- 著者: Fujimoto D, Morimoto T, Ito J, Sato Y, Ito M, Teraoka S, Otsuka K, Nagata K, Nakagawa A, Tomii K
- Corresponding author: Daichi Fujimoto, MD (Department of Respiratory Medicine, Kobe City Medical Center General Hospital, Kobe, Japan)
- 雑誌: Lung Cancer
- 発行年: 2017
- Epub日: 2017-06
- Article種別: Original Article (Single-arm open-label pilot trial)
- PMID: 28838377
背景
進行 NSCLC (non-small cell lung cancer) に対する PD-1 (programmed cell death 1) / PD-L1 (PD-1 ligand 1) 阻害薬は nivolumab・pembrolizumab・atezolizumab の臨床導入により標準治療として確立されたが、immune-related adverse events (irAEs、免疫関連有害事象) のうち pneumonitis (肺臓炎) は最も注目される毒性の一つで、初期の anti-PD-1 試験 (Topalian et al. NEnglJMed 2012) では 3例の pneumonitis による死亡が報告されている。Idiopathic interstitial pneumonia (IIP、特発性間質性肺炎)、特に idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) は肺発癌と高頻度に関連し (Bouros 2002)、NSCLC 患者の約 10% に既存 IIP が合併すると報告されている (Omori 2015、Fujimoto 2016)。一方、IIP を合併する lung cancer 患者は acute exacerbation of IIP (AE-IIP) という致死性 adverse event のリスクが高く、これまでの cytotoxic chemotherapy 試験ではこのリスクのため除外されてきた。2nd-line docetaxel monotherapy で ILD 合併 NSCLC 患者の 14% が pneumonitis を発症 (median PFS 1.6ヶ月、Watanabe 2015)、pemetrexed では 12% が pneumonitis 発症し全例死亡 (Kato 2014) という対照的に高い毒性リスクが報告された。NSCLC 1次治療試験 (Reck et al. NEnglJMed 2016 KEYNOTE-024・Borghaei et al. NEnglJMed 2015 CheckMate 057) では PD-1 阻害薬の安全性が示されたものの、IIP 既往ありの患者は除外されており、これまでに PD-1 阻害薬の IIP 合併 NSCLC への安全性は未検証のまま controversial であった。これまでの単一施設の retrospective ケースシリーズや少数報告は存在したものの、prospective pilot trial としての検証データは不足しており、gap in knowledge として残されていた。Pulmonary function (low forced vital capacity)・HRCT (high-resolution computed tomography) の UIP (usual interstitial pneumonia) pattern が AE-IIP の major predictor として識別されており (Kenmotsu 2011、Sato 2014)、preserved %VC (predicted vital capacity) ≥80% かつ非 typical UIP pattern (= “mild IIP”) の subset では PD-1 阻害薬の benefit が pneumonitis リスクを上回る可能性が仮説として浮上していた。
目的
進行 NSCLC かつ mild IIP (defined as %VC ≥80% かつ HRCT で possible UIP または inconsistent with UIP pattern) を有する previously-treated 患者を対象とする open-label pilot trial において、(1) nivolumab 3 mg/kg q2 週投与の safety / tolerability (主要評価項目)、(2) 抗腫瘍活性 (objective response rate [ORR]・PFS、副次評価項目)、を評価し、より大規模試験への発展可能性を判定すること。
結果
Screening と enrollment (Table 1) ：2016年4月-12月に 9例の ILD 患者をスクリーニングし、2例が poor pulmonary function (%VC<80%) ・1例が HRCT 不適合で除外、結果 6例 (cohort n=6) が enroll。全員男性、median age 72歳 (range 64-81)、ECOG PS 1 が 6/6 例、stage IV が 6/6 例。組織型：adenocarcinoma 3例 (50%)、NSCLC-NOS (not otherwise specified) 2例 (33%)、squamous 1例 (17%)。Median %VC 93.4% (range 88.6-120.7%)、HRCT 所見は possible UIP pattern 5例・inconsistent with UIP pattern 1例。COPD (chronic obstructive pulmonary disease) 合併 2例 (Patient 4, 5)、emphysematous change を HRCT 上認める 3例 (Patient 3, 5, 6)。Treatment line：second-line 3例・third-line 3例。EGFR mutation は 1/6 例で陽性 (Patient 4: exon 21 L858R)、残り 5例は wild-type。Nivolumab 投与 cycle 数 median 9 (range 6-16)。
