BRAF

一行要約

RAF family の serine / threonine kinase で、RAS → RAF → MEK → ERK の MAPK 経路の中核 effector。NSCLC で BRAF V600E (class I) 変異が 約1–2%、non-V600 (class II / III) 変異が 約1% に出現する (Marchetti et al. JClinOncol 2011, Paik et al. JClinOncol 2011, Cardarella et al. ClinCancerRes 2013)。BRAF V600E に対し Dabrafenib + Trametinib (BRAF + MEK 阻害) が標準 (Planchard et al. LancetOncol 2017)、Encorafenib + Binimetinib も新規選択肢 (PHAROS)。Non-V600 では class 別の戦略選択が必要。

主要エビデンス

頻度と臨床特徴: NSCLC 全体で BRAF mutation は 約3–4%、V600E が 約50%、non-V600 (G469A / V, G466V/E, K601E, D594G, L597V, N581S 等の class II / III) が 約50% (Marchetti et al. JClinOncol 2011, Paik et al. JClinOncol 2011)。メラノーマ (V600E 約50%) と異なり NSCLC では喫煙関連の non-V600 が多く、V600E は腺癌・非/軽喫煙者・女性に偏る一方、non-V600 は喫煙者・micropapillary 成分・進行病期に多い。

BRAF V600E single-agent BRAFi の限界: Dabrafenib 単剤を既治療 V600E NSCLC 78 例に投与した phase II では ORR 33% (mPFS 5.5 ヶ月、mOS 12.7 ヶ月；Planchard et al. LancetOncol 2016) と、メラノーマでの効果 (ORR 約50%) と比較しても限定的。Vemurafenib も同様で、non-V600 では更に効果が乏しいことが示された (Mazieres et al. AnnOncol 2020)。

Dabrafenib + Trametinib (BRF113928) が標準を確立: 1L cohort (n=36) で ORR 64% (CR 6%、PR 58%、DCR 75%、独立審査でも 64%)、mDoR 10.4 ヶ月 (独立審査 15.2 ヶ月)、mPFS 10.9 ヶ月 (独立審査 14.6 ヶ月)、mOS 24.6 ヶ月、2 年 OS 51% を達成し、BRAF V600E NSCLC の 1L 治療標準を確立した (Planchard et al. LancetOncol 2017)。既治療 cohort でも ORR 68% と高い活性を維持。MEK 共阻害の意義は paradoxical activation の抑制と耐性遅延の二点。

Encorafenib + Binimetinib (PHAROS) が新たな選択肢: PHAROS phase II は cohort B (治療 naive) で ORR 75%・mPFS 未到達 (中央値超え)、cohort A (既治療) で ORR 約46%・mPFS 9.3 ヶ月という Dabrafenib + Trametinib に並ぶ effects を示し、毒性プロファイル (発熱が少ない、下痢中等度、皮膚反応より少ない) の違いから患者選択肢が拡大した (PHAROS 2023 ESMO presentation)。

Non-V600 (class II / III) 戦略: Class II (G469V, K601E 等) は homo / hetero-dimer-dependent な活性化で BRAFi 単剤に paradoxical activation 反応、MEK inhibitor / pan-RAF inhibitor が選択肢。Class III (D594G, G466V, N581S 等) は kinase 活性が impaired で RAS / receptor upstream に依存、これらは MEK inhibitor 単剤奏功も期待できる一方、EGFR / IGF-1R upstream 阻害が論理的 (Yao et al. Nature 2017)。Vemurafenib non-V600 cohort で ORR < 10%、Dabrafenib + Trametinib も class II / III では効果が劣る。

EGFR-TKI 耐性 bypass としての BRAF V600E: 1L Osimertinib 耐性で BRAF V600E が出現する例 (約3–7%) が確認されており、Osimertinib + Dabrafenib + Trametinib triple combination での re-rescue 戦略が報告されている (Minari et al. JThoracOncol 2018)。

メカニズム

正常 BRAF と RAF-MEK-ERK 経路: BRAF は RAF family (A-RAF / B-RAF / C-RAF) の B-isoform で、RAS-GTP 結合により細胞膜にリクルートされ、RAF dimer 形成と activation segment (A-loop) リン酸化を経て活性化、MEK1/2 を直接リン酸化して MAPK cascade を起動する (Hatzivassiliou et al. Nature 2013)。下流 ERK1/2 は >100 種類の基質をリン酸化し、増殖 (Cyclin D1, c-Myc)・生存 (BIM 抑制)・分化・運動性を制御。

