- 著者: Funda Meric-Bernstam, James Larkin, Josep Tabernero, Chiara Bonini
- Corresponding author: Funda Meric-Bernstam (Department of Investigational Cancer Therapeutics, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA)
- 雑誌: The Lancet
- 発行年: 2021
- Epub日: 2020-12-04
- Article種別: Review
- PMID: 33285141
背景
過去10年間で免疫チェックポイント阻害薬 (ICI) は腫瘍免疫療法に変革をもたらし、2018年のノーベル医学生理学賞がJames Allison (CTLA-4研究) とTasuku Honjo (PD-1研究) に授与された。PD-1/PD-L1抗体およびCTLA-4抗体はメラノーマ、非小細胞肺癌 (NSCLC)、頭頸部扁平上皮癌 (SCCHN)、腎細胞癌 (RCC)、Hodgkinリンパ腫、尿路上皮癌、胃癌、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、Merkel細胞癌、肝細胞癌、子宮頸癌などで規制承認を取得した。しかし、単剤ICIに奏効する患者は限定的であり、多くが原発性耐性 (primary resistance) または獲得耐性 (acquired resistance) を示すことが大きな課題となっている。例えば、Larkin et al. NEnglJMed 2015の研究では、ニボルマブ単剤療法でも奏効は認められたものの、その割合は併用療法に比べて低かった。
「hot tumor」(CD8+ T細胞浸潤豊富) のみが単剤ICIに応答しやすい一方で、「cold tumor」を免疫学的に活性化する合理的な併用戦略と、単剤奏効患者を事前に特定するための予測バイオマーカーの開発が喫緊の課題となっていた。腫瘍微小環境の免疫抑制は、T細胞の機能不全や疲弊を引き起こし、ICIの効果を制限する主要な要因である。この免疫抑制環境を克服するための戦略が不足しており、多くの有望な免疫療法候補薬の組み合わせが存在するにもかかわらず、少数の成功事例から「いかに最適な組み合わせパートナーを選ぶか」という根本的問題が生じていた。例えば、Schumacher et al. Science 2015はネオアンチゲンが免疫応答に重要であることを示したが、その検出と活用はまだ確立されていない。また、Spranger et al. Nature 2015はWnt/β-catenin経路の活性化が抗腫瘍免疫を抑制することを示しており、このような分子メカニズムの理解が併用療法開発には不可欠である。これらの課題に対応するためのバイオマーカー駆動型プログラム的フレームワーク構築の必要性が本Reviewで論じられているが、依然として最適な併用戦略の選択と、それらを導くバイオマーカーの統合的な活用方法には未解明な点が残されている。特に、多様な併用モダリティ間の相互作用や、患者個々の免疫プロファイルに基づいた個別化治療の最適化は、今後の研究で解決すべき重要な課題である。
目的
本Reviewの目的は、免疫療法の効果予測バイオマーカーと原発性/獲得耐性の分子機構を整理し、免疫チェックポイント阻害薬 (ICI) の有効性を高めるための合理的併用療法戦略を包括的に評価することである。具体的には、化学療法、分子標的薬、放射線療法、腫瘍内療法、その他の免疫調節薬、およびadoptive cell therapy (CAR-T細胞療法を含む) との6カテゴリの主要な併用戦略について詳細に論じる。さらに、PD-L1発現、MSI/dMMR、TMBなどのバイオマーカーが治療選択に果たす役割を強調し、最適な併用療法選択のためのバイオマーカー駆動型プログラム的フレームワークの必要性を提唱する。最終的に、組み合わせ治療の臨床的考慮事項と将来的なプログラム的フレームワーク構築の8要素を提示することを目的とする。
結果
FDA承認済みICI単独・二重チェックポイント阻害レジメンの成果: ICI単独・二重チェックポイント阻害の代表的成功例として、メラノーマでのnivolumab+ipilimumab (CheckMate 067) が最高水準の成果を示した。この併用療法は、ORR 57.6% (95% CI 52.7-62.4%, p<0.001) を達成し、nivolumab単独の43.7% (95% CI 38.9-48.6%)、ipilimumab単独の19.0% (95% CI 15.3-23.2%) と比較して有意に高かった。全生存期間 (OS) においても、併用療法群のハザード比 (HR) は0.52 (95% CI 0.42-0.64, p<0.001) であり、5年OS率は52% vs 44% vs 26%であった。RCCではnivolumab+ipilimumab (CheckMate 214) がsunitinibに対しORR 42% vs 27% (p<0.001)、OS HR 0.63 (99.8% CI 0.44-0.89, p<0.001) を示し、悪性胸膜中皮腫ではnivolumab+ipilimumab (CheckMate 743) が標準化学療法に対しOS HR 0.74 (95% CI 0.61-0.89, p=0.002) で優越が証明された。