- 著者: Daichi Fujimoto, Makiko Yomota, Akimasa Sekine, Mitsunori Morita, Takeshi Morimoto, Yukio Hosomi, Takashi Ogura, Hiromi Tomioka, Keisuke Tomii
- Corresponding author: Daichi Fujimoto (Department of Respiratory Medicine, Kobe City Medical Center General Hospital, Kobe, Japan)
- 雑誌: Lung Cancer
- 発行年: 2019
- Epub日: N/A
- Article種別: Original Article
- PMID: 31182249
背景
進行非小細胞肺癌 (NSCLC) は肺癌の約80%を占め、診断時に既に切除不能な転移性であることが多いことが報告されている Siegel et al. CA Cancer J Clin 2018。近年、PD-1 (programmed cell death 1) 軸阻害薬の有効性が進行NSCLC患者で示されているが Topalian et al. NEnglJMed 2012、薬剤性肺障害 (pneumonitis) はこれらの阻害薬における潜在的に生命を脅かす免疫関連有害事象 (irAE) である。特に、特発性間質性肺炎 (IIP) を有する患者は薬剤性肺障害のリスクが高く、一般的に免疫チェックポイント阻害薬 (ICI) の臨床試験から除外されてきた。しかし、実臨床ではNSCLC患者の約10%が間質性肺疾患 (ILD) を合併しており、これらの患者は殺細胞性化学療法でも急性増悪のリスクが高いため、有効な薬物療法選択肢が限られている。
IIPの重症度は薬剤性肺障害の主要な予測因子であり、肺機能の低下やCTでのUIP (usual interstitial pneumonia) パターンが化学療法関連の薬剤性肺障害と関連することが報告されている。このため、比較的良好な肺機能と軽度な間質性肺炎パターンを有するIIP合併NSCLC患者では、PD-1軸阻害薬のベネフィットがリスクを上回る可能性があると考えられていた。しかし、軽症IIP合併患者におけるICIの有効性・安全性データは後方視的報告に限られており、前向き試験による評価が求められていた。これまでの研究では、軽症IIP合併進行NSCLC患者に対するニボルマブの短期的な安全性が示唆されていたが Fujimoto et al. LungCancer 2017、多施設共同前向き試験による長期的な有効性と安全性の評価は不足していた。本試験は、この未解明な領域を埋めることを目的とした、軽症IIP合併進行NSCLC患者に対するニボルマブの多施設共同第II相パイロット試験である。
目的
軽症特発性間質性肺炎 (IIP) を合併する既治療進行NSCLC患者に対するニボルマブ単剤療法の安全性と有効性を前向きに評価すること。主要評価項目は6か月無増悪生存率 (6-mPFS) である。
結果
患者背景とベースライン特性: 18例の患者が本試験に登録された。年齢中央値は71.5歳 (四分位範囲: 68.5-76.3歳) であり、男性が17例 (94%) を占めた。全例 (18例、100%) が喫煙歴を有していた。ECOG PSは0が4例 (22%)、1が14例 (78%) であった。組織型は腺癌が12例 (67%)、扁平上皮癌が4例 (22%)、NSCLC-NOS (not otherwise specified) が2例 (11%) であった。治療ラインは2次治療が12例 (67%)、3次治療が4例 (22%)、4次治療が2例 (11%) であった。IIPのパターンはpossible UIPが15例 (83%)、inconsistent with UIPが3例 (17%) であった。予測肺活量 (%VC) 中央値は92.2% (四分位範囲: 83.3-104.6%) であった。病期はステージIIIが5例 (28%)、ステージIVが13例 (72%) であった。PD-L1発現状況は、PD-L1 TPS ≥ 50%が3例 (17%)、< 50%が9例 (50%)、未検査が6例 (33%) であった (Table 1)。追跡期間中央値は14.2か月 (範囲: 2.7-32.1か月) であった。
主要評価項目 (6か月PFS率) と有効性: 6か月PFS率は56% (95% CI: 31-75) であり、事前に設定された閾値10%を上回り、主要評価項目を達成した。これは、軽症IIPを合併するNSCLC患者においてもニボルマブが臨床的に意味のある有効性を示すことを前向きに確認したものである。客観的奏効率 (ORR) は39% (7/18例) であり、完全奏効 (CR) が2例、部分奏効 (PR) が5例であった。病勢コントロール率 (DCR) は72% (13/18例) であった。無増悪生存期間 (PFS) 中央値は7.4か月 (95% CI: 1.8-16.8) であった (Figure 2)。全生存期間 (OS) 中央値は15.6か月 (95% CI: 14.4-NR) であった (Figure 3)。解析時点では、OSデータは6イベント (33%) のみ発生しており、データ収集のカットオフ日までに限定的であった。
