- 著者: Antoni Ribas, Igor Puzanov, Reinhard Dummer, Dirk Schadendorf, Omid Hamid, Caroline Robert, F Stephen Hodi, Jacob Schachter, Anna C Pavlick, Karl D Lewis, Lee D Cranmer, Christian U Blank, Steven J O’Day, Paolo A Ascierto, April K S Salama, Kim A Margolin, Carmen Loquai, Thomas K Eigentler, Tara C Gangadhar, Matteo S Carlino, Sanjiv S Agarwala, Stergios J Moschos, Jeffrey A Sosman, Simone M Goldinger, Ronnie Shapira-Frommer, Rene Gonzalez, John M Kirkwood, Jedd D Wolchok, Alexander Eggermont, Xiaoyun Nicole Li, Wei Zhou, Adriane M Zernhelt, Joy Lis, Scot Ebbinghaus, S Peter Kang, Adil Daud
- Corresponding author: Antoni Ribas (Jonsson Comprehensive Cancer Center, University of California Los Angeles, Los Angeles, CA, USA)
- 雑誌: The Lancet Oncology
- 発行年: 2015
- Epub日: 2015-06-24
- Article種別: Original Article
- PMID: 26115796
背景
進行性または転移性悪性黒色腫は、かつて治療選択肢が限られ予後不良な疾患であった。しかし、近年、細胞傷害性Tリンパ球抗原4 (CTLA-4) 阻害薬であるイピリムマブや、BRAF遺伝子変異陽性患者に対するBRAF阻害薬（ダブラフェニブ、ベムラフェニブなど）の登場により、治療成績は大きく改善した。イピリムマブは、転移性悪性黒色腫患者の全生存期間 (OS) を改善することが複数の無作為化比較試験で示され、その結果、多くの国で承認された（Hodi et al. NEnglJMed 2010、Robert et al. NEnglJMed 2011）。しかし、イピリムマブによる治療後に病勢が進行する患者の予後は依然として極めて不良であり、OS中央値は6〜10ヶ月と報告され、有効な救援治療の選択肢が不足していた。特に、BRAF V600変異陽性患者においては、BRAF阻害薬またはMEK阻害薬による治療後にも病勢が進行した場合、標準的な全身治療の選択肢は細胞傷害性化学療法またはインターロイキン2に限られていた。
免疫チェックポイント阻害薬は、T細胞の抗腫瘍免疫応答を再活性化させることで、がん治療に革新をもたらした。プログラム細胞死1 (PD-1) は、T細胞の活性化を抑制する受容体であり、そのリガンドであるPD-L1は腫瘍微小環境の細胞に発現し、T細胞を阻害する。PD-1またはPD-L1を標的とする抗体は、前臨床研究において抗腫瘍効果を示すことが示されており、その臨床応用が期待されていた（Pardoll et al. NatRevCancer 2012）。これまでの研究では、抗PD-1抗体であるペムブロリズマブ（旧称ランブロリズマブ、MK-3475）が、イピリムマブ既治療および未治療の進行性悪性黒色腫患者において、高い客観的奏効率 (ORR) と良好な忍容性を示すことが第Ib相KEYNOTE-001試験で報告されていた（Hamid et al. NEnglJMed 2013）。しかし、これらのデータは非比較試験からのものであり、イピリムマブ治療後に進行した悪性黒色腫患者におけるペムブロリズマブの有効性と安全性を、標準的な化学療法と比較する無作為化比較試験のデータは不足していた。特に、この予後不良な集団において、ペムブロリズマブが既存の治療法を上回る臨床的利益をもたらすか否かは未解明であった。本研究は、この重要な臨床的ギャップを埋めることを目的として計画された。
目的
