-sensitization 可能性が理論的に存在する。FLAURA 試験の血漿 ctDNA 解析では C797S 約 6%、MET amplification 15% が主体であったが (Zhao et al. NatRevClinOncol 2026)、ELIOS 試験の前向きペア組織生検 (n=52) では C797S 13% (組織単独)、MET 増幅 17%、CDKN2A/CDKN2B 欠失 15%、MTAP 欠失 13% が後天性変化として同定され、組織+血漿 NGS の組み合わせでは 82% の症例で耐性変化が確認された (Piotrowska et al. CancerDiscov 2026)。ELIOS のプロテオゲノム解析ではゲノム変化とは独立して TROP2 がベースラインおよび進行後を通じて普遍的に高発現しており、非選択型 ADC の標的として注目される。

2L osimertinib 後 (AURA3 T790M+ context) : Oxnard らの包括的解析 (Oxnard et al. JAMAOncol 2018) では組織 41 例で C797S 22%、MET amplification 7%、PIK3CA 10%、T790M loss 68% が同定された。T790M loss 例の TTD は 6.1 か月 vs T790M 維持例 15.2 か月 (p=0.01) と有意に短く、T790M status の動態が post-osimertinib outcome の予測因子となった。Piotrowska らの耐性 landscape 解析 (Piotrowska et al. CancerDiscov 2018) では C797S 19% (全例 cis)、MET 増幅 22%、新規 RET 融合 (CCDC6-RET、NCOA4-RET) が同定され、osimertinib + pralsetinib (BLU-667) 併用で RET 融合例における 78% 腫瘍縮小という proof-of-concept が示された。

On-target resistance の他の形態

C797S 以外の on-target 耐性として以下が報告されている:

• L792F / L792H: Cys797 近接残基の変異、C797S と同様に共有結合効率を低下 (Kobayashi et al. MolCancerTher 2017)
• G796S / G796R: ATP binding pocket の立体的変化による reversible + covalent binding 阻害
• EGFR wild-type allele amplification: Nukaga らが mutant-selective TKI に対する resistance mechanism として wild-type EGFR amplification を同定 (Nukaga et al. CancerRes 2017)
• Mutation accumulation: Uchibori らが 1L osimertinib 下での multiple EGFR mutation 蓄積を resistance mechanism として報告 (Uchibori et al. JThoracOncol 2018)

Allele-specific resistance

Brown らは on-target resistance が activating mutation に依存して allele-specific に発達することを示した (Brown et al. ClinCancerRes 2019)。L858R と del19 で osimertinib の binding mode が異なるため、secondary resistance mutation の spectrum も異なり、C797S の出現頻度にも activating mutation type による差異がある。

構造生物学と薬剤設計

Jia らは T790M + C797S compound mutant EGFR に対する mutant-selective allosteric inhibitor (EAI045) を開発し、cetuximab との併用でマウス xenograft における腫瘍退縮を達成した (Jia et al. Nature 2016)。この研究は ATP-competitive site ではなく allosteric pocket (C-helix の裏側) を標的とすることで C797S による covalent binding 喪失を bypass する conceptual breakthrough を提供した。Robichaux らの structure-based EGFR mutation 分類 (Robichaux et al. Nature 2021) は EGFR mutation を構造的特徴に基づいて 4 群に分類し、各群に最適な TKI を予測する framework を提示した。

治療戦略 / 臨床的意義

C797S 検出戦略

• Liquid biopsy: Guardant360、FoundationOne Liquid CDx、cobas EGFR Mutation Test 等の ctDNA panel で C797S 検出が可能。Thress らの original study (Thress et al. NatMed 2015) は ddPCR を用いて ctDNA から C797S を初めて同定した。Guibert らは amplicon-based NGS による plasma cfDNA 解析が resistance mutation detection に有用であることを示した (Guibert et al. AnnOncol 2018)
• Tissue rebiopsy: cis/trans allele phasing に必須。Long-read sequencing (PacBio / ONT) により same DNA molecule 上の T790M と C797S の物理的位置を確定可能
• Cis vs trans 判定: liquid biopsy の short-read NGS では allele phasing が困難。Tissue rebiopsy + long-read sequencing、または phased variant calling algorithm が必要であり、標準化が課題

