- 著者: Martin Reck, Tony S K Mok, Makoto Nishio, Robert M Jotte, Federico Cappuzzo, Francisco Orlandi, Daniil Stroyakovskiy, Naoyuki Nogami, Delvys Rodríguez-Abreu, Denis Moro-Sibilot, Charles A Thomas, Fabrice Barlesi, Gene Finley, Alan Lee, Shelley Coleman, Yu Deng, Geetha Shankar, Wei Lin, Marcin Kowanetz, David R Gandara, Mark A Socinski
- Corresponding author: Martin Reck (LungenClinic, Airway Research Center North, German Center for Lung Research, Grosshansdorf, Germany)
- 雑誌: Lancet Respiratory Medicine
- 発行年: 2019
- Epub日: 2019-03-25
- Article種別: Original Article
- PMID: 30922878
背景
転移性非扁平非小細胞肺癌 (NSCLC) の一次治療は近年大きく進展しており、プラチナ製剤併用化学療法にベバシズマブやペムブロリズマブを併用する治療法が確立されている。特に、PD-L1高発現患者に対するペムブロリズマブ単剤療法や、特定のドライバー遺伝子変異を有する患者に対するチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) 療法が標準治療として確立されている。しかし、これらの進歩にもかかわらず、EGFR変異陽性患者やベースラインで肝転移を有する患者といった特定のサブグループでは、免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) 単剤療法による治療効果が限定的であることが複数の研究で示されている。例えば、EGFR変異陽性患者に対するICI単剤療法は、二次治療以降のセッティングにおいて標準化学療法と比較して有意な生存利益を示さなかったことが報告されている (Borghaei et al. NEnglJMed 2015、Herbst et al. Lancet 2016、Rittmeyer et al. Lancet 2017)。また、肝転移は肺癌患者において予後不良因子であり、ICI単剤療法に対する治療反応性が低いことが知られている。これらの難治性サブグループにおける最適な治療戦略は依然として未解明であり、新たな治療アプローチが強く求められていた。
血管内皮増殖因子 (VEGF) 阻害剤であるベバシズマブは、抗血管新生作用に加えて、腫瘍微小環境の免疫抑制状態を解除し、T細胞浸潤を促進するなどの免疫調節作用を有することが示唆されている。具体的には、VEGF阻害により腫瘍血管が正常化され、Treg細胞や骨髄由来免疫抑制細胞 (MDSC) の減少、樹状細胞の成熟促進、抗原提示の改善などが報告されている。これらの免疫調節作用は、ICIの効果を増強する可能性が考えられる。IMpower150試験は、治療歴のない転移性非扁平NSCLC患者を対象に、アテゾリズマブとベバシズマブ、化学療法 (カルボプラチン+パクリタキセル) の4剤併用療法 (ABCP) の有効性を評価する第3相試験である。先行する主要解析では、ABCP群が対照群 (ベバシズマブ+化学療法; BCP) と比較して、EGFR/ALK遺伝子異常陰性の野生型 (ITT-WT) 集団において、無増悪生存期間 (PFS) および全生存期間 (OS) を有意に改善することが示され、2018年に米国FDAの承認を得た。しかし、EGFR変異陽性患者やALK融合遺伝子陽性患者を含むITT集団における探索的解析ではABCPの利益が示唆されたものの、これらの事前規定サブグループにおける詳細な有効性データはこれまで報告されていなかった。特に、EGFR-TKI治療後に進行したEGFR変異陽性患者や、ベースラインで肝転移を有する患者におけるABCP療法の効果は、臨床的に大きな関心事であった。これらの特定の患者サブグループにおいて、既存の治療法では治療効果が不足しており、新たな治療戦略の確立が喫緊の課題であった。本研究は、これらの特定の患者サブグループにおけるABCP療法の有効性と安全性を詳細に評価することを目的としている。
