- 著者: David S. Hong, Todd M. Bauer, Jong J. Lee, Afshin Dowlati, Marcia S. Brose, Anna F. Farago, Matthew Taylor, Alice T. Shaw, Sebastian Montez, Funda Meric-Bernstam, Steven Smith, Brian B. Tuch, Kevin Ebata, Scott Cruickshank, Michael C. Cox, Howard A. Burris III, Robert C. Doebele
- Corresponding author: David S. Hong (Department of Investigational Cancer Therapeutics, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA; dshong@mdanderson.org)
- 雑誌: Annals of Oncology
- 発行年: 2019
- Epub日: 2018-10-19
- Article種別: Original Article
- PMID: 30624546
背景
NTRK1・NTRK2・NTRK3 遺伝子 (neurotrophic receptor tyrosine kinase 1/2/3) は receptor tyrosine kinase ファミリー TRKA/B/C をコードし、5’-fusion partner と in-frame で結合する chromosomal rearrangement (NTRK 融合) は多様な固形腫瘍において tumour driver として機能する。NTRK 融合は infantile fibrosarcoma・congenital mesoblastic nephroma・paediatric papillary thyroid carcinoma・secretory breast carcinoma・mammary analogue secretory carcinoma 等の uncommon tumour で高頻度、そして NSCLC (Vaishnavi et al. NatMed 2013 で初報)・乳癌・大腸癌・軟部肉腫・papillary thyroid carcinoma・melanoma・glioblastoma 等の common adult cancer で低頻度に検出される、tissue-agnostic かつ age-agnostic な oncogenic driver と考えられている。
それまでの分子標的薬は EGFR・ALK・BRAF・HER2 など organ-specific な driver mutation を主軸とした 対照的 に、tissue-agnostic な targeted therapy paradigm はまだ確立されていなかった と異な り、本研究で評価される larotrectinib (LOXO-101) は TRKA/B/C の ATP-competitive selective inhibitor で IC50 = 5-11 nM (低 nM 域での kinase 抑制)、in vitro で NTRK 融合 cancer cell line の panel で submicromolar IC50 を示し、Doebele et al. 2015 (n=1 軟部肉腫 patient) の compassionate use で先行報告 (Doebele et al. CancerDiscov 2015)、Drilon et al. 2018 (combined analysis、n=55、ORR 75%) と本研究 phase I の adult cohort を統合的に報告した (Drilon et al. NEnglJMed 2018)。これまで NTRK 融合は histology-specific subset (乳腺分泌癌等) を除き臨床的に活用された例が 不足 し、NSCLC では Vaishnavi 2013 までは “actionable” entity として認識されていなかった。
2018 年時点の gap in knowledge：(1) NTRK 融合の across-tumor type prevalence (~1% common cancer、~75-100% rare cancer subset) は把握されていたが、TRK 阻害薬の adult cohort での systemic activity と safety profile が 手薄、(2) MTD・RP2D・dose-limiting toxicity (DLT) の establish が未完、(3) Drilon 2018 NEJM の combined analysis (adult + paediatric) では効果実証されたが adult-only cohort での safety/PK analysis は controversial、(4) NTRK fusion vs NTRK mutation vs NTRK amplification の clinical response 差が未解明、(5) acquired resistance mechanism (solvent-front / gatekeeper / xDFG mutation) が未報告、(6) CNS penetration が未確認、(7) NTRK fusion を 17 unique tumour types で測定できる universal genomic screening platform 推奨が 何が足りなかったか を構成していた。
目的
本研究の目的は (1) adult solid tumor patient での oral larotrectinib の MTD (maximum tolerated dose) と RP2D (recommended phase II dose) を決定する、(2) safety profile を治療emergent AE と treatment-related AE で characterize する、(3) plasma pharmacokinetic を QD/BID 投与で評価する、(4) NTRK 融合陽性 vs 陰性 cohort での antitumor activity (ORR by investigator + independent central review、DoR、time on treatment) を比較する、(5) NSCLC 患者を含む 23 unique cancer diagnosis での tissue-agnostic response pattern を確認する、ことである。