Trans configuration での Dual TKI strategy

Wang らが報告した trans configuration での 1st-gen + 3rd-gen TKI 併用 (Wang et al. JThoracOncol 2017) は、theoretical framework として重要な proof-of-concept である。Erlotinib / gefitinib が T790M allele を、osimertinib が C797S allele を cover する complementary inhibition が奏効した。ただし同症例では治療継続中に allelic configuration が trans → cis に shift する resistance evolution が観察されており、dual TKI strategy にも time-limited nature がある。

4th-generation EGFR-TKI

C797S (特に cis T790M+C797S) に対する新規 TKI として以下が開発中:

薬剤	企業	機序	開発段階	特徴
BLU-945	Blueprint Medicines	Non-covalent, mutant-selective	Phase I/II	Triple mutant (del19/L858R + T790M + C797S) に活性
BLU-525	Blueprint Medicines	Non-covalent	Phase I	BLU-945 の次世代、selectivity 改善
BBT-176	Bridge Biotherapeutics	Non-covalent	Phase I/II	C797S + T790M compound に活性
JIN-A02	Jingrui Biopharma	Non-covalent	Phase I	T790M/C797S dual mutant 標的

Allosteric EGFR inhibitor

Jia et al. Nature 2016 の EAI045 に端を発する allosteric EGFR inhibitor は、ATP 競合部位ではなく EGFR の allosteric pocket を標的とするため、ATP pocket 内の resistance mutation (T790M / C797S) に理論的に影響されない。EAI045 は cetuximab (EGFR dimerization 阻害) との併用が必須であり、単剤活性は低いという limitation があったが、next-generation allosteric inhibitor の設計基盤となった。

EGFR-MET bispecific antibody (Amivantamab)

Amivantamab (JNJ-61186372) は EGFR と MET を同時に標的とする bispecific antibody であり、kinase domain mutation に依存しない ligand blocking / receptor degradation / Fc-dependent effector function を介して作用する点で TKI とは orthogonal な機序を有する。1L 設定では MARIPOSA 試験 (amivantamab + lazertinib vs osimertinib、n=858) で中央値 PFS 23.7 vs 16.6 か月 (HR 0.70、95% CI 0.58-0.85、p<0.001) および OS でも有意な延長 (HR 0.75、95% CI 0.61-0.92) が示され、upfront dual targeting として注目される (Zhao et al. NatRevClinOncol 2026)。MARIPOSA-2 試験 (amivantamab + lazertinib + 化療 vs 化療) は osimertinib 後 2L+ で PFS 延長を示し、C797S を含む post-osimertinib resistance の management paradigm を更新した。MET 増幅を伴う osimertinib 耐性には、savolitinib + osimertinib 併用が SACHI 試験 (3rd-gen EGFR-TKI 既治療サブグループ n=74) で中央値 PFS 6.9 vs 3.0 か月 (HR 0.32、95% CI 0.18-0.57) と化療比で顕著な上乗せ効果を示しており (Zhao et al. NatRevClinOncol 2026)、MET 増幅は C797S と並ぶ post-osimertinib 管理の最重要標的となっている。

Brigatinib + 抗 EGFR 抗体

Uchibori らは brigatinib (ALK-TKI、EGFR-TKI 活性あり) と抗 EGFR 抗体 (cetuximab / panitumumab) の併用が C797S を含む osimertinib 耐性 EGFR-mutant NSCLC で in vitro / in vivo で有効であることを前臨床的に示した (Uchibori et al. NatCommun 2017)。Brigatinib の non-covalent EGFR binding と cetuximab の receptor internalization / degradation の synergy は、C797S cis configuration への新規アプローチとして注目されている。

化学療法への切替

C797S 出現後の standard option として pemetrexed + platinum 化学療法が引き続き有効であるが、IO は EGFR-mutant NSCLC で限定的効果 (低 TMB / low PD-L1 / non-inflamed TME) を示すため、化学療法が default backbone となる。FLAURA2 試験 (osimertinib + platinum + pemetrexed vs osimertinib 単剤、n=557) では中央値 PFS 29.4 vs 19.9 か月 (HR 0.62、95% CI 0.48-0.80) および OS 47.5 vs 36.7 か月 (HR 0.77、95% CI 0.61-0.96) と upfront combination が有意な延長を示し、C797S を含む on-target resistance 出現の timing への影響が後続解析の焦点である (Zhao et al. NatRevClinOncol 2026)。非選択型治療として TROP2 標的 ADC (Dato-DXd、sac-TMT) や HER3 標的 ADC (HER3-DXd) が osimertinib 耐性後の EGFR 変異 NSCLC に有効性を示しており、ELIOS 試験での TROP2 普遍的高発現 (ゲノム変化非依存) の知見はこれらの ADC 適応を支持する (Piotrowska et al. CancerDiscov 2026)。