目的
本研究の目的は、IMpower150試験の事前規定サブグループ解析として、以下の特定の患者集団におけるアテゾリズマブ+ベバシズマブ+カルボプラチン+パクリタキセル (ABCP) 療法、およびアテゾリズマブ+カルボプラチン+パクリタキセル (ACP) 療法と、対照であるベバシズマブ+カルボプラチン+パクリタキセル (BCP) 療法との比較における有効性および安全性を評価することである。
具体的には、以下のサブグループにおける主要評価項目である無増悪生存期間 (PFS) および全生存期間 (OS)、ならびに副次評価項目である客観的奏効率 (ORR) および奏効期間 (DoR) を評価した。
- EGFR感受性変異 (exon 19欠失またはL858R変異) 陽性患者。これらの患者は、プロトコルに従い、少なくとも1剤のTKIによる治療歴を有し、その後に進行または不耐性を示した患者が対象とされた。
- EGFR-TKI既治療歴を有するEGFR変異陽性患者。
- ALK融合遺伝子陽性患者。これらの患者も、TKI既治療後に進行または不耐性を示した患者が対象とされた。
- ベースラインで肝転移を有する患者。
これらのサブグループにおいて、ABCP療法がBCP療法と比較して、生存期間の延長および奏効の改善をもたらすか否かを検証し、特に抗血管新生療法と免疫チェックポイント阻害療法の併用効果の有無を明らかにすることを目的とした。また、ACP療法とBCP療法との比較も行い、ベバシズマブの追加がこれらのサブグループの治療効果に与える影響を評価した。
結果
2015年3月31日から2016年12月30日までに、1202名の患者が登録され、ABCP群に400名、ACP群に402名、BCP群に400名が無作為に割り付けられた (Figure 1)。ベースライン特性は各治療群間でバランスが取れていた (Table 1)。
ITT集団におけるOS更新データ: ITT集団全体 (n=1202) におけるABCP群とBCP群の比較では、OS中央値はそれぞれ19.8ヶ月 (95% CI 17.4-24.2) vs 14.9ヶ月 (95% CI 13.4-17.1) であり、死亡リスクを24%低減した (HR 0.76, 95% CI 0.63-0.93)。PFS中央値はABCP群で8.4ヶ月 (95% CI 8.0-9.9)、BCP群で6.8ヶ月 (95% CI 6.0-7.0) であり、病勢進行または死亡リスクを41%低減した (HR 0.59, 95% CI 0.50-0.69)。客観的奏効率 (ORR) はABCP群で56% (n=224/397)、BCP群で40% (n=158/393) であった (Table 2)。
EGFR感受性変異陽性サブグループにおける有効性: EGFR感受性変異陽性患者 (ABCP群 n=26, BCP群 n=32) において、ABCP群はBCP群と比較して有意な生存利益を示した。PFS中央値はABCP群で10.2ヶ月 (95% CI 7.9-15.2)、BCP群で6.1ヶ月 (95% CI 5.7-8.5) であり、病勢進行または死亡リスクを59%低減した (HR 0.41, 95% CI 0.23-0.75) (Figure 3C)。12ヶ月PFS率はABCP群で47%、BCP群で16%であった。OS中央値はABCP群で未到達 (NE, 95% CI NE-NE)、BCP群で17.5ヶ月 (95% CI 11.7-NE) であり、死亡リスクを69%低減した (HR 0.31, 95% CI 0.11-0.83) (Figure 2C)。18ヶ月OS率はABCP群で79%、BCP群で46%であった。ORRはABCP群で71% (n=24/34)、BCP群で42% (n=18/43) と、ABCP群で高かった (Table 2)。奏効期間中央値はABCP群で11.1ヶ月 (範囲 2.8-18.0)、BCP群で4.7ヶ月 (範囲 2.6-13.5) であった。一方、ACP群とBCP群の比較では、PFS HR 0.82 (95% CI 0.44-1.52)、OS HR 0.90 (95% CI 0.40-2.00) と、明確な利益は認められなかった。