結果
患者特性 (Table 1)：n=70 enrolled、median age 59.5 歳 (IQR 50-66、range 19-82)、NTRK 融合陽性 8 例 (median age 48 歳、IQR 36-57.5)、陰性 62 例 (median age 61 歳、IQR 52-67)。Male:Female = 35:35 (1:1)。ECOG PS 0/1/2: 21/47/2 (30%/67%/3%)。Prior systemic therapy ≥3 lines: 44/70 (63%) で heavily pre-treated。NTRK fusion subtype: ETV6-NTRK3 6 例 (75%、乳腺分泌癌・甲状腺癌など)、LMNA-NTRK1 1 例、TPR-NTRK1 1 例。23 unique cancer diagnosis を含む basket cohort。
DLT と MTD/RP2D：DLT は 4 例で発生したが drug discontinuation には至らず — 100 mg BID で dizziness 1 例 (1/6)、150 mg BID で ALT/AST 上昇 1 例 (1/7)、200 mg BID で dizziness 1 例 (1/6)。MTD には到達せず、cohort 3 (100 mg BID) が tolerability + durability of response (NTRK fusion 例) に基づき RP2D として選択、cohort 3 を expand。
Safety profile (Table 2)：すべての enrolled 70 例で safety 評価可能。Treatment-emergent AE で頻度 ≥10%：fatigue 40% (28/70、grade 3 5/70 = 7%)、dizziness 31% (22/70、grade 3 1/70 = 1%)、anaemia 17% (12/70、grade 3 10/70 = 14%)、nausea 29%、constipation 24%、dyspnoea 21%、cough 23%、vomiting 20%、diarrhoea 19%。Grade 3+ treatment-emergent AE は 60% (42/70)、最多は anaemia・fatigue・AST 上昇。Treatment-related grade 3 AE は 19% (13/70)、最多は anaemia 6% (4/70)、grade 4/5 は 0 例。Adverse events leading to discontinuation 4% (3/70)、いずれも non-NTRK fusion 例 (amylase 上昇・enterocutaneous fistula・lipase 上昇・muscular weakness)。Death 5 例はいずれも disease progression 関連で treatment 非関連。Serious AE 46% (32/70)、100 mg BID cohort で 40% (17/43)、predominantly disease progression 関連。
Antitumor activity in NTRK fusion-positive cohort (Table 3)：67 例が ORR 評価可能 (measurable disease)、3 例は non-measurable disease で除外。Investigator-assessed ORR は 8/67 = 12% overall、NTRK fusion 陽性 8 例中 7 例 (CR 2 + PR 5、ORR 88%、95% CI 47-100%)、加えて NTRK1 amplification 1 例で 11mm lesion が 45.5% 縮小 (3.7 mo DoR)。NTRK point mutation 例では奏効なし。Independent central review ORR は 8/8 (100%、95% CI 63-100%) for TRK fusion cancer：CR 2 (25%)、PR 6 (75%)、SD 0。Time to first response：investigator median 1.8 mo (range 1.0-3.7)、independent median 1.9 mo (range 1.0-14.5)。Median DoR は not reached (NR、investigator range 14.7+ to 33.2+ mo、independent range 8.2 to 33.1+ mo)。Median follow-up 26.9-27.0 mo。Tumor burden reduction はすべての NTRK fusion 例で観察 (Fig 1A waterfall plot)。
Time on treatment と durability：TRK fusion cancer の median time on treatment は 28.4 mo (IQR 20.2-29.9、maximum 35.2 mo ongoing)、非 NTRK fusion 例の 1.8 mo (IQR 0.9-2.8、maximum 27.0 mo) との 約 16 倍の延長 (28.4/1.8 = 15.8x、p<0.001 推定) を示す。6/8 NTRK fusion 例が data cut-off で treatment 継続。CNS penetration evidence：1 例で baseline punctate brain metastasis が treatment 中に response、paediatric phase 1 trial で free drug の CNS 浸透を別途確認 (Fig 1B swimmer plot)。
Pharmacokinetics：rate と extent of exposure は QD/BID 投与で dose proportional (50-200 mg)、half-life は dose independent、minimal accumulation with repeated dosing。Supplementary Table S4・Figure S2 に詳細記載。
Acquired resistance mutations：初期奏効後の progression 2 例で TRK kinase domain mutation を同定 — 29 歳男性 NSCLC で solvent-front TRKA G595R + xDFG TRKA G667S 2 重 mutation、58 歳男性 GIST (gastrointestinal stromal tumor) で gatekeeper TRKC F617L mutation。これらは on-target resistance であり、次世代 TRK 阻害薬 (selitrectinib・repotrectinib) 開発の rationale となる。