Co-occurring resistance mechanisms

Piotrowska らの landmark study (Piotrowska et al. CancerDiscov 2018) は osimertinib acquired resistance の landscape を包括的に解析し、C797S に加え RET fusion / MET amplification / BRAF V600E / KRAS mutation 等の bypass alteration が高頻度に共存することを明らかにした。同研究では osimertinib + BLU-667 (pralsetinib) による acquired RET fusion への combined targeting が 78% 腫瘍縮小を示すなど、mechanism-matched combination の proof-of-concept も提供した。

Minari らは 1L osimertinib 後に BRAF V600E + MET amplification が concurrent に出現した症例を報告し (Minari et al. JThoracOncol 2018)、polyclonal resistance への対応が実臨床の喫緊の課題である。Martinez-Marti らは osimertinib 耐性で MET + ERBB inhibition の dual 阻害が intratumor plasticity を overcome する clinical evidence を報告した (Martinez-Marti et al. AnnOncol 2017)。Yang らは 3rd-gen TKI osimertinib に対する novel resistance mechanisms を調査し、MET / KRAS / PIK3CA 変異を含む多面的耐性機構を同定した (Yang et al. ClinCancerRes 2018)。

Blakely / Blackely らの co-occurring genetic alteration 解析 (Blakely et al. NatGenet 2017) は advanced-stage EGFR-mutant NSCLC の genomic evolution を追跡し、TP53 / RB1 / PIK3CA 等の co-occurring alteration が TKI 治療 outcome と independent に関連することを示した。Saito らは individual oncogene 内の multiple mutation (compound mutation) の頻度と機能的意義を体系化した (Saito et al. CancerSci 2021)。

組織型転換

Schoenfeld らは 1L osimertinib 耐性で squamous transformation が early resistance mechanism として出現することを報告し (Schoenfeld et al. ClinCancerRes 2020)、C797S に限らず tissue rebiopsy での組織型確認の重要性を強調した。SCLC transformation (Lineage-plasticity) との overlap も臨床的に重要であり、C797S 出現と lineage plasticity の同時発生例も報告されている。

Osimertinib 再投与の限界

Ichihara らは osimertinib 獲得耐性後の osimertinib 再投与 (rechallenge) の有効性が限定的であることを報告した (Ichihara et al. LungCancer 2019)。T790M paradigm での TKI rechallenge (gefitinib 再投与が一定の response を示す) とは対照的に、C797S を含む osimertinib 耐性では rechallenge benefit は乏しく、mechanism-matched next-line therapy への迅速な切替が推奨される。

Osimertinib + bevacizumab の併用は T790M+ 2L 設定で PFS 改善を示さず (Akamatsu et al. JAMAOncol 2021)、抗血管新生薬の上乗せ効果は治療設定・耐性 mechanism によることが示された。

Shi らは MEK/ERK 依存的 Bim・Mcl-1 分解の modulation が AZD9291 耐性を overcome する potential を前臨床的に示した (Shi et al. ClinCancerRes 2017)。

Sequential therapy strategy

1L osimertinib 時代の sequential therapy algorithm は以下の構造を持つ:

1. 1L: Osimertinib (FLAURA) / amivantamab + lazertinib (MARIPOSA) / osimertinib + 化療 (FLAURA2) → PD 時に rebiopsy + liquid biopsy 組み合わせ解析 (組織+血漿で 82% に耐性変化を同定)
2. Resistance profiling: C797S (cis vs trans allele phasing) / MET amp / RET fusion / CDKN2A/B 欠失 / histological transformation / T790M dynamics
3. C797S detected: cis なら 4th-gen TKI (BLU-945 等の臨床試験) / amivantamab-based / 化療、trans なら 1st+3rd-gen dual TKI
4. MET amplification: savolitinib + osimertinib (SACHI 試験、HR 0.32 vs 化療) / vebreltinib + EGFR-TKI
5. Bypass alteration (非 MET): mechanism-matched combination (RET → pralsetinib + osimertinib で 78% 腫瘍縮小)
6. Default / 非選択型: Platinum + pemetrexed ± amivantamab、TROP2 標的 ADC (Dato-DXd / sac-TMT)、HER3 標的 ADC (HER3-DXd)