BRAF V600E の構造的根拠: V600 は activation segment (A-loop) 内に位置し、Val → Glu 置換により負電荷が活性型 conformation を電気的に安定化、kinase が constitutively active な monomer 形態 で機能する (RAS 非依存・dimerization 非依存)。これが class I の特徴で、ATP-competitive な選択的 RAF inhibitor (Vemurafenib / Dabrafenib / Encorafenib) が高い効果を示す根拠 (Yao et al. Nature 2017)。

Class I / II / III の系統的分類:

• Class I (V600 mutations: V600E / K / D / R): monomer kinase 活性、BRAF inhibitor 単剤・併用で標的化可能。NSCLC では V600E が圧倒的多数。
• Class II (non-V600 activating: G469A/V, K601E, L597V, G464V/E, fusion 等): 強制的に RAF dimer を形成して活性化、RAS 非依存だが dimer-dependent。BRAF inhibitor 単剤は paradoxical activation で wild-type 細胞の MAPK を活性化させる場合があり禁忌、pan-RAF inhibitor / MEK inhibitor / dimer-breaker (Belvarafenib 等) が候補。
• Class III (kinase-impaired: D594G, G466V, N581S, G596R 等): kinase 活性が低下しているがアロステリックに wild-type C-RAF を活性化、RAS-GTP 量に強く依存。EGFR / IGF-1R / RTK upstream 阻害、NF1 loss 検査、SHP2 阻害 (SHP2-inhibitor) 等の戦略が検討される (Yao et al. Nature 2017)。

MEK inhibitor の選択性: MEK inhibitor の作用機序解析で、BRAF V600E 駆動の cancer では ATP-competitive で MEK の loop closure を阻害する MEKi (Trametinib 等) が、KRAS 駆動の cancer では non-ATP-competitive で feedback ループを阻害する MEKi がそれぞれ選択的に有効、という機序差が示された (Hatzivassiliou et al. Nature 2013)。これが BRAF V600E + MEK 阻害の rationale を構造的に支持。

耐性機序: BRAF V600E + MEK 阻害下での acquired resistance は (1) acquired RAS mutation (NRAS / KRAS Q61)、(2) BRAF amplification / splice variant (exon 4–8 を欠く p61 BRAF V600E が dimer 形成促進)、(3) MEK1 mutation (C121S, P124L, Q56P 等) による drug 結合阻害、(4) MAPK 経路の代償的活性化 (COT / MAP3K8 過剰発現)、(5) PTEN loss / PI3K-AKT bypass、(6) 受容体 RTK 過剰発現 (EGFR, PDGFRβ, IGF-1R) など多彩で、cross-cancer 解析でメラノーマ・大腸癌・NSCLC 間に共通機序が確認されている (Wang et al. CancerDiscov 2018)。

Open Questions

• Non-V600 BRAF mutation の最適治療: class II/III 別の trial design
• BRAF + MEK + EGFR triple: Sequential resistance に triple combination (COMBI-T 等)
• BRAF V600E adjuvant: 切除後 stage I-III での dabrafenib+trametinib adjuvant
• CNS active BRAF inhibitor: BBB 透過性向上 next-gen
• IO + BRAFi combination: Spartalizumab + Dabrafenib + Trametinib (COMBI-iLUNG 等)

重要論文 Top 10

1. ★★★★★ Planchard et al. LancetOncol 2017 — BRF113928 1L cohort — dabrafenib+trametinib ORR 64% / OS 24.6 ヶ月
2. ★★★★ Planchard et al. LancetOncol 2016 — Dabrafenib mono — ORR 33% で MEK 共阻害必要性を示す
3. ★★★★★ Yao et al. Nature 2017 — Class III BRAF mutation の RAS 依存性、治療戦略の class 別フレーム
4. ★★★★ Hatzivassiliou et al. Nature 2013 — MEK inhibitor 選択性の機序、BRAF + MEKi の構造的根拠
5. ★★★★ Mazieres et al. AnnOncol 2020 — Vemurafenib NSCLC、V600 vs non-V600 効果差を実証

関連エンティティ

• 薬剤クラス: BRAF + MEK inhibitor (new entity 候補)
• 関連遺伝子: KRAS (同 RAS-MAPK pathway upstream), NRAS, MEK1/2 (MAP2K1/2)
• ドメイン: lung-cancer-biology / lung-cancer-treatment