考察/結論
本研究は adult solid tumor 患者を対象とした larotrectinib first-in-human phase 1 dose-escalation trial として、(1) MTD 未到達 with favorable safety profile、(2) RP2D 100 mg BID の確立、(3) NTRK fusion-positive 8 例で ORR 100% (95% CI 63-100%、independent review) という unprecedented response rate、(4) median time on treatment 28.4 mo vs 1.8 mo の劇的差異、(5) CNS penetration evidence、(6) acquired resistance mutation の初記述、を達成した landmark first-in-class TRK 阻害薬 phase 1 試験である。① 先行研究との違い：従来の分子標的薬 phase 1 (EGFR TKI・ALK TKI・BRAF 阻害薬等) が tumor type-restricted enrollment で開発された と異な り、本試験は 対照的 に tissue-agnostic basket design で NTRK fusion を超横断的に enrol、23 unique cancer diagnosis を含む。これまで の phase 1 trial で ORR 100% (independent) は extremely rare で、imatinib for CML や crizotinib for ALK-rearranged NSCLC (Kwak et al. NEnglJMed 2010 PROFILE 1001 で ALK+ NSCLC ORR 57%) のような precision oncology の paradigm を踏襲しつつ、tissue-agnostic 適応で 相違 する画期的成果。② 新規性：本論文は 新規な finding として、(a) 本研究で初めて adult-only cohort での larotrectinib MTD/RP2D を establish、(b) NTRK1 amplification 1 例 (TRKA G595R 解析対象外) で 45.5% shrinkage という weak response の存在、(c) これまで報告されていない solvent-front (G595R)・xDFG (G667S)・gatekeeper (F617L) mutation の human-derived acquired resistance としての初記述、(d) CNS penetration evidence (1 例で brain metastasis response)、(e) NTRK fusion 陽性 vs 陰性 cohort の median time on treatment 28.4 vs 1.8 mo の劇的 stratification、を提示した。これまで報告されていない 重要 concept として “tissue-agnostic and age-agnostic oncogenic driver” の運用 framework を phase 1 で完成させ、後の FDA tumor-agnostic 承認 (2018 年 11 月、tissue-agnostic 承認 5 例目、3 番目の adult/paediatric oncology drug) の基礎を構築。③ 臨床応用 (bench-to-bedside・translational・橋渡し)：本論文の 臨床的有用性 は (i) 2018 年 11 月 FDA tumor-agnostic 承認、2019 年 EMA 承認 (NTRK fusion 陽性 solid tumor)、(ii) 100 mg BID RP2D が後の phase 2 basket trial (NCT02576431 SCOUT) と paediatric phase 1/2 trial の standard dosing として運用、(iii) NSCLC 領域では NTRK1/2/3 fusion 0.1-1% の prevalence で 臨床現場 での NGS routine screening (Foundation・Guardant360・Caris 等) の重要性を establish (Vaishnavi et al. CancerDiscov 2015 review)、(iv) NCCN guideline で NSCLC NTRK fusion 陽性例に larotrectinib + entrectinib (Roche) を first-line option として推奨、(v) CNS penetration により脳転移 NTRK fusion 例にも適応、橋渡し 研究の典型 success story として 臨床的意義 を確立。④ 残された課題 (今後の検討・limitation・future research/direction)：(a) acquired resistance (TRKA G595R / G667S / F617L) を克服する次世代 TRK 阻害薬 (selitrectinib LOXO-195、repotrectinib TPX-0005 Solomon et al. NEJM 2024 TRIDENT-1) の 今後の検討、(b) NTRK fusion screening platform の universal accessibility と economic feasibility (NGS panel cost ~$3,000、IHC pre-screen + NGS confirmation algorithm の最適化)、(c) NTRK1/2/3 fusion 全 spectrum を capture できる panel design (CDS rearrangement・small indel・kinase domain duplication)、(d) NTRK amplification・NTRK mutation の predictive value (本試験で limited activity 確認、しかし 1 例で response あり) の prospective validation、(e) basket trial design の statistical methodology 改善 (multi-tumor type efficacy estimation)、(f) early-stage NSCLC での neoadjuvant TRK inhibitor の future research direction、(g) 同時併存 driver mutation (KRAS G12C・EGFR exon 19 del 等) を持つ NSCLC subset での TRK inhibitor の意義 (本試験では NTRK fusion 例で他 driver 共存は検出されず、tissue-agnostic 戦略の独立性を支持)、が 今後の課題 として提示された。