Leonetti らのレビュー (Leonetti et al. BrJCancer 2019) は osimertinib resistance mechanism の全貌を整理し、Ricordel らのレビュー (Ricordel et al. AnnOncol 2018) は 3rd-gen TKI 耐性の分子機構を系統的に分類した。Lim らの包括的レビュー (Lim et al. CancerTreatRev 2018) は EGFR 標的療法の獲得耐性機構と治療戦略を網羅的に論じている。

重要論文 Top 10

1. ★★★★★ Thress et al. NatMed 2015 — C797S の initial discovery、ctDNA ddPCR で同定、cis/trans 概念の原典
2. ★★★★★ Jia et al. Nature 2016 — Allosteric EGFR inhibitor EAI045 で C797S+T790M bypass、構造生物学的 breakthrough
3. ★★★★★ Oxnard et al. JAMAOncol 2018 — 2L osimertinib 後の包括的 resistance landscape (C797S 22%、T790M loss 68%)
4. ★★★★ Wang et al. JThoracOncol 2017 — Trans C797S+T790M での 1st+3rd-gen dual TKI proof-of-concept
5. ★★★★ Robichaux et al. Nature 2021 — Structure-based EGFR mutation 分類、compound mutation を含む drug response 予測 framework

Open Questions

• Cis/trans allele phasing の standardization: liquid biopsy short-read NGS では allele phasing が困難であり、long-read sequencing / phased variant calling の臨床実装と standardized assay 開発が急務。ELIOS の知見は組織+血漿組み合わせが現実的アプローチであることを示すが、cis/trans 判定のゴールドスタンダード確立が allele-specific 治療選択の前提
• 1L Osimertinib 後 C797S の真の出現頻度: ctDNA 解析 (約 6%) と前向き組織生検 (13-27%、ELIOS) の乖離が大きく、サブクローナル C797S クローンが画像的進行前に検出される timing と preemptive intervention の feasibility が課題
• Upfront combination 後の耐性 landscape 変化: FLAURA2 (osimertinib + 化療) や MARIPOSA (amivantamab + lazertinib) による PFS 延長が C797S 等 on-target 耐性の出現頻度・timing をどのように変化させるか。FLAURA2 では「未知の耐性機序」が増加するとの示唆もあり、新たな耐性表現型の解明が次の課題
• 4th-gen EGFR-TKI の確立: BLU-945 / BLU-525 / BBT-176 等の Phase I/II を踏まえた cis T790M+C797S に対する ORR / DoR の確立、CNS penetration の程度、co-occurring MET 増幅例への適応
• TROP2 / ADC の C797S 文脈での位置づけ: ELIOS はゲノム変化とは独立した TROP2 普遍的高発現を示した。Dato-DXd・sac-TMT 等の TROP2 標的 ADC の C797S 陽性 post-osimertinib 患者における有効性サブセット解析の確立
• Allosteric inhibitor の clinical translation: EAI045 以降の next-generation allosteric EGFR inhibitor の開発動向。Cetuximab 併用を必須としない単剤活性型 allosteric inhibitor の設計と clinical translation
• C797S + T790M + L858R triple compound mutation: rare but observed pattern であり、Structure-based drug design (Robichaux et al. Nature 2021) の triple mutant への拡張が 5th-gen EGFR-TKI 設計の ultimate challenge
• C797S での lineage plasticity 共発生: SCLC transformation との overlap、C797S resistance context での neuroendocrine differentiation の頻度と preemptive monitoring strategy
• Drug-tolerant persister からの C797S de novo 進化: Hata らが示した drug-tolerant cell → T790M de novo 進化の経路 (Hata et al. NatMed 2016) が C797S にも適用されるかどうか、DTP 排除アプローチ (BCL-xL/BCL-2 阻害等) が C797S emergence を予防できるかどうか
• MET amplification との polyclonal resistance 管理: 1L osimertinib 耐性例の大半で C797S 以外の bypass alteration が共存する。C797S + MET 増幅共存例への savolitinib + 4th-gen TKI 等の combination sequencing の最適設計

関連エンティティ・概念

• エンティティ: EGFR / EGFR-TKI / FLAURA / AURA3 / ADAURA / FLAURA2
• 関連概念: EGFR-T790M-resistance (同 EGFR resistance paradigm 系列), Lineage-plasticity (共発生 transformation), Drug-tolerant-persister (DTP 状態からの C797S emergence)
• Pathway: DDR-pathway (polyclonal resistance context)
• ドメイン: lung-cancer-biology / lung-cancer-treatment