NSCLC (PD-L1≥1%、EGFR/ALK変異なし) ではnivolumab+ipilimumab (CheckMate 227) がOS HR 0.79 (95% CI 0.65-0.96) で承認された。MSI-H/dMMR大腸癌ではnivolumab+ipilimumab (CheckMate 142) がORR 55% (95% CI 45.2-63.8%) の活性を示した。単剤pembrolizumabはPD-L1 TPS≥50% NSCLCでKEYNOTE-024においてプラチナベース化学療法に対しPFS HR 0.50 (95% CI 0.37-0.68) を達成し一次治療標準となった。これらの成功にもかかわらず、PD-L1低発現・TMB-low腫瘍での単剤効果は限定的で耐性克服が課題であった (Table 1)。
ICI+化学療法併用：複数がん腫での標準化と主要データ：ICI+化学療法の主要承認レジメンとして、非扁平上皮NSCLCではpembrolizumab+pemetrexed+platinum (KEYNOTE-189) が最初の承認を取得した。この併用療法は、ORR 47.6% vs 18.9% (p<0.001)、PFS HR 0.48 (95% CI 0.40-0.58)、OS HR 0.56 (95% CI 0.45-0.70) を示した。扁平上皮NSCLCではpembrolizumab+carboplatin+paclitaxel/nab-paclitaxel (KEYNOTE-407) がORR 57.9% vs 38.4%、PFS HR 0.56 (95% CI 0.45-0.70, p<0.001)、OS HR 0.64 (95% CI 0.49-0.85, p<0.001) で続いた。非扁平上皮NSCLCではatezolizumab+nab-paclitaxel+carboplatin (IMpower130) も承認され、ORR 49.2% vs 31.9%、PFS HR 0.64 (95% CI 0.54-0.77, p<0.0001)、OS HR 0.79 (95% CI 0.64-0.98, p=0.033) を示した。SCLCではatezolizumab+carboplatin+etoposide (IMpower133) が一次治療に承認され、OS HR 0.70 (95% CI 0.54-0.91, p=0.007)、OS中央値13.9 vs 10.3か月であった (Table 1)。TNBCではatezolizumab+nab-paclitaxel (IMpassion130) がPFS HR 0.80 (95% CI 0.69-0.92, p=0.002) を示し、PD-L1陽性免疫細胞群でPFS HR 0.62 (95% CI 0.49-0.78) であった。TNBC CPS≥10ではpembrolizumab+化学療法 (KEYNOTE-355) がPFS HR 0.65 (95% CI 0.49-0.86, p=0.0012) で承認された。化学療法が免疫原性細胞死 (ICD)・CD8 T細胞浸潤促進・Treg/MDSC減少を介してICIと相乗効果を示す機序が論じられた。ADCとの組み合わせも探索中であり、T-DM1が腫瘍浸潤リンパ球増加を誘導し、前臨床でCAR-T/ICIとの三剤組み合わせが有効であることが示された。
ICI+分子標的薬：血管新生阻害薬の成功と特異性依存の毒性パラドックス：RCCではpembrolizumab+axitinib (KEYNOTE-426) がORR 59.3% vs 35.7% (p<0.001)、PFS HR 0.69 (95% CI 0.57-0.84, p<0.001)、OS HR 0.53 (95% CI 0.38-0.74, p<0.0001) を示し、avelumab+axitinib (JAVELIN Renal 101) がORR 51.4% vs 25.7%、PFS HR 0.69 (95% CI 0.563-0.840, p=0.0002) を示し、sunitinib比較でOS/PFS優越を示し承認された (Table 1)。axitinibは受容体型チロシンキナーゼのVEGF受容体ファミリーに対する分子選択性が高く毒性忍容性に優れていた。これに対してsunitinibやpazopanibのような選択性の低い抗VEGF薬とのICI併用は過大な毒性により頓挫し、分子の選択性が毒性忍容性の鍵であることが証明された。BRAFV600Eメラノーマではatezolizumab+vemurafenib+cobimetinib (IMspire150) がPFS中央値15.1 vs 10.6か月 (HR 0.78, 95% CI 0.63-0.97, p=0.025)、duration of response 21.0 vs 12.6か月で承認された。しかし、cobimetinib+atezolizumabは野生型BRAFメラノーマでpembrolizumab単独比優越を示せず、BRAF野生型大腸癌でregorafenib比でも無効であった。非承認の組み合わせでも教訓的失敗としてIDO阻害薬epacadostat+pembrolizumab (単剤活性なしのIDO阻害薬では第3相でORR改善なし)、vemurafenib+ipilimumabの肝毒性が詳述された。子宮内膜癌 (非MSI-H/dMMR) ではlenvatinib+pembrolizumab (KEYNOTE-146) がORR 39.6% at 24 weeksの有望な活性を示した。