関連論文

直近 30 件のみ表示中 (関連 390 件)。 全件は MOC ページ または Obsidian (source Markdown) から辿れます。

Basic-Brain metastasis

• Chen et al. FrontOncol 2026 — Stereotactic radiotherapy for brain metastases indications, dose fractionation, technological innovations, and evolving
• Weng et al. FrontOncol 2026 — Assessment of real-world surveillance strategies for patients undergoing systemic therapy for brain metastases

Basic-Immunotherapy

• Molina-Arcas et al. CancerDiscov 2026 — Sensitizing lung cancer to immunotherapy with a RAS(ON) inhibitor doublet
• Chemla et al. Cell 2026 — HLA export by melanoma cells decoys cytotoxic T cells to promote immune evasion
• Yue et al. Cell 2026 — Expansion and CAR engineering of granulocyte-monocyte progenitors for cellular immunotherapy
• Zhang et al. Cell 2026 — A convergent uPAR-positive tumor ecosystem creates broad vulnerability to CAR t cell therapy

Basic-Liquid-biopsy

• Sinicrope et al. JClinOncol 2026 — Tissue-free circulating tumor DNA assay and patient outcome in a phase III trial of FOLFOX-based adjuvant chemotherap…

Basic-Neutrophil and myeloid cell

• Marteau et al. CancerCell 2026 — Single-cell integration and multi-modal profiling reveals phenotypes and spatial organization of neutrophils in

Basic-Oncogene and genetics

• Bandlamudi et al. CancerCell 2026 — Cancer type-specific variation in patterns of driver alterations across 50,000 tumors
• Sill et al. CancerCell 2026 — Advancing CNS tumor diagnostics with expanded DNA methylation-based classification
• Wong et al. Cell 2026 — A recipe for chaos extrachromosomal DNA and the hallmarks of cancer
• Yang et al. CellRep 2026 — Pan-cancer evolution signatures link clonal expansion to dynamic changes in the tumor immune microenvironment

Basic-Others

• Liang et al. CancerCell 2026 — Spatial biomarker discovery via interpretable semantic learning in histopathology
• Marinello et al. CancerDiscov 2026 — Approaches in non-small cell lung cancer 2
• Jiang et al. Cancers 2026 — Selective inhibition of KRASG13C reveals an increased dependence on wild-type RAS
• Hanahan et al. Cell 2026 — Hallmarks of cancer-then and now, and beyond
• Hinterleitner et al. Cell 2026 — Senescence in cancer hallmarks, paradoxes, and therapeutic promise
• Li et al. Cell 2026 — Cellular architecture and neighborhood-informed virtual spatial tumor profiling from histopathology
• Oberstein et al. JClinOncol 2026 — Amivantamab monotherapy in chemorefractory RASBRAF wild-type metastatic colorectal cancer results from OrigAMI-1, an

Basic-Tumor microenvironment

• Bain et al. FrontImmunol 2026 — Tumor draining lymph nodes in non-small cell lung cancer

Clinical-NSCLC-Driver negative

• Li et al. FrontImmunol 2026 — The application and challenges of immune checkpoint inhibitors in lung cancer therapy
• Xiong et al. Lancet 2026 — Sacituzumab tirumotecan plus pembrolizumab versus pembrolizumab in PD-L1-positive advanced non-small-cell lung cancer

Clinical-NSCLC-Driver-Other

• Kropf-Sanchen et al. ClinLungCancer 2026 — A retrospective, multicenter analysis within the national network genomic medicine lung cancer in germany to detect RET
• Canaslan et al. CritRevOncolHematol 2026 — From G12C to pan-RAS the expanding therapeutic landscape of KRAS-mutant NSCLC
• Vitale et al. CritRevOncolHematol 2026 — Targeting KRAS G12C in non-small cell lung cancer breakthrough inhibitors and combination approaches
• Sharma et al. JClinOncol 2026 — Phase I study of telisotuzumab adizutecan (temab-A, ABBV-400), a novel c-met antibody-drug conjugate, in patients with

Clinical-NSCLC-EGFR

• Piotrowska et al. CancerDiscov 2026 — ELIOS A multicenter, molecular profiling study of patients with EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer treated
• Kim et al. FrontOncol 2026 — Paired ctDNA analysis reveals diverse resistance mechanisms to mobocertinib in EGFR exon 20 insertion NSCLC

Clinical-Others

• Cowzer et al. ClinCancerRes 2026 — Molecular and clinical determinants of targeted therapy treatment in biliary tract cancer

Clinical-SCLC

• Wang et al. CellRepMed 2026 — Spatial multi-omics unveils the monoclonal origin, neuroendocrine plasticity, and microenvironment niches in combined