主要評価項目—Safety (Table 2) ：6/6 例で 12 週以内に Grade 3/4 non-hematologic AE は発症せず、0/6 例で Grade 4 hematologic AE 発症せず、0/6 例で任意 Grade の pneumonitis 発症せず。Treatment-related death 0例。Drug-related AE は概ね Grade 1: nausea (Grade 1: 1例・Grade 2: 1例)、diarrhea (Grade 1: 1例)、anemia (Grade 1: 1例)、dysthyroidism (Grade 1: 1例)、rash (Grade 1: 2例)、pruritus (Grade 1: 3例)、pyrexia (Grade 1: 1例)。1例 (Patient 3) で nivolumab 開始 4 ヶ月後に Grade 2 tremor (治療関連可能性) が発症し、神経症状改善後に患者選択で治療中止。AE-IIP は最終投与後 4 週以内に発症せず。これまでの phase 3 NSCLC nivolumab 試験での pneumonitis 発症率 3-5% (Borghaei et al. NEnglJMed 2015・Brahmer et al. NEnglJMed 2015) と対照的に、本 cohort では 0% (0/6) と数値的に低かった。
副次評価項目—Antitumor activity (Table 1) ：Objective response rate (ORR) 50% (3/6、partial response 3例)、Disease control rate (DCR) 100% (6/6、PR + stable disease 3例)。Patient 1 (NSCLC-NOS、possible UIP、second-line) で PR、PFS 9.1+ヶ月 (継続中)。Patient 2 (NSCLC-NOS、inconsistent with UIP、third-line) で PR、PFS 7.7+ヶ月。Patient 3 (adenocarcinoma、possible UIP、third-line) で PR、PFS 6.5+ヶ月。Patient 4 (adenocarcinoma EGFR L858R、possible UIP、third-line) で SD、PFS 3.3ヶ月で progression。Patient 5 (adenocarcinoma、possible UIP、second-line) で SD、PFS 3.8+ヶ月。Patient 6 (squamous、possible UIP、second-line) で SD、PFS 3.0+ヶ月。Analysis 時点で 全例生存、4/6 例が nivolumab 継続中。
Historical control との比較：本 cohort の ORR 50% は CheckMate 057 (n=292、nivolumab 2nd-line non-squamous) の ORR 19% (Borghaei et al. NEnglJMed 2015) ・CheckMate 017 (squamous、ORR 20%) と対照的に数値的に高く、IIP 合併 NSCLC が smoking burden 高度 + KRAS mutation 高頻度 + tumor mutational burden (TMB) 高い背景を持つ可能性 (Rizvi et al. Science 2015) を示唆。Cohort fold-change: 本試験 ORR 50% / CheckMate 057 ORR 19% で 2.6-fold の数値差、ただし n=6 と small sample で chance variation を排除できない。
Patient 別 outcome の cohort 内 variation：Cohort 6例の PFS 範囲は 3.0-9.1+ ヶ月 (n=6)、ORR 50% (3/6)、DCR 100% (6/6) で、これまでの単一施設 retrospective ILD chemotherapy データ (Kato 2014 pemetrexed、Watanabe 2015 docetaxel) と対照的に 0% pneumonitis という安全性を示した。
考察/結論
本 pilot trial は、これまでで初めて mild IIP 合併 NSCLC 患者を対象とする nivolumab の prospective safety・efficacy 評価 を行った報告であり、6例という小規模 cohort ながら 0/6 例 で pneumonitis 発症なし・ORR 50%・DCR 100% という preliminary findings を提示した。新規な貢献として、(1) これまでのIIP 合併患者を除外してきた immunotherapy 試験と異なり、preserved %VC ≥80% + non-typical UIP pattern というシンプルな mild IIP criteria で IIP severity を pre-screening し PD-1 阻害薬の適用可能 subset を実証的に identify した、(2) 0% pneumonitis 発症率は historical NSCLC nivolumab pneumonitis 発症率 3-5% と対照的に低く、mild IIP cohort は paradoxically pneumonitis リスクが overall NSCLC cohort と同等以下である可能性を提起、(3) ORR 50% / DCR 100% は CheckMate 057 (ORR 19%) と対照的に 2.6-fold 高く、smoking heavy + KRAS-enriched + TMB-high な IIP 合併 NSCLC subset が PD-1 阻害薬 highly responsive であるという仮説を提示し、(4) Stepwise enrollment design (3+3) と stringent 12 週 monitoring window の combination が future pilot study の safety framework として有用性を示した、点が挙げられる。これまでの ILD 合併 NSCLC への chemotherapy (docetaxel pneumonitis 14% / pemetrexed pneumonitis 12% all fatal) と対照的に、PD-1 阻害薬は本 mild IIP subset で安全性が劇的に改善する可能性を示唆する。臨床応用 (臨床的意義) として、(a) 約 10% の進行 NSCLC が合併する mild IIP 患者を以後 immune checkpoint inhibitor の適応外として一律除外する臨床慣行を見直し、%VC ≥80% + non-typical UIP pattern criteria を満たす患者では nivolumab を考慮する根拠を提供、(b) ILD-specialized clinical center で multidisciplinary screening (HRCT 二重 review + 自己抗体 panel + pulmonary function test) を組み合わせる bench-to-bedside 実装モデルを提示、(c) future phase II/III pivotal study の sample size 設計と inclusion criteria templateとして直接活用可能、が挙げられる。