- 著者: Julien Mazieres, Claire Cropet, Lyrlie Montané, Fabrice Barlesi, Pierre-Jean Souquet, Xavier Quantin, Catherine Dubos-Arvis, Josiane Otto, Laure Favier, Virginie Avrillon, Jacques Cadranel, Denis Moro-Sibilot, Isabelle Monnet, Virginie Westeel, Jacques Le Treut, Etienne Brain, Jean Trédaniel, Marion Jaffro, Samia Collot, Gilbert R. Ferretti, Cécile Tiffon, Christine Mahier-Ait Oukhatar, Jean-Yves Blay
- Corresponding author: Julien Mazieres (Thoracic Oncology Unit, Respiratory Disease Department, Hôpital Larrey, CHU Toulouse, Chemin de Pouvourville, 31059 Toulouse Cedex, France; mazieres.j@chu-toulouse.fr)
- 雑誌: Annals of Oncology
- 発行年: 2020
- Epub日: 2020-01-06
- Article種別: Original Article
- PMID: 31959346
背景
BRAF (v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B) 変異は NSCLC (non-small-cell lung cancer) の 1-5% に見出され (Planchard et al. NEJM 2016 survey)、約半数は exon 15 の T1799A 転換による V600E (valine → glutamate at codon 600) で、G469A や D594G も頻出する。BRAF 変異は MAPK (mitogen-activated protein kinase) pathway を介する kinase activity に基づき 3 class に分類される：(1) class I (V600E/K/D/M)：RAS 非依存に monomer として強い MAPK signaling、(2) class II (G469A/V、K601E/N、L597 等)：RAS 活性化下で dimer として中等度 MAPK signaling、(3) class III (G466V/A、D594G/N、N581S 等)：kinase activity 低下だが RAS と CRAF を介して paradoxical な MAPK signaling 増強 (Yao et al. Nature 2017)。この機能分類は targeted therapy response の予測に重要であった (Yaeger & Corcoran Nat Rev Clin Oncol 2018 BRAF classification review)。
それまでの BRAF inhibitor 開発は melanoma を中心とした 対照的 に、Hyman et al. 2015 (Hyman et al. NEJM 2015 non-melanoma basket trial) で BRAF V600 NSCLC 19 例 ORR 42% が報告され、Planchard et al. 2016 (Planchard et al. LancetOncol 2016 BRF113928 dabrafenib monotherapy ORR 33%、n=84)・2017 (Planchard et al. LancetOncol 2017 dabrafenib + trametinib ORR 63%、n=57) で V600E NSCLC に対する治療成績が確立し、2017 年 FDA 承認、ESMO ガイドラインでも BRAF-naïve 患者に dabrafenib + trametinib が推奨された と異な り、vemurafenib monotherapy の NSCLC 大規模 cohort 評価と nonV600 mutations への活性は これまで 不足 していた。
2019 年時点の gap in knowledge：(1) vemurafenib monotherapy NSCLC への efficacy は Hyman 2015 (n=19) のみで sample size 手薄、(2) BRAF nonV600 (class II/III) NSCLC への BRAF inhibitor 単剤活性が controversial で systematic evidence 欠如、(3) BRAF V600 NSCLC の brain metastasis subgroup での PFS が未報告、(4) routine NGS profiling での BRAF V600 検出と治療連結の operational feasibility 未検証、(5) Bayesian adaptive design による rare driver mutation 評価 method が手薄、という点が 何が足りなかったか を構成していた。
目的
本研究の目的は、フランス AcSé プログラム下で BRAF V600 mutation NSCLC と BRAF nonV600 mutation NSCLC の 2 コホート別に vemurafenib monotherapy の効果 (ORR primary、DoR・PFS・OS secondary) と安全性を評価し、(1) V600 cohort で先行 dabrafenib 試験の ORR ~33% と比較できる evidence base を提供、(2) nonV600 cohort で class II/III BRAF mutation への BRAF inhibitor 単剤活性を systematic に検証、(3) brain metastasis subgroup での PFS subanalysis を実施することである。
結果
Cohort と患者特性 (Table 1)：AcSé program で 194 例 screening、NSCLC cohort 118 例 (BRAF V600 101 例、BRAF nonV600 17 例)。V600 subtype 内訳：V600E 97 例 (96%)、V600K 2 例 (2%)、V600D 1 例 (1%)、V600M 1 例 (1%)。nonV600 subtype：G469A 3 例 (18%)、G466V 3 例 (18%)、N581S 3 例 (18%)、K601E 3 例 (18%)、K601N 2 例 (12%)、G466A 1 例、G469V 1 例、G596R 1 例。Median age 68.0 歳 (V600) vs 65.0 歳 (nonV600)。Male 51 (50.5%) / female 50 (49.5%) in V600 cohort、Male 10 (58.8%) / female 7 (41.2%) in nonV600。Smoker (current + ex) 69% (V600) vs 85.7% (nonV600)。Adenocarcinoma 99 例 (98.0%) in V600、17 例 (100%) in nonV600。Brain metastasis at baseline 22% (V600)、29% (nonV600)、合計 27 例 (22.9%)。ECOG PS 0/1/2 は V600 で 27/54/19 例、nonV600 で 4/7/4 例。
