- 著者: Shogo Kumagai, Shohei Koyama, Hiroyoshi Nishikawa
- Corresponding author: Hiroyoshi Nishikawa (Nagoya University Graduate School of Medicine; National Cancer Center Research Institute, Tokyo, Japan)
- 雑誌: Nature Reviews Cancer
- 発行年: 2021
- Epub日: N/A
- Article種別: Review
- PMID: 33462501
背景
ERBBファミリー (EGFR/ErbB1、HER2/ErbB2、HER3/ErbB3、HER4/ErbB4) は、乳癌、非小細胞肺癌 (NSCLC)、頭頸部癌、脳腫瘍、消化器癌など多様な固形癌の腫瘍形成、増殖、進展を駆動する受容体型チロシンキナーゼファミリーである。これらの遺伝子は癌において最も頻繁に変異、増幅、過剰発現することが知られている。ERBBシグナルを標的とするチロシンキナーゼ阻害薬 (TKI) (gefitinib、erlotinib、osimertinib、lapatinib等)、モノクローナル抗体 (mAb) (cetuximab、trastuzumab、pertuzumab等)、抗体薬物複合体 (ADC) (T-DM1、trastuzumab deruxtecan等) が開発・承認され、ERBB変異陽性癌患者の生存改善に大きく貢献してきた。例えば、Lynch et al. NEnglJMed 2004やPaez et al. Science 2004は、EGFR変異がTKIへの感受性と関連することを初めて報告し、分子標的治療の基礎を築いた。しかし、これらの分子標的療法に対する耐性は不可避であり、より持続的な治療効果のためには免疫療法との組み合わせが期待される。
免疫チェックポイント阻害薬 (ICI) はNSCLCをはじめとする多くの固形癌で生存延長を示す一方、EGFR変異NSCLCやHER2増幅癌ではICI単剤の臨床的有効性が著しく限定的であることが多くのメタ解析や臨床試験で確認されていた。例えば、Reck et al. NEnglJMed 2016やBorghaei et al. NEnglJMed 2015などの研究はICIの有効性を示したが、EGFR変異NSCLCにおけるICI単剤の奏効率は低く、その根底にある分子機序の解明が急務であった。EGFR変異NSCLCではCD8+T細胞浸潤が乏しい非炎症性腫瘍微小環境 (TME) (「冷たいTME」) が多くの臨床コホートで実証されており、これがICI抵抗性の一因と考えられている。また、第3世代EGFR-TKIであるosimertinibとdurvalumab (抗PD-L1抗体) の併用試験 (CAURAL) が間質性肺炎の高率発生で早期中止されたことから、ERBB-TKIとICIの単純な同時投与の危険性と、安全な組み合わせ設計のための基礎科学的理解の必要性が高まっていた。これらの臨床的課題を背景に、ERBBファミリーシグナルが腫瘍免疫に及ぼす多層的・分子的機序はこれまで十分に統合されておらず、この知識ギャップを埋めることが喫緊の課題である。特に、ERBBシグナルが腫瘍細胞の増殖だけでなく、TMEの免疫抑制状態形成にも関与するメカニズムは未解明な部分が多く、この点が先行研究では不足していた。
本総説はこうした臨床的問題意識を背景に、ERBBファミリーシグナルが腫瘍免疫に及ぼす多層的・分子的機序を包括的に整理し、免疫精密医療とERBB標的治療の組み合わせ戦略の科学的根拠を提示するものである。
目的
ERBBファミリー (EGFR、HER2、HER3、HER4) の変異・増幅が (1) 腫瘍固有の免疫特性 (腫瘍変異負荷 (TMB)、新抗原)、 (2) 腫瘍微小環境 (TME) の免疫細胞浸潤パターン (CD8+T細胞、Treg、マクロファージ、骨髄由来免疫抑制細胞 (MDSC))、 (3) 腫瘍細胞の免疫抑制分子発現 (主要組織適合性複合体 (MHC)、PD-L1、CD73、STING) に与える影響を系統的に解説し、ERBB標的治療とICIの組み合わせ戦略の理論的根拠を構築する。本レビューは、ERBBシグナルが抗腫瘍免疫応答からのエスケープを促進する分子メカニズムを包括的にレビューし、免疫チェックポイント阻害薬への抵抗性克服に向けた併用療法の可能性を示唆することを目的とする。具体的には、ERBBシグナルが免疫抑制性サイトカイン・ケモカイン産生、抗原提示能の低下、免疫チェックポイント分子の発現調節にどのように関与するかを詳細に解明し、これらの知見に基づいた新たな治療戦略の提案を目指す。