本試験の目的は、イピリムマブ治療後に病勢が進行した進行性悪性黒色腫患者、およびBRAF V600変異陽性の場合にはBRAF阻害薬またはMEK阻害薬による治療後にも病勢が進行した患者を対象として、ペムブロリズマブの2つの用量 (2 mg/kgおよび10 mg/kgを3週間ごとに投与) と治験医選択化学療法との間で、有効性（主要評価項目である無増悪生存期間 [PFS] および副次評価項目である全生存期間 [OS]、客観的奏効率 [ORR]、奏効期間 [DOR]）および安全性を比較評価することであった。また、患者報告アウトカム (PRO) としての健康関連QOL (HRQOL) も評価し、ペムブロリズマブの用量間での有効性および安全性の差についても検討することを目的とした。本研究は、イピリムマブ難治性悪性黒色腫患者に対するペムブロリズマブの臨床的有用性を確立し、新たな標準治療としての位置付けを評価する上で極めて重要であった。
結果
患者背景と追跡期間: 2012年11月30日から2013年11月13日までに、合計540名の患者が登録され、ペムブロリズマブ2 mg/kg群に180名、ペムブロリズマブ10 mg/kg群に181名、化学療法群に179名が割り付けられた (Figure 1)。患者背景は各群間で良好にバランスが取れていた (Table 1)。ベースライン時において、M1c期の遠隔転移を有する患者が446名 (83%)、LDH値上昇が218名 (40%) と、予後不良因子を持つ患者が多く含まれていた。ほとんどの患者が2ライン以上の前治療を受けており、約半数の患者が化学療法歴を有していた。BRAF V600変異陽性患者の約4分の1は、BRAF阻害薬またはMEK阻害薬による治療歴があった。データカットオフ日である2014年5月12日時点での追跡期間中央値は10ヶ月 (四分位範囲 8-12ヶ月) であった。化学療法群の患者179名中86名 (48%) が、病勢進行後にペムブロリズマブへのクロスオーバーを許可され、46名が2 mg/kg群、40名が10 mg/kg群に無作為に割り付けられた。
無増悪生存期間 (PFS) の改善: 独立中央判定によるRECIST v1.1評価に基づき、合計410件のPFSイベントが発生した時点で、本試験はPFSの有意な改善を示すという事前に規定された基準を満たした。ペムブロリズマブ2 mg/kg群のPFS中央値は2.9ヶ月 (95% CI 2.8-3.8)、10 mg/kg群は2.9ヶ月 (95% CI 2.8-4.7) であったのに対し、化学療法群では2.7ヶ月 (95% CI 2.5-2.8) であった (Table 2)。化学療法群に対するハザード比 (HR) は、ペムブロリズマブ2 mg/kg群でHR 0.57 (95% CI 0.45-0.73, p<0.0001)、10 mg/kg群でHR 0.50 (95% CI 0.39-0.64, p<0.0001) となり、両用量群でPFSの有意な延長が認められた。6ヶ月PFS率は、ペムブロリズマブ2 mg/kg群で34% (95% CI 27-41)、10 mg/kg群で38% (95% CI 31-45) であったのに対し、化学療法群では16% (95% CI 10-22) であった。9ヶ月PFS率は、ペムブロリズマブ2 mg/kg群で24% (95% CI 17-31)、10 mg/kg群で29% (95% CI 23-37) であったのに対し、化学療法群では8% (95% CI 4-14) であった。PFSのKaplan-Meier曲線は、治療開始後約12週目以降にペムブロリズマブ群と化学療法群の間で明確な分離を示し、ペムブロリズマブ群における長期的なPFSの維持が示唆された (Figure 2A)。事後解析では、12ヶ月までのKaplan-Meier曲線下の面積に基づく制限付き平均PFS期間は、ペムブロリズマブ2 mg/kg群で5.4ヶ月 (95% CI 4.7-6.0)、10 mg/kg群で5.8ヶ月 (95% CI 5.1-6.4) であったのに対し、化学療法群では3.6ヶ月 (95% CI 3.2-4.1) であった。治験医評価によるPFSでも同様にペムブロリズマブ群の優越性が示された (Table 2, Figure 2B)。