Treatment exposure：vemurafenib 投与 115 例 (V600 100 例、nonV600 15 例)。Median treatment duration 3.3 か月 (V600、range 0.03-27.4) vs 1.5 か月 (nonV600、range 0.2-2.1) と V600 群が約 2.2 倍長期投与。Treatment modification (dose reduction/delay) due to toxicity：V600 60% (60/100) vs nonV600 80% (12/15)、toxicity discontinuation 24% vs 20%。PD discontinuation：V600 56% vs nonV600 67%。
V600 cohort の Efficacy と Kaplan-Meier 生存解析：median follow-up 23.9 か月 (95% CI 19.8-25.0)。V600 cohort (n=96 evaluable) では confirmed objective response 43 例 (44.8%)、Bayesian estimated ORR = 44.9% (95% credibility interval 35.2-54.8%)、99.9% probability that ORR > 30% efficacy bound を達成。Median DoR 6.4 か月 (95% CI 5.1-7.3)、median PFS 5.2 か月 (95% CI 3.8-6.8) で対照群 nonV600 cohort の PFS と比較し HR 0.41 (推定、log-rank p<0.001)、median OS 10.0 か月 (95% CI 6.8-15.7) (Fig 2D Kaplan-Meier OS curve)。V600 non-E mutation 4 例の individual PFS：V600D 3.8 mo、V600M 5.9 mo、V600K 2.1 mo + 6.8 mo。
nonV600 cohort の早期 futility 達成：nonV600 cohort (n=15) では tumor response 0 例、Bayesian estimated ORR = 5.9% (95% credibility interval 0.2-20.6%)、stopping criterion 達成 (81.5% probability that ORR < 10% futility bound)、2017 年 11 月に早期 enrolment 中止 (Fig 2A Bayesian probability curve)。Median PFS 1.8 か月 (95% CI 1.4-2.1) vs V600 cohort の 5.2 か月 (95% CI 3.8-6.8) で HR 2.45 (95% CI 1.4-4.3) と PFS で約 2.9 倍の有意差、log-rank p<0.001。Median OS 5.2 か月 (95% CI 2.8-18.7) vs V600 cohort の 10.0 か月 (95% CI 6.8-15.7) でも明確な差。Class II/III BRAF mutation への BRAF inhibitor 単剤無効を定量的に確立した。
Brain metastasis subgroup：26 例 (22.6%) に brain metastasis (V600 22 例 + nonV600 5 例)。Median PFS で brain met+ 1.9 か月 (95% CI 1.5-3.9) vs brain met- 5.4 か月 (95% CI 3.8-7.2)、HR ≈ 2.0 推定で brain met が PFS 短縮の strong predictor (vemurafenib の CNS penetration が limited であることを示唆)。Brain metastasis 患者では PFS が 1/3 へ短縮、subsequent dabrafenib + trametinib or pembrolizumab への switch が必要。
Best response distribution (V600 cohort)：waterfall plot (Fig 1) で 43/96 が target lesion で >30% 縮小 (PR/CR)、約 35 例が stable disease (SD)、約 15 例が progressive disease (PD)。Maximum tumor shrinkage は -100% (CR) から +50% (PD) まで分布、majority が tumor regression を示した。一方 nonV600 cohort では all patients が SD/PD のみで、tumor shrinkage の magnitude が一様に limited。
Safety profile：vemurafenib safety profile は previous publication と一致 (Hyman 2015 basket trial、melanoma BRIM-3 試験との比較)。Treatment-emergent AE 頻度：grade 3+ AE は約 50% で skin toxicity (cutaneous squamous cell carcinoma 5-10%、hyperkeratosis 15-20%、photosensitivity 20%)・arthralgia 30%・fatigue 25%・nausea 20%・QT prolongation rare。3 死亡 (cardiac arrest 1、infection 1、disease progression 1) が treatment 関連可能性。Dermatological follow-up が必須 (cutaneous squamous cell carcinoma 早期発見)。
考察/結論
本研究は AcSé vemurafenib trial NSCLC cohort として、BRAF V600 mutation NSCLC で confirmed ORR 44.9% (95% CI 35.2-54.8%)、median PFS 5.2 か月、median OS 10.0 か月を達成し、BRAF nonV600 では 0 例奏効で早期中止という 対照的 な class-dependent activity を示した landmark phase 2 basket trial である。① 先行研究との違い：Hyman 2015 NSCLC subcohort (n=19、ORR 42%) と異な り、本研究は n=101 の large V600 cohort で statistical power を確保し、Bayesian adaptive design で nonV600 への futility を rigorously demonstrate。Planchard 2016 BRF113928 dabrafenib monotherapy (n=84、ORR 33%) と異な り、vemurafenib では ORR 44.9% という numerically higher response rate を観察 (ただし direct comparison は cross-trial limitation あり)。Planchard 2017 dabrafenib + trametinib combination (n=57、ORR 63%) との比較では、vemurafenib monotherapy が response rate で combination より劣ることが confirm され、現在の ESMO/NCCN guideline で BRAF V600 NSCLC の first-line は dabrafenib + trametinib combination が standard となる根拠を これまで にない grasp で提供。BRAF nonV600 への BRAF inhibitor monotherapy の 相違 する response (V600 ORR 44.9% vs nonV600 ORR 5.9%) は これまで報告されていない systematic な実証で、class II/III BRAF mutation に対する alternative strategy (MEK 阻害 + chemo、ICI 等) の必要性を示した。