EGFR-TKI既治療歴を有するEGFR変異陽性患者: EGFR感受性変異陽性患者のうち、TKI既治療歴を有する患者 (ABCP群 n=22, BCP群 n=28) においても、ABCP群はBCP群と比較してPFS HR 0.42 (95% CI 0.22-0.80)、OS HR 0.39 (95% CI 0.14-1.07) と、同様の傾向が示された (Figure 2C, 3C)。Osimertinib既治療歴のあるT790M陽性患者のサブセット (ABCP群 n=1, BCP群 n=5) でも、ABCP群の利益が維持される傾向が示唆されたが、症例数が非常に少なかった。
ALK融合遺伝子陽性サブグループ: ALK融合遺伝子陽性患者 (ABCP群 n=11, BCP群 n=20) は、いずれもALK-TKI既治療後であった。このサブグループでは症例数が非常に少なく、ABCP群とBCP群の比較でPFS HR 1.44 (95% CI 0.56-3.69)、OS HR 0.39 (95% CI 0.10-1.61) であり、統計的に有意な差は認められず、PFSにおいては効果が示されなかった。
ベースライン肝転移を有するサブグループにおける有効性: ITT集団のうち、ベースラインで肝転移を有する患者 (ABCP群 n=52, BCP群 n=57) においても、ABCP群はBCP群と比較して有意な生存利益を示した。PFS中央値はABCP群で8.2ヶ月 (95% CI 5.7-10.3)、BCP群で5.4ヶ月 (95% CI 4.1-6.0) であり、病勢進行または死亡リスクを59%低減した (HR 0.41, 95% CI 0.26-0.62) (Figure 6A)。12ヶ月PFS率はABCP群で33%、BCP群で7%であった。OS中央値はABCP群で13.3ヶ月 (95% CI 11.6-NE)、BCP群で9.4ヶ月 (95% CI 7.9-11.7) であり、死亡リスクを48%低減した (HR 0.52, 95% CI 0.33-0.82) (Figure 5A)。12ヶ月OS率はABCP群で61%、BCP群で41%、18ヶ月OS率はABCP群で37%、BCP群で24%であった。ORRはABCP群で61% (n=31/51)、BCP群で41% (n=23/56) と、ABCP群で高かった (Table 2)。奏効期間中央値はABCP群で10.7ヶ月 (範囲 2.8-24.8)、BCP群で4.6ヶ月 (範囲 2.8-22.1) であった。ACP群とBCP群の比較では、PFS HR 1.04 (95% CI 0.68-1.58)、OS HR 0.87 (95% CI 0.55-1.37) と、利益は認められず、ABCP療法に特有の肝転移に対する効果が示唆された。
PD-L1発現サブグループにおける有効性: PD-L1低発現 (TC1/2またはIC1/2) またはPD-L1陰性 (TC0およびIC0) の患者においても、ABCP群はBCP群と比較してOSおよびPFSの改善が認められた。PD-L1高発現 (TC3またはIC3) 患者では、ABCP群のOS中央値は25.2ヶ月 (95% CI 19.5-NE)、BCP群では13.2ヶ月 (95% CI 9.8-NE) であり、HR 0.67 (95% CI 0.42-1.06) であった。PFS HRは0.33 (95% CI 0.22-0.51) と、PD-L1高発現患者で特に大きな効果が示された。