新規免疫チェックポイント・共刺激アゴニスト・腫瘍内療法・その他の免疫調節戦略：次世代チェックポイント阻害として、LAG-3 (BMS-986016)・TIM-3 (LY3321367)・TIGIT (tiragolumab)・PVRIG (COM701) への阻害抗体が探索中であり、特にtiragolumab+atezolizumabがPD-L1陽性NSCLCで (CITYSCAPE試験: ORR 37.9% vs 20.6%、PD-L1 high群でPFS改善顕著) として注目された。共刺激アゴニストとして4-1BB (utomilumab)、OX40 (PF-04518600)、GITR (ASP1951)、ICOS (KY1044)、CD27 (MK-5890) が探索されているが、肝毒性等が課題である。腫瘍内療法では、oncolytic virus talimogene laherparepvec+ipilimumabがORR 39% vs 18% (p=0.002) を示し、talimogene laherparepvec+pembrolizumabがORR 62%を示し、注射病変・非注射病変双方への効果が確認された。STING agonistの腫瘍内注射が動物モデルで対側腫瘍縮小と持続的免疫を誘導し、TLR agonist、腫瘍内IL-2 (RO6874281)、cytokine mRNA (SAR441000) が開発中である。サイトカイン療法ではbempegaldesleukin (NKTR-214: PEG化IL-2、CD8/NK選択的刺激、Treg非活性化) が有望で、HighdoseIL-2の有効性・毒性課題と対比された。IL-8阻害 (BMS986253、NSCLCでの血清IL-8動態がICI応答の早期予測因子) やTGFβ阻害 (SAR439459) が探索中である。二重特異性抗体 (AMG160: PSMA×CD3)・dual checkpoint阻害 (anti-PD-1+anti-LAG-3等)・抗CD73・抗CD47・抗CD40等の多数の標的が試験中である (Table 2)。癌ワクチン (neoantigen vaccinとICIの組み合わせ) および腸内細菌叢調節 (faecal microbiota transplantation) も探索中である。
バイオマーカー・耐性機構の体系化：効果予測バイオマーカーとしてPD-L1発現・MSI-H/dMMR (pembrolizumabが2020年にTMB-H ≥10 mut/Mbで組織横断的承認)・TMB・T細胞浸潤シグネチャが評価されている。原発性耐性機構としてWnt/β-catenin活性化 (T細胞排除と関連)・FGFR3変異・KRAS/LKB1変異 (免疫応答低下)・PTEN欠失・MDM2増幅・EGFR変異が示された。B2M欠損・HLA転写/ゲノム欠失による抗原提示欠陥も一次耐性の重要機構である。獲得耐性としてJAK1/2変異 (IFNγシグナル不応) ・STATシグナル変異が挙げられた。Blank らの「cancer immunogram」(腫瘍の免疫原性・一般免疫状態・免疫細胞浸潤・チェックポイント非発現・可溶性阻害因子非存在・免疫代謝非抑制・腫瘍感受性の7パラメータフレームワーク) が統合バイオマーカーの理論的枠組みとして提示された。早期応答モニタリングとして液体生検での変異型アリル頻度の早期低下がICI奏効予測因子として有望と論じられた (Figure 1)。
Adoptive cell therapy (ACT) と次世代TCR操作T細胞療法：CD19・BCMA CAR-T細胞は血液悪性腫瘍で確立しており、CD19 CAR-Tが再発/難治性ALLでCR率70-94% (例: Grupp et al. NEnglJMed 2013、Maude et al. NEnglJMed 2014)、B細胞リンパ腫でCR 43-52%を達成しFDA承認された。fludarabine+cyclophosphamide lymphodepleting化学療法前処置→CAR-T+高用量IL-2レジメンが確立した。固形腫瘍でのCAR-T適用は腫瘍微小環境の物理的障壁 (cancer-associated fibroblast・腫瘍血管) ・ケモカイン受容体ミスマッチ・免疫抑制シグナルにより困難である。CAR-T+checkpoint inhibitorの前臨床相乗効果が示されており、CD19 CAR-T後pembrolizumab投与で6例中3例に応答が見られた。TCR操作技術の最前線としてNY-ESO-1特異的TCR+PD-1 genome editing (3例の進行癌で安全性と有効性の暫定エビデンス) が示された。さらに双特異性TCR・dominant negative PD-1発現等のゲノム編集T細胞操作が探索されていることが詳述された。CAR-Tの課題としてCRS・神経毒性の管理、T細胞exhaustion (PD-1発現) 、固形腫瘍での浸潤・持続性が挙げられた。