結果
EGFR変異NSCLCの低TMBと非炎症性TME形成の機序: EGFR変異NSCLCは非喫煙者・アジア人女性に多く、喫煙関連変異シグネチャー (SBS4型・APOBECシグネチャー) が少ないため腫瘍変異負荷 (TMB) が有意に低い。低TMBは新抗原 (neoantigen) 量の少なさを意味し、T細胞に認識される腫瘍特異的抗原が乏しい状態をもたらす。臨床ゲノム解析コホートではEGFR変異NSCLCのTMBがEGFR野生型NSCLCと比較して有意に低いことが実証されており (TMB中央値でEGFR変異群は野生型群の約50–70%以下)、これがICI臨床応答の乏しさの一因とされる。複数のメタ解析データ (HR > 1.0 for OS with PD-1 blockade vs. docetaxel in EGFR-mutant subgroup) はEGFR変異NSCLCでのICI単剤の限界を示す。例えば、Reck et al. NEnglJMed 2016のサブグループ解析では、EGFR変異陽性患者におけるICIの有効性は限定的であった。さらにEGFR exon 19欠失腫瘍はL858R変異腫瘍よりもさらにTMBが低く、ICI奏効率 (ORR 約5–10%) もexon 19欠失でより不良であることが報告されている。稀少EGFR変異 (L861Q・G719X等) は喫煙者に多く、より高いTMBを示し、ICI奏効率 (ORR 約20%以上) が高い可能性が示唆される。TP53共変異を有するEGFR変異NSCLCは遺伝的不安定性が高くTMBが相対的に高い傾向があり、ICI応答が改善することが示唆されている。
PI3K-AKT-IRF1-CXCL10軸の抑制によるCD8+T細胞排除: EGFR変異シグナルはPI3K-AKT経路を介してIRF1 (interferon regulatory factor 1) の転写活性を抑制し、主要なCD8+T細胞遊走因子であるCXCL10の発現を低下させる (Figure 2)。CXCL10欠乏によりCD8+エフェクターT細胞の腫瘍内遊走・浸潤が妨げられ、非炎症性TMEが維持される。EGFR-TKI (erlotinib・gefitinib) 治療によってPI3K-AKT-IRF1-CXCL10軸の抑制が解除され、CD8+T細胞浸潤増加・Treg減少・M1型腫瘍関連マクロファージ (TAM) 増加・M2型TAMへの変換阻害が生じることが、EGFR変異マウスモデル (n=12 mice) で確認されている。IRF1はMHCクラスI・IFN応答遺伝子・CXCL10・PD-L1を協調的に制御する転写因子であり、EGFR変異によるIRF1抑制が多面的な免疫抑制を引き起こす点が機序的中核である。
JNK-cJun-CCL22軸によるTreg集積と免疫抑制TME形成: EGFR変異はJNK-cJun (AP-1) 軸を活性化してCCL22 (CC-chemokine ligand 22、Treg遊走因子) の転写を誘導し、CCR4+Treg細胞の腫瘍内集積を促進する (Figure 2)。EGFR 19del細胞株導入マウスモデルでTreg関連遺伝子の早期上昇が示されており、CCL22-CCR4軸がEGFR変異NSCLC免疫療法の標的として同定された。一方、EGFR自体がTreg細胞のFOXP3安定化 (GSK3β阻害) を介してTreg機能を増強する可能性も報告されているが、これについては実験系依存性があり解釈には注意を要する。
MHC発現低下・PD-L1発現の二面性・CD73-アデノシン軸: EGFRシグナルはPI3K-AKT経路とRAS-RAF-MEK-ERK経路を介してMHCクラスI・クラスII分子の転写を抑制し (IRF1・CIITA経路阻害)、CD8+T細胞・CD4+T細胞による腫瘍抗原認識を障害する (Figure 3)。EGFR阻害薬 (TKIおよびcetuximab等の抗EGFR抗体) がMHCクラスI・II発現をin vitroおよびin vivoで増加させることが複数の研究で確認されている。PD-L1発現については、EGFR変異シグナルはPI3K-AKT・MAPK・STAT3経路を介してPD-L1の内因性発現を上昇させる一方、IFNγ刺激によるIRF1依存性PD-L1誘導 (「適応的免疫抵抗」) はEGFR変異によって抑制される。