関連論文

直近 30 件のみ表示中 (関連 70 件)。 全件は MOC ページ または Obsidian (source Markdown) から辿れます。

Basic-Immunotherapy

• Tang et al. CancerDiscov 2022 — Combined inhibition of SHP2 and CXCR12 promotes antitumor T-cell response in NSCLC

Basic-Liquid-biopsy

• Song et al. NatBiomedEng 2022 — Limitations and opportunities of technologies for the analysis of cell-free DNA in cancer diagnostics

Basic-Oncogene and genetics

• Liao et al. CancerCell 2026 — Targeting TROP2 in drug-tolerant persister cells delays EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance in non-small-cell
• Saito et al. CancerSci 2021 — Multiple mutations within individual oncogenes
• Mikubo et al. JThoracOncol 2021 — Mechanism of drug tolerant persister cancer cells the landscape and clinical implication for therapy
• Gardner et al. Science 2024 — Lineage-specific intolerance to oncogenic drivers restricts histological transformation

Clinical-Epidemiology

• Thai et al. Lancet 2021 — Lung Cancer

Clinical-NSCLC-Driver negative

• Willmann et al. JClinOncol 2026 — Metastatic trajectories in non-small cell lung cancer guide local and systemic therapies
• Wang et al. NatMed 2021 — Toward personalized treatment approaches for non-small-cell lung cancer

Clinical-NSCLC-Driver-Other

• Kropf-Sanchen et al. ClinLungCancer 2026 — A retrospective, multicenter analysis within the national network genomic medicine lung cancer in germany to detect RET
• Bylicki et al. OncoTargetsTher 2020 — Targeting the MET-signaling pathway in NSCLC

Clinical-NSCLC-EGFR

• Park et al. AnnOncol 2020 — A phase II, multicenter, two cohort study of 160 mg osimertinib in EGFR T790M-positive non-small-cell lung cancer
• Leonetti et al. BrJCancer 2019 — Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer
• Piotrowska et al. CancerDiscov 2026 — ELIOS A multicenter, molecular profiling study of patients with EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer treated
• Kashima et al. CancerRes 2021 — Single-cell analyses reveal diverse mechanisms of resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
• Nishio et al. CancerSci 2020 — Ramucirumab or placebo plus erlotinib in EGFR-mutated, metastatic non-small-cell lung cancer east asian subset of RELAY
• Brown et al. ClinCancerRes 2019 — On-target resistance to the mutant-selective EGFR inhibitor osimertinib can develop in an allele-specific manner
• Schoenfeld et al. ClinCancerRes 2020 — Tumor analyses reveal squamous transformation and off-target alterations as early resistance mechanisms to first-line
• Lu et al. ClinLungCancer 2026 — Characteristics and clinical outcomes of de novo and acquired uncommon compound EGFR mutations in patients with
• Akamatsu et al. JAMAOncol 2021 — Efficacy of osimertinib plus bevacizumab vs osimertinib in patients with EGFR T790M-mutated non-small cell lung cancer
• Haratake et al. JTOClinResRep 2020 — Optimizing sequential treatment with EGFR tyrosine kinase inhibitor with a simulation of the T790M mutation rate in
• Shields et al. JThoracOncol 2021 — Selpercatinib overcomes CCDC6-RET-mediated resistance to osimertinib
• Ichihara et al. LungCancer 2019 — Re-administration of osimertinib in osimertinib-acquired resistant non-small-cell lung cancer
• Lin et al. LungCancer 2020 — Complex EGFR mutations with secondary T790M mutation confer shorter osimertinib progression-free survival and overall
• Zhao et al. NatRevClinOncol 2026 — Navigating the landscape of EGFR TKI resistance in EGFR-mutant NSCLC-mechanisms and evolving treatment approaches
• Robichaux et al. Nature 2021 — Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC
• Asao et al. RespirInvestig 2019 — Resistance to molecularly targeted therapy in non-small-cell lung cancer

Clinical-NSCLC-HER2

• Yu et al. JClinOncol 2023 — HERTHENA-lung01, a phase II trial of patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in epidermal growth factor receptor-mutated
• Zhao et al. JThoracOncol 2020 — Conformational landscapes of HER2 exon 20 insertions explain their sensitivity to kinase inhibitors in lung

Clinical-SCLC

• Byers et al. NatMed 2026 — SEZ6-targeting antibody-drug conjugate ABBV-706 in advanced small cell lung cancer and solid tumors a phase 1 trial

合成 (Outputs)

• alk-g1202r-compound-mutation-sequencing
• egfr-osimertinib-post-resistance-strategy