客観的奏効率 (ORR) と奏効期間 (DOR): 独立中央判定によるRECIST v1.1評価に基づき、ORRはペムブロリズマブ2 mg/kg群で21% (95% CI 15-28)、10 mg/kg群で25% (95% CI 19-32) であったのに対し、化学療法群では4% (95% CI 2-9) であった (Table 2)。両ペムブロリズマブ用量群ともに、化学療法群と比較して有意に高い奏効率を示した (p<0.0001)。完全奏効 (CR) はペムブロリズマブ2 mg/kg群で4名 (2%)、10 mg/kg群で5名 (3%) に認められたが、化学療法群では0名であった。部分奏効 (PR) はそれぞれ34名 (19%)、41名 (23%)、8名 (4%) に認められた。奏効までの期間中央値は、ペムブロリズマブ2 mg/kg群で13週 (IQR 12-18)、10 mg/kg群で15週 (IQR 12-18)、化学療法群で13週 (IQR 12-18) であった。解析時点において、ペムブロリズマブ両用量群では奏効期間中央値 (DOR) は未到達であり、奏効した患者の大部分で持続的な奏効が観察された (2 mg/kg群で92%、10 mg/kg群で87%が進行なし)。一方、化学療法群のDOR中央値は37週 (IQR 12-41) であった。これは、ペムブロリズマブによる奏効が化学療法と比較してより持続的であることを示唆している。
全生存期間 (OS) の予備解析とサブグループ解析: 本中間解析時点では、OSデータは未成熟であり、事前に規定された0.25%の優越性閾値を満たさなかった。最終的なOS解析は、370件の死亡イベントが発生した後に実施される予定である。しかし、事前に規定されたサブグループ解析では、ECOGパフォーマンスステータス、LDH濃度、BRAF V600変異ステータスなどの因子に関わらず、ペムブロリズマブのPFSにおける優越性が一貫して認められた (Figure 3)。PD-L1発現と治療効果の関連性に関する解析は継続中であり、最終OS解析時に報告される予定である。
安全性プロファイル: グレード3-4の治療関連有害事象の発生率は、化学療法群で26% (45/171名) であったのに対し、ペムブロリズマブ2 mg/kg群で11% (20/178名)、10 mg/kg群で14% (25/179名) と、ペムブロリズマブ群で有意に低かった (Table 3)。ペムブロリズマブ群で最も多く見られたグレード3-4の治療関連有害事象は、疲労、全身性浮腫、筋肉痛 (各2名、1%) であった。10 mg/kg群では、下垂体機能低下症、大腸炎、下痢、食欲減退、低ナトリウム血症、肺炎 (各2名、1%) が報告された。一方、化学療法群で最も多く見られたグレード3-4の治療関連有害事象は、貧血 (9名、5%)、疲労 (8名、5%)、好中球減少症 (6名、4%)、白血球減少症 (6名、4%) であった。治療関連死は、ペムブロリズマブ両用量群で0名、化学療法群で1名であった。治療関連有害事象による治療中断は、ペムブロリズマブ2 mg/kg群で8% (15/178名)、10 mg/kg群で8% (15/179名) であったのに対し、化学療法群では18% (30/171名) であった。治療関連有害事象による永続的な治療中止は、ペムブロリズマブ2 mg/kg群で3% (5名)、10 mg/kg群で7% (12名)、化学療法群で6% (10名) であった。免疫関連有害事象は稀であり、ほとんどがグレード1または2の重症度であった。これらの事象は、支持療法、治療中断、またはコルチコステロイド療法により概ね管理可能であった。
健康関連QOL (HRQOL) の維持: EORTC QLQ-C30のグローバルヘルスステータス/QOLスコアのベースラインから12週目までの平均変化量は、ペムブロリズマブ2 mg/kg群で-2.60 (95% CI -6.15 to 0.96)、10 mg/kg群で-2.55 (95% CI -5.99 to 0.89) であったのに対し、化学療法群では-9.13 (95% CI -12.86 to -5.39) であった。ペムブロリズマブ両用量群は、化学療法群と比較してスコアの悪化が有意に小さかった (2 mg/kg vs 化学療法: 差6.53, 95% CI 1.53-11.53, p=0.011; 10 mg/kg vs 化学療法: 差6.57, 95% CI 1.65-11.50, p=0.009)。これは、ペムブロリズマブが化学療法と比較して患者のQOLを良好に維持することを示している。
