- 著者: Jinhyun Cho, Hae Su Kim, Bo Mi Ku, Yoon-La Choi, Razvan Cristescu, Joungho Han, Jong-Mu Sun, Se-Hoon Lee, Jin Seok Ahn, Keunchil Park, Myung-Ju Ahn
- Corresponding author: Myung-Ju Ahn (Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea)
- 雑誌: Journal of Clinical Oncology
- 発行年: 2019
- Epub日: 2018-06-15
- Article種別: Original Article (single-center open-label phase II trial)
- PMID: 29906252
背景
胸腺上皮腫瘍 (thymic epithelial tumor, TET) は thymoma (T) と thymic carcinoma (TC) に大別される稀少な縦隔悪性腫瘍で、前縦隔腫瘍の中で最も頻度が高い (Engels et al. IntJCancer 2003)。完全切除 (R0) が唯一の根治的治療であるが、転移性病変では palliative chemotherapy が必要となる。一次治療はプラチナベース併用化学療法 (cisplatin-based combination) が標準で奏効率 50-70% を示すものの、プラチナ後の二次治療オプションは限定的であり、everolimus や sunitinib が TC に活性を示す程度であった (Thomas et al. LancetOncol 2015)。本領域の gap in knowledge として、(1) refractory/relapsed TET に対する標準二次治療が未解明 (controversial)、(2) 免疫チェックポイント阻害薬 (immune checkpoint inhibitor, ICI) の有効性と安全性プロファイル prospective evidence が決定的に不足、(3) TET 特有の自己免疫合併症 (重症筋無力症 myasthenia gravis (MG) ~30%・赤芽球癆 pure red cell aplasia (PRCA) ~5%) がある集団での pembrolizumab の immune-related adverse event (irAE) リスクが未評価、の3点が残されていた。Programmed cell death 1 (PD-1) は活性化 T 細胞表面に発現する負の補助受容体で、PD-L1 (programmed cell death ligand 1)・PD-L2 との結合が抗腫瘍 T-cell 応答を抑制する。先行研究では PD-L1 が TET の 50-70% で発現することが報告され (Yokoyama 2014 HumPathol-2014-Yokoyama-Immunohistochemical status of PD-L1 in thymoma and thymic carcinoma)、Giaccone 2018 (Giaccone et al. LancetOncol 2018) が TC 単独 phase II (n=40) で ORR 22.5%・grade 3+ irAE 15% を報告したが、thymoma を含む TET 全体での safety プロファイルが評価された前向き試験は本研究まで存在せず、thymoma 集団での irAE リスクは未解明 controversial であった。Hodi 2010 melanoma ipilimumab・Garon 2015 NSCLC pembrolizumab・KEYNOTE-002 melanoma など他癌種では irAE 頻度は 10-20% であったが、TET の自己免疫素地 (AIRE 発現低下による中枢性寛容破綻) は ICI による irAE リスクを増大させる可能性が pre-clinical に予測されていた点が本試験の動機である。
目的
プラチナベース化学療法後に増悪した進行胸腺上皮腫瘍 (refractory or relapsed TET) 患者に対する pembrolizumab 200 mg/3週毎の投与による (a) 抗腫瘍活性 (overall response rate, ORR、primary endpoint)、(b) 安全性プロファイル (特に thymoma 集団の irAE 頻度)、(c) PD-L1 発現と奏効・安全性の相関、を評価する単施設 open-label phase II 試験。
結果
患者背景 (Table 1)：2016年3月-7月に33例を登録 (TC 26例 + thymoma 7例)。男性21例 (63.6%)・女性12例 (36.4%)、年齢中央値57歳 (範囲26-78歳)、ECOG PS 0-1 が全例 (100%)。Masaoka stage IVA 16例 (48.5%)・IVB 17例 (51.5%)。TC 内訳は squamous cell carcinoma 19/26例 (73.1%)・undifferentiated carcinoma 3例・adenocarcinoma 2例。Thymoma WHO subtype は B2 4例 (57.1%)・B2/B3 1例・B3 2例 (28.6%) のみで、B1/AB/A 0例。転移部位は胸膜 25/33例 (75.8%)・LN 19例 (57.6%)・肺 16例・肝 11例・骨 10例・心膜 6例。前治療 chemotherapy line ≥2 が 19/33例 (57.6%)、≥3 line が 10例 (30.3%)。MG 既往は 3/33例 (9.1%) で全例 ocular MG (MGFA class I)・pyridostigmine 加療歴あり (1年以上前に中止)。前縦隔放射線療法歴 12例 (36.4%)、根治目的手術歴 11例 (33.3%)、生検目的手術歴 6例 (18.2%)。
奏効率と95% CI (Table 2)：Median follow-up 14.9ヶ月 (IQR 6.25-20.7)、median pembrolizumab cycle 数 8 (range 1-32)。全体 ORR 21.2% (7/33例、95% CI 10.7-37.8%)・disease control rate (DCR) 78.8% (95% CI 62.3-89.3%)。Subgroup analysis: thymoma ORR 28.6% (2/7例、95% CI 8.2-64.1%)・DCR 100% (95% CI 64.6-100%) vs TC ORR 19.2% (5/26例、95% CI 8.5-37.9%)・DCR 73.1% (95% CI 53.9-86.3%)。Best response 内訳：thymoma PR 2 + SD 5 + PD 0、TC PR 5 + SD 14 + PD 7。Tumor 縮小は thymoma 5/7例 (71.4%) vs TC 12/26例 (46.2%) で対照的に thymoma が高頻度であった。Pseudo-progression 様反応は 1例 (TC、unconfirmed PR、follow-up loss)。