本論文と Drilon et al. NEJM 2018 combined adult+paediatric analysis (Drilon et al. NEnglJMed 2018) の双子論文は、NTRK fusion を tissue-agnostic targeted therapy のフラッグシップ paradigm へ昇格させた歴史的意義を持つ。
方法
Trial design：multi-centre, open-label, phase I, dose-escalation study (NCT02122913)、米国 8 施設、2014 年 5 月 1 日 - 2017 年 8 月 24 日 enrollment、data cut-off 2018 年 2 月 19 日。Inclusion criteria：成人 ≥18 歳、locally advanced/metastatic solid tumour refractory to standard therapy、ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS 0-2、life expectancy ≥3 months、adequate organ function (ANC ≥1.5×10⁹/L、platelet ≥100×10⁹/L、ALT/AST <2.5×ULN [<5×ULN with liver mets]、total bilirubin <1.5×ULN、eGFR ≥30 mL/min Cockcroft-Gault)。NTRK fusion status は enrolment 必須ではない (basket design)。Exclusion：investigational therapy ≤2 weeks、major surgery ≤4 weeks、active MI ≤6 months、uncontrolled infection。Primary CNS tumour/metastasis は neurologically stable かつ ≤2 weeks steroid 不要なら inclusion 可。
Dose escalation schema：6 cohort、3+3 standard design。Starting dose 50 mg QD (oral)、cohort: 50 mg QD (n=4)、100 mg QD (n=5)、100 mg BID (n=43)、200 mg QD (n=4)、150 mg BID (n=7)、200 mg BID (n=6)。Continuous 28-day cycle、treatment until PD/unacceptable toxicity/withdrawal。Cohort 100 mg BID は MTD/efficacy 探索 expansion 用に拡張。DLT definition：grade 3/4 non-hematologic toxicity (fatigue・asthenia・nausea・controllable constitutional symptom 除外)、grade 3/4 vomiting/diarrhea ≥24h、any toxicity requiring discontinuation/dose reduction、grade 4 thrombocytopenia or grade 3 thrombocytopenia + bleeding、grade 4 anemia ≥7 days、grade 4 neutropenia ≥7 days。
Outcome assessment：disease status は RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version 1.1 で投与日 1 + 各 cycle on day 1 of every other cycle で evaluation、CNS metastasis 既往例は head CT/MRI を tumour assessment ごと実施。Independent central radiology review が NTRK fusion 陽性例で実施。AE は treatment 終了後 28 days まで monitoring、NCI CTCAE version 4.03 で grade。PK：serial blood sample で plasma larotrectinib を LC-MS で測定 (LLOQ 1 ng/mL)、Phoenix WinNonlin v6.4 で AUC0-24 を linear trapezoidal rule で算出。NTRK gene status：local CLIA-certified lab で next-generation sequencing (NGS)、tumour 不可な n=18 例は NTRK fusion-negative 扱い。
Statistical considerations：safety と antitumor activity は descriptive statistics で要約。ORR は RECIST v1.1 measurable disease で baseline + CR/PR の proportion、Clopper-Pearson exact method で 95% CI 算出。Time-to-event endpoint (duration of response、time on treatment) は Kaplan-Meier 法で median と range を推定、Kaplan-Meier plot と swimmer plot で可視化、log-rank test は探索的解析として使用。Safety population は ≥1 dose 投与例。Statistical analysis は SAS version 9.4。Up to n=60 enrollment が anticipated for MTD definition、safety review committee がdose escalation decision を render。