考察/結論
KEYNOTE-002試験は、イピリムマブ治療後に病勢が進行した進行性悪性黒色腫患者において、ペムブロリズマブ (2 mg/kgまたは10 mg/kg) が治験医選択化学療法と比較して、PFS、ORR、安全性、およびHRQOLの全ての面で有意に優れていることを初めて無作為化比較試験で示した画期的な研究である。PFSにおけるハザード比がHR 0.57 (95% CI 0.45-0.73, p<0.0001) およびHR 0.50 (95% CI 0.39-0.64, p<0.0001) であったこと、またORRがそれぞれ21%および25%であったのに対し、化学療法群では4%であったという結果は、イピリムマブ難治性という極めて予後不良な集団におけるペムブロリズマブの明確な臨床的意義を確立した。
先行研究との違い: 本研究の結果は、イピリムマブ既治療の悪性黒色腫患者を対象としたニボルマブ (抗PD-1抗体) と化学療法を比較したCheckMate 037試験の結果と整合しており、抗PD-1抗体クラスの有効性を確立するものである。しかし、CheckMate 037試験がBRAF V600野生型患者に限定されていたのと異なり、本試験はBRAF V600変異陽性患者も対象とし、BRAF阻害薬治療後の進行例も含む幅広い患者集団でペムブロリズマブの有効性を示した点で、より広範な臨床的関連性を持つ。また、本研究は、先行する第Ib相KEYNOTE-001試験で示されたペムブロリズマブの有効性と安全性プロファイルの一貫性を確認し、ペムブロリズマブの開発パラダイムを支持するものであった。
新規性: 本研究で初めて、イピリムマブ難治性悪性黒色腫患者において、ペムブロリズマブの2つの用量 (2 mg/kgと10 mg/kg) を直接比較し、両用量間で同等の有効性と安全性プロファイルが示されたことは新規の知見である。この結果は、より低用量である2 mg/kgが10 mg/kgと同等の効果を持つことを示唆し、その後の標準用量 (2 mg/kg q3w、現在は200 mg固定用量) の決定に重要な根拠を提供した。
臨床応用: 本知見は、悪性黒色腫の治療アルゴリズムにおいて抗PD-1抗体が標準治療の中核となる基盤を築き、臨床応用に直結する。本結果に基づき、ペムブロリズマブは2014年に米国食品医薬品局 (FDA) の迅速承認、2015年には欧州医薬品庁 (EMA) の承認を取得し、イピリムマブ治療後に進行した切除不能または転移性悪性黒色腫患者に対する新たな標準治療として確立された。さらに、本試験は、非小細胞肺癌 (NSCLC)、頭頸部癌、腎細胞癌など、他の固形腫瘍における抗PD-1治療の展開への先駆的エビデンスを提供したという臨床的意義も大きい。
残された課題: 今後の検討課題として、本中間解析では未成熟であったOSの最終解析結果の確認が残された課題である。また、奏効予測バイオマーカー (PD-L1発現、腫瘍変異負荷 [TMB]、マイクロサテライト不安定性 [MSI]、IFN-γシグネチャーなど) の精密化により、治療効果をより正確に予測し、個別化医療を推進する必要がある。さらに、ニボルマブとイピリムマブの併用療法など、他の免疫チェックポイント阻害薬との併用療法との比較検討や、抗PD-1治療に対する獲得耐性機序の解明も今後の重要な研究方向性である。本試験は、抗PD-1治療の無作為化比較試験による有効性確立の記念碑的研究であり、免疫療法ががん治療の風景を大きく変える可能性を示した。
方法
試験デザインと参加者: KEYNOTE-002は、国際多施設共同、無作為化、オープンラベル、実薬対照の第II相臨床試験 (ClinicalTrials.gov登録番号: NCT01704287) である。世界12カ国の73施設から患者が登録された。対象患者は18歳以上で、組織学的または細胞学的に確認された切除不能なステージIIIまたはIVの悪性黒色腫を有し、局所療法が不適格な患者であった。主要な適格基準は、イピリムマブを2回以上投与後に24週間以内に病勢進行が確認されていること、およびBRAF V600変異陽性患者の場合は、BRAF阻害薬またはMEK阻害薬による治療歴があることであった。イピリムマブ関連の有害事象はグレード0-1に回復しており、プレドニゾン10 mg/日以下を2週間以上継続していること、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) パフォーマンスステータスが0または1であること、RECIST v1.1に基づく測定可能病変が少なくとも1つ存在することも必須であった。活動性脳転移、癌性髄膜炎、活動性自己免疫疾患、活動性感染症、HIV感染、活動性B型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルス感染、グレード4のイピリムマブ関連有害事象の既往、または12週間以上持続するグレード3のイピリムマブ関連有害事象の既往、および他の抗PD-1または抗PD-L1療法による治療歴がある患者は除外された。