生存期間と95% CI (Table 2、Figure A1)：PFS 中央値は thymoma vs TC ともに 6.1ヶ月 (thymoma 95% CI 4.3-7.9ヶ月・TC 95% CI 5.1-7.1ヶ月、全体95% CI 5.3-6.9ヶ月)。6ヶ月 PFS率は thymoma 57.1% (95% CI 25.0-84.2%) vs TC 53.8% (95% CI 35.5-71.3%) vs 全体 54.5% (95% CI 38.0-70.1%)。OS 中央値：TC 14.5ヶ月 vs thymoma 未到達。DOR (duration of response) 中央値：TC 9.7ヶ月 (95% CI 0.0-19.8%) vs thymoma 未到達 (全体 95% CI 0.3-19.1)。Cutoff 2018年1月時点で 28/33例 (84.8%) が PD、17例 (51.5%) が死亡 (PD 16・CMV 感染 1)。治療中止理由は PD 17例 (51.5%)・severe irAE 8例 (24.2%)・loss of follow-up 2例 (6.1%)。
irAE プロファイル (Tables 3, 4)：thymoma vs TC の対照的差：Grade 3-4 irAE は thymoma 5/7例 (71.4%) vs TC 4/26例 (15.4%) と対照的な subtype 差を呈した (Table 4)。Thymoma の grade 3-4 irAE は myocarditis 3/7例 (42.9%)・hepatitis 2/7例 (28.6%)・thyroiditis 1/7例 (14.3%)・colitis 1/7例 (14.3%)・conjunctivitis 1/7例 (14.3%)・nephritis 1/7例 (14.3%) と複数臓器障害。TC の grade 3-4 irAE は hepatitis 2/26例 (7.7%)・myasthenia gravis 2/26例 (7.7%)・subacute myoclonus 1/26例 (3.8%) で thymoma より対照的に低頻度。MG 既往 3例全例が pembrolizumab 治療中に重篤 irAE 発症 (myasthenia gravis 再燃 vs myocarditis vs hepatitis)。Pembrolizumab 中止は thymoma 5/7例 (71.4%)・TC 3/26例 (11.5%) で grade 3-4 irAE 発症が原因。8例中 6例が cycle 1 または 2 で重篤 irAE 発症、7/8例 (87.5%) が高用量 corticosteroid + immunosuppressive で回復。1例 (66歳女性 WHO B2 thymoma) が co-occurring grade 4 自己免疫性 hepatitis + grade 3 colitis + grade 2 dermatitis の免疫抑制治療中に CMV 感染重複により死亡、本試験の重大インシデント。
PD-L1 発現と biomarker 結果 (Figure 2)：PD-L1 IHC 22C3 評価可能 24/33例 (72.7%)、うち high PD-L1 (TPS ≥50%) 14/24例 (58.3%)・low PD-L1 (0-49%) 10/24例 (41.7%)。奏効は high PD-L1 群 5/14例 (35.7%) vs low PD-L1 群 0/10例 (0%) で対照的に有意差 (p=0.034)。一方、severe irAE 発症は PD-L1 status と相関せず (HR 3.0、p=0.242)。NanoString PD-L1 mRNA 評価 19/33例で、IHC PD-L1 と強い correlation (Spearman 相関、Figure 2B)。Responders 4例で PD-L1 mRNA が高発現傾向、interferon-γ signature や T-effector signature も高 PD-L1 と correlate。
Study protocol amendment：高頻度 irAE 早期発生のため、試験 protocol が thymoma 集団 と自己免疫症候群既往例の登録を停止する revision を実施。これは TET の自己免疫素地が ICI 治療上の臨床的に critical な risk factor であることを試験中に prospectively 確認した novel な実証である。
考察/結論
本 phase II 試験は refractory/relapsed TET 33例に対する pembrolizumab 200 mg/3週毎が 全体 ORR 21.2% (95% CI 10.7-37.8%)・PFS 中央値 6.1ヶ月 という有望な抗腫瘍活性を示した一方、thymoma 集団で grade 3-4 irAE 71.4% (5/7例) という他癌種 (黒色腫・NSCLC で 10-20%) と対照的に劇的に高頻度で、protocol 改訂で thymoma 登録停止に至った。先行研究との比較：Giaccone 2018 (Giaccone et al. LancetOncol 2018) の TC 単独試験 (n=40、ORR 22.5%・grade 3+ irAE 15%) と異なり、本試験は thymoma を含めることで TET subtype 間の irAE 頻度差を初めて prospective に定量化した。Pembrolizumab NSCLC pivotal trial (Garon et al. NEnglJMed 2015) や melanoma KEYNOTE-002 (Ribas et al. LancetOncol 2015) と対照的に、TET 特に thymoma では irAE 頻度が4-7倍高く、TET subtype が ICI 適用時の決定的 risk modifier であることが novel に確立された。新規性：本研究で初めて、TET subtype 別 (thymoma vs TC) の pembrolizumab 活性と safety を prospective phase II として定量比較し、PD-L1 IHC ≥50% が thymoma/TC 共通の奏効 biomarker (p=0.034) であることを novel に同定した。