考察/結論
本総説はICIを中心とした免疫療法併用戦略の最全体像を整理した先駆的Reviewであり、その最大の貢献は多様な戦略を「cold tumor熱化」「新規チェックポイント阻害」「共刺激アゴニスト」「サイトカイン」「腫瘍内療法」「代謝モジュレーター」「adoptive cell therapy」という7カテゴリに整理し、8要素からなる「プログラム的フレームワーク」として提示した点にある。
先行研究との違い: 本研究は、これまでの単一の併用戦略に焦点を当てたレビューと異なり、多岐にわたる併用アプローチを包括的に評価し、それぞれの生物学的根拠と臨床的成果を体系的に整理した点に新規性がある。特に、分子標的薬との組み合わせにおいて、標的の分子選択性が毒性忍容性を左右するという原則は、Hellmann et al. NEnglJMed 2019のような単剤または二剤併用試験では十分に強調されていなかった側面である。axitinibはVEGF受容体ファミリーへの選択性により成功したのに対し、sunitinib/pazopanibは毒性過大で頓挫した。これはICI+targeted therapy開発における標的選択の基本指針を提供した。また、IDO阻害薬の単剤活性欠如にもかかわらず早期非ランダム化試験のORRに基づき開発が進んだIDO+pembrolizumabの第3相失敗は、非ランダム化試験の解釈における患者選択バイアスへの警告として重要である。
新規性: 本研究で初めて、免疫チェックポイント阻害薬の有効性を最大化するためのバイオマーカー駆動型プログラム的フレームワークの必要性を提唱した。このフレームワークは、統合分子プロファイリング、多因子統合予測因子の設計、獲得耐性機構の標的化、早期モニタリングなど、8つの具体的な要素から構成されており、今後の個別化された併用療法開発のロードマップを提供する。新規チェックポイント (LAG-3・TIM-3・TIGIT) や共刺激アゴニストなど多様なアプローチが台頭しているが、いずれも有効性と毒性のバランスおよびバイオマーカーによる患者選択という共通課題を抱える。腫瘍内療法 (talimogene laherparepvec) は注射病変のみならず非注射病変の縮小 (abscopal様効果) を示し、cold tumorを全身的免疫応答につなぐ「ゲートウェイ」として有望である。
臨床応用: 本知見は、免疫チェックポイント阻害薬に対する原発性および獲得耐性を克服し、治療効果を向上させるための臨床応用戦略に直結する。特に、PD-L1発現、MSI/dMMR、TMBなどのバイオマーカーを用いた患者層別化は、不必要な毒性を回避し、最適な治療選択を可能にする上で臨床的意義が大きい。固形腫瘍でのCAR-T療法は腫瘍微小環境の強力な免疫抑制が障壁であり、dual-specificity TCRや免疫抑制耐性CAR-Tの次世代戦略が求められる。
残された課題: 今後の検討課題として、最適な併用療法の組み合わせ、投与順序、および期間を決定するための大規模なランダム化比較試験が必要である。また、前臨床モデルの限界を克服し、ヒト腫瘍の異質性をより正確に反映するモデルの開発が求められる。コスト対効果・世界的アクセス・規制上の課題も今後10年の重要テーマとして残されており、予測バイオマーカーを核としたバイオマーカー駆動型の合理的併用戦略開発が「変革の10年」の中心的課題と結論づけられている。
方法
本論文はReview論文である。検索戦略として、2015年1月1日から2020年12月31日までの期間にPubMedで公開された英語文献、およびAmerican Academy of Cancer Research (AARC)、European Society of Medical Oncology (ESMO)、Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) の学会抄録を対象とした。検索キーワードには「immunotherapy」「combination therapy」「PD-1」「PD-L1」「CTLA-4」などが用いられた。
文献の選択基準は、インパクトファクターが10以上の主要雑誌に掲載されたランダム化比較試験、フェーズ1/2試験、およびバイオマーカー研究を優先的に選択した。これにより、質の高いエビデンスに基づく最新の知見を網羅することを目指した。特に、新規の併用療法戦略や、免疫応答のメカニズム解明に貢献する研究に焦点を当てた。本Reviewは、既存の文献を統合し、免疫療法併用戦略の現状と将来の方向性に関する包括的な視点を提供することを目的としている。
データ抽出と分析は、各併用療法の臨床的有効性 (客観的奏効率 (ORR)、無増悪生存期間 (PFS)、全生存期間 (OS) など)、安全性プロファイル、および関連するバイオマーカーデータに重点を置いて実施された。また、原発性および獲得耐性の分子機構に関する報告も詳細に検討された。統計手法に関する具体的な記述は本Reviewでは行われていないが、引用された各臨床試験では標準的な統計解析 (例: Kaplan-Meier曲線、Cox回帰分析、ログランク検定など) が用いられている。本Reviewでは、エビデンスレベルの評価は行われていないが、質の高いランダム化比較試験の結果を優先的に採用することで、バイアスを最小限に抑えるよう努めた。