無作為化と盲検化: 患者は、中央集中型の対話式音声応答システムを用いて、ペムブロリズマブ2 mg/kgを3週間ごとに静脈内投与する群 (n=180)、ペムブロリズマブ10 mg/kgを3週間ごとに静脈内投与する群 (n=181)、または治験医選択化学療法群 (n=179) のいずれかに1:1:1の比率で無作為に割り付けられた。化学療法は、パクリタキセル＋カルボプラチン、パクリタキセル単剤、カルボプラチン単剤、ダカルバジン、または経口テモゾロミドの中から治験医が選択した。無作為化は、ECOGパフォーマンスステータス (0 vs 1)、乳酸脱水素酵素 (LDH) 濃度 (正常 vs 増加)、およびBRAF V600変異ステータス (野生型 vs 変異型) によって層別化された。ペムブロリズマブ群と化学療法群間の割り付けはオープンラベルであったが、治験責任医師と患者はペムブロリズマブの用量割り付けについては盲検化された。
治療と評価: 治験薬の初回投与は、割り付け後3日以内に行われた。化学療法は、承認された添付文書および各施設の標準的なプロトコルに従って、病勢進行が確認されるまで継続された。化学療法群の患者で、12週目以降に病勢進行が文書化され確認された場合、関連する適格基準を満たせば、最終化学療法投与から少なくとも28日間のウォッシュアウト期間を経て、ペムブロリズマブへのクロスオーバーが許可された。クロスオーバーした患者は、二重盲検下で2つのペムブロリズマブ用量のいずれかに無作為に割り付けられた。ペムブロリズマブは、病勢進行、許容できない毒性、同意撤回、医師の判断、またはその他の理由により中止されるまで継続された。腫瘍評価は、ベースライン時、12週目、その後48週目までは6週間ごと、それ以降は12週間ごとに行われた。有害事象、臨床検査値、バイタルサインは、Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0に基づき定期的に評価された。患者報告による健康関連QOL (HRQOL) および疾患症状は、European Organisation for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire C30 (QLQ-C30) を用いて評価された。
主要評価項目と副次評価項目: 主要評価項目は、独立中央判定によるRECIST v1.1に基づくPFSであり、無作為化から初回病勢進行またはあらゆる原因による死亡までの期間と定義された。全生存期間 (OS) は最終解析における主要評価項目であった。副次評価項目には、ORR、DOR、および安全性が含まれた。探索的評価項目には、EORTC QLQ-C30のグローバルヘルスステータス/QOLスコアのベースラインから12週目までの変化が含まれた。
統計解析: サンプルサイズは、最終解析におけるOSを主要評価項目として決定された。370件の死亡イベントが発生した場合、化学療法群のOS中央値を6ヶ月、ペムブロリズマブ群と化学療法群のハザード比 (HR) を0.65と仮定すると、Hochberg検定手順を用いて2%の片側α水準で、少なくともいずれかのペムブロリズマブ群でOSの差を検出する90%以上の検出力を持つと推定された。本報告は、事前に規定された2回目のPFS中間解析の結果である。この中間解析では、少なくとも270件のPFSイベントが発生した後に実施される計画であった。PFSの群間比較には層別ログランク検定が用いられ、HRおよび95%信頼区間 (CI) は層別Cox比例ハザードモデルを用いて算出された。ORRの群間比較には層別Miettinen and Nurminen法が用いられた。EORTC QLQ-C30スコアの変化の差は、制約付き縦断データ解析モデルを用いて解析された。