残された課題 (limitation) として、(1) n=6 と sample size 極小で statistical hypothesis testing 不能、(2) 単施設・open-label・no control arm のため selection / observer bias 排除不能、(3) Female 患者ゼロ・全例 former smoker・全例 ECOG PS 1 という highly selected population、(4) %VC 80% cutoff の threshold validation は他 cohort で未検証、(5) PD-L1 expression / TMB / KRAS mutation の biomarker correlation は cohort size 不足のため未検証、(6) median follow-up 短く long-term safety (delayed-onset pneumonitis、>12 週後の AE-IIP) 評価不能、(7) Severe IIP / IPF への extrapolation は禁忌、(8) HRCT review の inter-observer agreement formal kappa testing なし、(9) Outcome 比較は historical control 経由のみで randomization なし、が今後の検討課題として残る。本 pilot data は今後の larger phase II trial (TORG1936/AMBITIOUS 試験等) や ILD-specific PD-1 inhibitor pharmacovigilance program への基礎を提供し、IIP-NSCLC patient population の treatment paradigm 確立に向けた重要な initial evidence となった。
方法
試験設計：Open-label single-arm prospective pilot trial。試験実施施設：Kobe City Medical Center General Hospital (神戸、日本)。試験識別子：UMIN000022037 (UMIN Clinical Trials Registry) (米国 NCT 番号はなし、日本国内 trial registry 使用)。試験期間：2016 年 4 月-12 月。倫理：Ethics Committee of Kobe City Medical Center General Hospital 承認、全患者から書面 informed consent 取得。適格基準：(1) histologically または cytologically 確診の stage III/IV NSCLC (postoperative recurrence 含む)、(2) 既治療 ≥1 chemotherapy regimen、(3) evaluable disease lesions、(4) 年齢 ≥20歳、(5) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status (PS) 0-1、(6) adequate organ function、(7) mild IIP の合併。Mild IIP 定義：(a) %VC (predicted vital capacity) ≥80% + (b) HRCT で possible UIP または inconsistent with UIP pattern ((ATS/ERS/JRS/ALAT 2011 ガイドライン Raghu 2011 に準拠)、典型的 UIP pattern を除く)。Pulmonologist が ≥2 名で HRCT を independent review。除外基準：systemic glucocorticoids または immunosuppressive treatment 使用中、active autoimmune disease、glucocorticoid 治療歴のある pneumonitis 既往。Collagen vascular disease (CVD)-associated ILD・職業性肺疾患は anti-SS-A・anti-SS-B・anti-scleroderma 70・anti-U1RNP・anti-aminoacyl-tRNA synthetases・anti-neutrophil cytoplasmic antibodies 検査で除外。治療：nivolumab 3 mg/kg を 2 週毎 i.v. 投与 (NSCLC standard dose、投与量 escalation なし)。Enrollment 設計：First 3 例で安全性確認 → 重大な adverse event なければ追加 3 例 enroll で計 n=6 とする stepwise design。評価：HRCT を 4 週毎に実施し drug-related pneumonitis を監視 (12 週まで)、tumor response は RECIST 1.1 で評価、AE は CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) で grading。Nivolumab 最終投与から 4 週以内の AE-IIP を drug-related pneumonitis と定義。PFS は治療開始から progression または death までの期間。サブグループ: cohort 全患者で EGFR mutation analysis を実施 (DNA sequencing) 。Cell lines / in vitro実験：本試験は臨床試験のため cell line / mouse 使用せず。統計解析：safety と efficacy は all 6 treated patients で評価。Sample size は pilot trial として小さく formal hypothesis test は実施せず、descriptive 解析のみ。Trigger 基準：6 例中 ≤1 例で (a) all-grade pneumonitis、(b) drug-related grade 3/4 non-hematologic AE (untreated vomiting/fatigue/nausea 除く)、(c) drug-related grade 4 hematologic AE のいずれかが発生すれば、より大規模 trial への発展を warrants する。