安全性: 安全性プロファイルは、ABCP群全体でこれまでに報告されている個々の薬剤の安全性プロファイルと一致していた。ITT安全性評価可能集団において、Grade 3-4の治療関連有害事象はABCP群で57% (n=223/393)、ACP群で43% (n=172/400)、BCP群で49% (n=191/394) であった。Grade 5の治療関連有害事象はABCP群で3% (n=11/393)、ACP群で1% (n=4/400)、BCP群で2% (n=9/394) であった。EGFR変異陽性サブグループでは、新たな安全性シグナルは認められなかった。ベバシズマブ関連の主なGrade 3-4有害事象は高血圧 (6%)、好中球減少 (14%)、蛋白尿 (3%)、深部静脈血栓症 (1%) であった。肝毒性 (ALT/AST上昇 Grade 3-4) はABCP群で3-4%であり、肝転移を有するサブグループでも増加は認められなかった。
考察/結論
IMpower150試験のEGFR変異陽性およびベースライン肝転移を有する非扁平NSCLC患者サブグループ解析は、アテゾリズマブ、ベバシズマブ、化学療法 (ABCP) の4剤併用療法が、これらの難治性患者集団において強力な全生存期間 (OS) および無増悪生存期間 (PFS) の利益をもたらすことを示した点で、臨床的に極めて重要である。
先行研究との違い: これまでの研究では、EGFR変異陽性患者に対する免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) 単剤療法は、二次治療以降のセッティングにおいて標準化学療法と比較して有意な生存利益を示さなかったことが報告されている (Borghaei et al. NEnglJMed 2015、Herbst et al. Lancet 2016)。また、他のICIと化学療法の併用療法に関する主要な第3相試験では、EGFR変異陽性患者が除外されるか、または明確な利益が示されていなかった (Gandhi et al. NEnglJMed 2018)。本研究の結果は、これらの先行研究とは対照的に、EGFR-TKI既治療後のEGFR感受性変異陽性患者においてABCP療法がOS HR 0.39 (95% CI 0.14-1.07) という顕著な死亡リスク低減の傾向を示した。これは、ベバシズマブの追加がこれらの患者群におけるICIの効果を増強する可能性を示唆する。同様に、ベースライン肝転移を有する患者においても、ICI単剤療法や他の化学療法併用レジメンでは効果が限定的であったのに対し、ABCP療法はOS HR 0.52 (95% CI 0.33-0.82) と有意な生存期間の延長を示した。
新規性: 本研究は、チェックポイント阻害剤と抗VEGF療法、さらに化学療法を組み合わせたレジメンが、EGFR感受性変異陽性患者およびベースライン肝転移を有する患者において、PFSおよびOSの改善を示すことを初めて報告した第3相無作為化試験である。特に、EGFR変異陽性患者におけるABCPの有効性は、PD-L1発現レベルに依存しない可能性が示唆されており、これはこれまでのPD-L1発現に基づくICI治療の知見とは異なる新規の発見である。また、肝転移患者における効果は、肝臓の免疫抑制微小環境をベバシズマブが改善し、アテゾリズマブの効果を増強するという新たな作用機序の可能性を示唆する。
臨床応用: これらの知見は、EGFR-TKI治療後に進行したEGFR変異陽性NSCLC患者や、ベースラインで肝転移を有するNSCLC患者に対する新たな治療選択肢としてABCP療法を位置づけるものであり、臨床的意義は大きい。特に、これらの患者群はこれまで治療選択肢が限られており、予後不良であったため、ABCP療法が生存期間の延長をもたらすことは、臨床現場における大きな進歩である。本結果は、米国、欧州、日本における本療法のラベル拡大やガイドラインへの反映に繋がり、患者の治療アウトカム改善に貢献している。
残された課題: 本解析にはいくつかの限界が残されている。第一に、各サブグループの症例数が比較的少なく、ハザード比の推定精度に統計的な限界がある。特にALK陽性患者のサブグループは症例数が極めて少なく、結果の解釈は困難である。第二に、EGFR T790M変異の有無やオシメルチニブ既治療歴の割合に関する詳細なデータが完全ではない。第三に、バイオマーカー (PD-L1発現、腫瘍変異負荷 [TMB] など) と治療効果の統合解析が限定的であり、治療効果の予測因子に関するさらなる検討が必要である。第四に、本試験は非盲検デザインであったため、評価におけるバイアスの可能性を完全に排除することはできない。今後の検討課題として、EGFR変異陽性NSCLCのTKI後治療におけるABCP療法と他の治療法 (例: プラチナ併用化学療法単独、またはペムブロリズマブ併用化学療法) との直接比較を行う第3相試験や、肝転移患者における最適な治療戦略 (例: 放射線療法や肝動脈化学塞栓術 [TACE] との併用) の確立が挙げられる。これらの課題を解決するためのさらなる研究が、これらの難治性サブグループにおける治療成績のさらなる向上に繋がるものと考えられる。