Thymoma で myocarditis 3/7例 (42.9%) という劇症型 irAE 頻度が prospectively 確認された点は、TET 領域における novel な「ICI irAE landscape」を提示した。臨床応用：本試験結果の臨床応用は (1) Refractory TC への pembrolizumab は二次治療オプションとして妥当 (ORR 19.2%、grade 3+ irAE 15.4% は許容範囲)、(2) Thymoma への pembrolizumab は単剤回避が推奨 (grade 3+ irAE 71%・致死的合併症リスク)、(3) MG 既往例は ICI 適用避ける (本試験 3例全例が重篤 irAE 発症)、(4) PD-L1 IHC ≥50% を pre-treatment biomarker として臨床応用、(5) Pembrolizumab 開始前の baseline 心電図・トロポニン・自己抗体 panel スクリーニングと multidisciplinary irAE 監視チーム構築、(6) bench-to-bedside で AIRE 発現低下を irAE biomarker として開発、を支持する。残された課題：本試験 limitation は (1) 単施設・小規模 (thymoma 7例) で thymoma irAE 頻度の正確性に limits、(2) MG 既往例 3 例で全例 irAE 発生は subgroup として小さく予測精度限界、(3) PD-L1 評価可能例 24/33 で missing data あり、(4) Asian (Korean) コホートで race/ethnicity 一般化に limits、の4点。残された課題として (a) thymoma での ICI 用量減量 (low-dose) や intermittent dosing schedule での safety/efficacy 検証、(b) irAE 予測 biomarker (AIRE/FoxP3/cytokine panel) の prospective validation、(c) ICI + 抗血管新生薬 (sunitinib・lenvatinib) との sequential strategy 開発、(d) MG・PRCA 既往例での novel ICI 適用 protocol 確立、(e) Pseudo-progression 区別 biomarker 開発、(f) immune-related myocarditis の前向き sub-study、が今後の検討課題である。本試験は negative-but-informative な thymoma data と positive な TC data を統合的に提示し、TET 領域での ICI 臨床応用のフレームワーク基盤を構築した。
方法
研究デザイン：単施設 (Samsung Medical Center, Seoul, Korea) open-label single-arm phase II trial。プロトコールおよび全 amendments は施設 IRB 承認、Declaration of Helsinki に準拠。適格基準：(1) 18歳以上、(2) 組織学的に確定した TET (T または TC) で根治治療不能、(3) プラチナベース化学療法1ライン以上後の病勢進行、(4) RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1) 基準で計測可能病変あり、(5) Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) 0-2、(6) 十分な臓器機能。Controlled brain metastases は許容。除外：active autoimmune disease (1年以内全身治療要)・重篤な autoimmune disease 既往・interstitial lung disease・感染症 (HIV・active hepatitis B/C)・他 anti-PD-1/PD-L1 治療歴・2週以内の放射線治療歴。治療：pembrolizumab 200 mg IV を 3週毎に投与、病勢進行・忍容不能毒性・withdrawal of consent・24ヶ月まで継続。用量減量は不可。Pre-specified 毒性で休薬基準あり (colitis grade 2-3・AST/ALT/bilirubin grade 2・diabetes・hyperglycemia grade 3-4・hypophysitis grade 2-3・hyperthyroidism grade 3・pneumonitis grade 2・nephritis grade 2 等)。評価：3週毎の physical exam + 検査、9週毎 (3 cycles) の CT/MRI による RECIST 1.1 評価。Pseudo-progression を考慮し radiographic progression 後も clinically stable なら確認 scan まで継続可能。Outcomes: primary は ORR (CR + PR の比率)、secondary は progression-free survival (PFS)・overall survival (OS)・duration of response (DOR)・PD-L1 発現と奏効の相関・safety profile。PD-L1 IHC：archival FFPE 標本で PD-L1 IHC 22C3 pharmDx assay (Dako) を使用、tumor proportion score (TPS) で stratify (high ≥50% tumor cells/inflammatory cells/stroma、low 0-49%)。NanoString：FFPE から RNA 抽出後 nCounter PanCancer Immune Profiling Panel で gene expression 解析。統計：Simon’s two-stage phase II optimal design (power 90%・one-sided α 0.05、reject H0: 5% ORR vs target H1: 25% ORR)。Stage 1 で 9例中 ≥1奏効なら継続、最終 21例中 ≥4奏効で有効性確認、10% dropout で 33例 enroll。PFS/OS/DOR は Kaplan-Meier 法、PD-L1 と outcome の関連は χ² test と Mann-Whitney test (p<0.05 で有意)。