安全性プロファイル: 治療関連死は認められなかった。グレード3/4の非血液毒性は1例 (グレード3神経毒性) のみであった。グレード2の薬剤性肺障害 (pneumonitis) が2例 (11%) で発生した。これらの患者はいずれもステロイド治療により症状が改善し、薬剤中止後に回復した。グレード3以上の薬剤性肺障害は発生せず、IIPの急性増悪も認めなかった。グレード3神経毒性を発現した患者は、ステロイド治療により症状が改善した後、ニボルマブ治療を中止したが、解析時点でも病勢コントロールが継続していた。ニボルマブ治療中止に至った毒性は3例 (グレード2薬剤性肺障害2例、グレード3神経毒性1例) であった。その他の免疫関連有害事象として、ジストロイド症 (dysthyroidism) が3例 (グレード1が2例、グレード2が1例)、悪心4例 (グレード1が2例、グレード2が2例)、疲労7例 (グレード1が6例、グレード2が1例) などが報告されたが、いずれも管理可能であった (Table 2)。
薬剤性肺障害の詳細: グレード2の薬剤性肺障害を発症した2例について詳細に検討した。1例は77歳男性の喫煙歴のある腺癌患者で、IIPパターンはpossible UIP (%VC=103.8%) であった。ニボルマブ投与開始後27日目にグレード2の薬剤性肺障害を発症し、ステロイド治療で改善後、治療を中止した。しかし、病勢安定は21か月間継続した。もう1例は67歳男性の喫煙歴のある扁平上皮癌患者で、IIPパターンはpossible UIP (%VC=128.8%) であった。ニボルマブ投与開始後35日目にグレード2の薬剤性肺障害を発症し、ステロイド治療で改善後、治療を中止した。この患者はニボルマブ中止後4か月で病勢進行が認められた。これらの症例は、軽症IIP患者においても薬剤性肺障害のリスクが存在するものの、早期発見と適切な管理により重症化を避けられる可能性を示唆している。
考察/結論
新規性: 本試験は、軽症IIPを合併する進行NSCLC患者に対してニボルマブが許容可能な安全性と有効性 (6か月PFS 56%、ORR 39%、mOS 15.6か月) を示した初の多施設共同前向き試験である。これまでの報告は後方視的データに限られており、本研究で初めて、この患者群におけるニボルマブの有効性と長期的な安全性が前向きに評価された。
先行研究との違い: 過去のPD-1阻害薬試験では、IIP合併患者は通常除外されてきた。しかし、本研究の結果は、HRCTに基づく厳格なIIP軽症度評価 (UIPパターン除外、%VC ≥ 80%) を行えば、ICI治療が安全かつ有効に実施できる可能性を示した点で、これまでの臨床試験デザインと大きく異なる。本試験の奏効率 (39%) や6か月PFS率 (56%) は、IIP非合併のNSCLC患者を対象としたニボルマブの過去の試験 Borghaei et al. NEnglJMed 2015、Brahmer et al. NEnglJMed 2015 と比較して同等かそれ以上の成績であり、IIP合併NSCLC患者がPD-1阻害薬に対して良好な反応を示す可能性が示唆された。これは、IIP合併NSCLC患者に喫煙歴が多く、EGFR変異率が低く、KRAS変異率が高いといった、PD-1阻害薬に反応しやすい特徴を持つ患者が多いことと関連している可能性がある。
臨床応用: 本知見は、これまで治療選択肢が限られていたIIP合併NSCLC患者に対する新たな治療選択肢を提供する点で、重要な臨床的意義を持つ。厳格なIIPの軽症度評価と慎重な肺障害モニタリングを前提とすれば、軽症IIP合併例へのICI適応拡大が期待される。この結果は、現在進行中のより大規模な前向き研究の根拠となるものである。
残された課題: 本研究にはいくつかのlimitationが存在する。第一に、IIPの分類は外科的肺生検ではなくHRCTに基づいて行われた点である。第二に、本試験は18例とサンプルサイズが小規模であり、有効性と安全性に関する決定的な結論を導き出すには限定的である。特に、サブグループ解析の統計的検出力は限られる。第三に、UIPパターンやより重症のIIP合併例では依然としてICIのリスクが高く、本試験の対象外である。第四に、ニボルマブとペムブロリズマブなど他のICI間での安全性差異の検証、および化学療法併用やCTLA-4阻害薬併用時の安全性は未確立であり、今後の検討課題として残されている。これらの課題を解決するためには、将来的に大規模な臨床試験が必要である。
方法
本試験は、多施設共同、非盲検、単アームの第II相試験 (UMIN000025908) として実施された。対象患者は、組織学的または細胞学的に診断された切除不能なステージIIIまたはIVのNSCLC患者で、少なくとも1レジメンの化学療法歴があり、測定可能な病変を有し、ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status (PS) が0-1、十分な臓器機能を有し、かつ軽症IIPを合併していると定義された。軽症IIPは、予測肺活量 (%VC: vital capacity) が80%以上であり、胸部高分解能CT (HRCT) でpossible UIPまたはinconsistent with UIPパターンを示すものと定義された。全身性ステロイドまたはその他の免疫抑制療法を受けている患者、活動性の自己免疫疾患を有する患者、またはステロイド治療を要する薬剤性肺障害の既往がある患者は除外された。
ニボルマブは3 mg/kg (後に240 mg固定) を2週間間隔で投与された。主要評価項目は6か月無増悪生存率 (6-mPFS) であり、副次評価項目は客観的奏効率 (ORR)、無増悪生存期間中央値 (mPFS)、全生存期間中央値 (mOS)、および有害事象 (CTCAE v4.0で評価、特にIIP急性増悪と薬剤性肺障害) であった。サンプルサイズは、Simonの2段階デザインを用いて設定された。6-mPFS率の閾値は10%、期待値は30%と設定され、片側αエラー率0.1、検出力0.8で、最終的に18例の患者が登録された。HRCTはニボルマブ投与開始後12週間は4週間ごとに、その後は8週間ごとに薬剤性肺障害のスクリーニングのために実施された。