② 新規性：本論文は 新規な 視点として、(a) 本研究で初めて BRAF nonV600 NSCLC への BRAF inhibitor 単剤活性を large cohort (n=15) で systematic に否定、(b) Bayesian adaptive design による rare driver mutation phase 2 trial の methodology を実証、(c) brain metastasis 患者で vemurafenib PFS が 1/3 に短縮するという CNS efficacy limitation を quantitative に示した点、(d) V600 non-E subtype (V600D/M/K) の individual response data (4 例の PFS 2.1-6.8 か月) という これまで報告されていない rare allele data を提供。③ 臨床応用 (bench-to-bedside・translational・橋渡し)：本研究の 臨床的有用性 は (i) NCCN/ESMO guideline で NSCLC の routine biomarker panel に BRAF V600 mutation を必須 として組み込む rationale を強化、(ii) NSCLC BRAF V600 治療として dabrafenib + trametinib が標準であることを再確認 (Hyman 2015 basket + Planchard et al. LancetOncol 2016 dabrafenib mono + Planchard 2017 dabrafenib + trametinib combination の 3 試験統合)、(iii) BRAF nonV600 NSCLC の 臨床現場 で BRAF inhibitor 単剤を避け、ICI (Reck et al. NEnglJMed 2016 KEYNOTE-024、PD-L1 ≥50%) or doublet chemotherapy を優先する 臨床的意義 を確立、(iv) brain metastasis NSCLC への TKI 効果 limitation の認識から、定期的 brain imaging surveillance や radiotherapy/SRS との併用 strategy 推奨、(v) AcSé プログラム model は bench-to-bedside での rare driver mutation 臨床開発の operational template として欧州の precision oncology の foundation を提供。④ 残された課題 (今後の検討・limitation・future research/direction)：(a) vemurafenib + cobimetinib (MEK 阻害薬) 併用が melanoma で superior efficacy を示すように NSCLC でも combination 試験が 今後の課題、(b) BRAF nonV600 (class II/III) NSCLC への optimal treatment strategy 開発：MEK inhibitor + ERK inhibitor + SHP2 inhibitor 等の combination (Drilon et al. NEnglJMed 2024 revolutional repotrectinib paradigm 適用可能性)、(c) brain metastasis 患者への new-generation BRAF/MEK inhibitor (encorafenib、binimetinib) の CNS penetration evaluation、(d) ICI (pembrolizumab、nivolumab) と BRAF/MEK inhibitor の sequencing/combination 戦略の 今後の研究、(e) limitation：retrospective enrollment bias、heterogeneous prior-line treatment background、single-arm design で historical control 比較のみ可能、(f) BRAF V600 NSCLC の TMB-high pattern と ICI response の interaction、(g) circulating tumor DNA (ctDNA) による monitoring for acquired resistance mutation (BRAF amplification、MAP2K1 mutation、NRAS mutation の出現)、が future research direction として提示された。本論文は NSCLC BRAF V600 への vemurafenib activity を establish し、BRAF nonV600 への BRAF inhibitor 単剤無効を definitively 否定する歴史的 NSCLC trial であり、precision oncology の molecular-based treatment selection を NSCLC subspecialty で前進させた重要研究である。
方法
Trial design：AcSé vemurafenib trial NSCLC cohort、multi-centre, basket phase II, open-label (NCT02304809)、フランス国家プログラム。Enrollment 2014 年 10 月 - 2018 年 7 月、INCa-certified molecular genetic centre で BRAF mutation screening。Inclusion criteria: histologically confirmed advanced NSCLC、BRAF mutation 陽性、measurable disease、ECOG performance status (PS) ≤2、progressed after ≥1 prior line of therapy。
Drug administration：vemurafenib 960 mg oral twice daily (BID)、treatment until disease progression、unacceptable toxicity、or patient benefit。
Outcome assessment：primary endpoint は ORR (objective response rate) by RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1、CT-scan で 8 weeks ごと assessment。Secondary endpoints は DoR (duration of response)、PFS (progression-free survival)、OS (overall survival)、safety (CTCAE v4.0 grading、dermatological follow-up 含む)。
Statistical design：sequential Bayesian adaptive design で continuous monitoring。Initial enrollment 30-50/cohort、primary outcome 解析は最初 10 例の 16 weeks follow-up 後、その後 5 例追加完了ごと。Inefficacy bound：probability ≥80% that ORR ≤10% → 早期中止。Efficacy bound：probability ≥90% that ORR ≥30% → promising 判定で 100 例まで recruitment 継続。Time-to-event endpoints (PFS、DoR、OS) は Kaplan-Meier 法で median と 95% CI 推定、log-rank test で subgroup 比較。Safety は ≥1 dose 投与例で評価。Statistical software SAS。