方法
IMpower150試験は、国際多施設共同、非盲検、無作為化第3相試験 (ClinicalTrials.gov 識別子: NCT02366143) として実施された。世界26カ国の240施設のアカデミック医療センターおよび地域のがん診療施設が参加した。対象患者は、化学療法未治療のIV期または再発転移性非扁平NSCLC患者で、RECIST v1.1に基づく測定可能病変を有し、ECOG PS 0-1、およびバイオマーカー検査のための腫瘍組織が利用可能であった。PD-L1発現状態は問われず、ベバシズマブ投与の適格性も必須とされた。EGFR感受性変異 (exon 19欠失またはL858R変異) またはALK転座陽性患者は、少なくとも1剤の承認済みTKI療法後に病勢進行または不耐性を示していることが登録の必須条件であった。ただし、EGFR感受性変異陽性患者のうち13名 (14%) は、無作為化前にTKI治療を受けていなかった。
患者は、性別 (男性 vs 女性)、ベースライン時の肝転移の有無 (あり vs なし)、およびPD-L1発現状態 (SP142 IHCアッセイによるTC3および任意のIC vs TC0/1/2およびIC2/3 vs TC0/1/2およびIC0/1) に基づいて層別化され、ABCP群、ACP群、BCP群に1:1:1の比率で無作為に割り付けられた。治療は21日サイクルで実施され、導入化学療法は4または6サイクル投与された。各サイクル1日目に、アテゾリズマブ 1200 mg、ベバシズマブ 15 mg/kg、カルボプラチン AUC6、パクリタキセル 200 mg/m² (アジア人患者は175 mg/m²) が静脈内投与された。導入療法後、ABCP群およびBCP群の患者は、RECIST v1.1に基づく病勢進行または管理不能な毒性が発現するまでベバシズマブを継続した。ABCP群およびACP群の患者は、臨床的利益の喪失 (RECIST v1.1に基づく病勢進行後の治療継続を含む) までアテゾリズマブを継続した。
主要評価項目は、ITT-WT (EGFRまたはALK遺伝子異常陰性) 集団におけるOSおよび治験責任医師評価のPFSであった。本解析では、ITT集団におけるOSおよび治験責任医師評価のPFS、ORR、DoRが主要な副次評価項目および探索的評価項目として評価された。特に、EGFR変異陽性患者およびベースライン肝転移を有する患者のサブグループにおける有効性が詳細に解析された。有害事象は、NCI-CTCAE v4.0に基づき評価された。
統計解析は、SAS v9.4、R v3.3.1、およびSpotfire v7.7を用いて実施された。ITT集団におけるPFSおよびOSの治療群間比較には、層別ログランク検定 (log-rank test) が用いられた。ハザード比 (HR) は層別Cox回帰モデル (Cox regression model) で推定され、95%信頼区間 (CI) はBrookmeyer-Crowley法で算出された。サブグループ解析では、非層別HRがCox比例ハザードモデルから推定された。PFS、OS、DoRの中央値はカプラン・マイヤー法 (Kaplan-Meier method) により推定された。ORRおよびその95% CIはClopper-Pearson法で算出され、Cochran-Mantel-Haenszel検定を用いて治療群間で比較された。本サブグループ解析は事前規定されたものであったが、タイプIエラーの全体的な制御は行われておらず、探索的解析として解釈する必要がある。データカットオフは2018年1月22日であり、中央値追跡期間はABCP群で19.6ヶ月、ACP群で19.6ヶ月、BCP群で19.7ヶ月であった。