したがってEGFR変異NSCLCでのPD-L1高発現はICI応答の予測因子とはなり難く、臨床検体ではEGFR野生型よりPD-L1発現が低い傾向が認められる。EGFR-TKI治療後にPD-L1が上昇する例が報告されており、TKI後ICI戦略の生物学的根拠となりうる。CD73 (5’-ヌクレオチダーゼ) はEGFRシグナルによって発現誘導され、AMPからアデノシンへの変換を亢進する。細胞外アデノシンはA2AR (adenosine A2A receptor) 受容体を介してCD8+T細胞・NK細胞・NKT細胞の活性を抑制し、Treg・MDSCを増強する。EGFR変異NSCLCではEGFR野生型と比較してCD73発現が高い予備的データがあり、EGFR-TKI治療によってCD73発現が低下することが示されている。
HER2増幅とSTING経路抑制・他ERBB変異の免疫影響: HER2増幅腫瘍 (乳癌・胃癌等) ではTBK1 (TANK-binding kinase 1) のリン酸化が阻害されSTING (stimulator of interferon genes) シグナルが抑制され、IFN-Iシグナルが低下する結果、非炎症性TMEが形成される (Figure 3)。HER2増幅乳癌ではトリプルネガティブ乳癌と比較して腫瘍浸潤リンパ球 (TIL) 浸潤が低い。HER2はPD-L1タンパク質のGSK3β依存性グリコシル化を介してPD-L1を安定化し、PD-1-PD-L1相互作用を直接促進する。抗HER2抗体 (trastuzumab・pertuzumab) は抗体依存性細胞傷害 (ADCC) 誘導によってPD-1発現を上昇させ、PD-1-PD-L1阻害薬との相乗効果が期待される機序も示された。HER2標的ADC (T-DM1等) は抗HER2抗体の機能に加え、免疫原性細胞死 (ICD) とMHCクラスI発現増大を誘導して樹状細胞 (DC) 成熟・TAMのM1分化・T細胞浸潤増加をもたらす。
PD-1-PD-L1ブロックへの抵抗性の臨床的証拠と変異型別差異: 複数のメタ解析 (各々解析対象はEGFR変異NSCLC数百例規模) でPD-1/PD-L1阻害薬単剤対docetaxelの比較では、EGFR野生型コホートではOSが有意に延長した (HR < 1) のに対し、EGFR変異コホートではHR 1.05–1.11とOSの優越性は示されなかった (一部のメタ解析ではEGFR変異群でdocetaxelに劣る傾向すら示された)。Reck et al. NEnglJMed 2016のデータでは、EGFR変異患者における奏効率はわずか約5%であった。EGFR exon 19欠失はL858R変異よりICI奏効率が低く (ORR 約3–7% vs. 約10–15%)、これは主にTMBの差異によると考えられる。T790M変異保有腫瘍ではFOXP3+ Treg浸潤増加・PD-L1低下が観察され、ICI奏効率はT790M陰性腫瘍よりさらに低い (ORR 約0–5%)。ICI+TKI同時併用試験 (CAURAL：osimertinib+durvalumab) はGrade 3以上の間質性肺炎発生率が統計的に許容できない水準に達し早期中止となり、同時投与の安全性上の問題が明確化された。一方erlotinib (第1世代) +nivolumabの試験 (NCT01454102) では耐性後患者で忍容性良好かつORR 約15%程度の奏効が報告された。CD73-アデノシン軸を標的とするoleclumab (抗CD73抗体) とosimertinibの組み合わせ (NCT03381274) など複数の試験が進行中である (Table 3)。
EGFR-TKIによる免疫細胞浸潤の変化: マウスモデルを用いた研究では、短期間のEGFR-TKI治療によりEGFR変異肺腫瘍のTMEにおいてCD8+T細胞、DC、M1様TAMの数が増加し、Treg細胞の浸潤が減少することが示された。これにより、M1様TAMからM2様TAMへの変換が阻害される。しかし、長期間のEGFR-TKI治療後には、抗腫瘍エフェクター細胞の有意な変化または減少、および血清中のIL-10およびCCL2分泌の増加が観察されることが報告されている。臨床研究では、EGFR-TKI治療による獲得耐性前後のEGFR変異NSCLC組織検体 (n=50 patients) において、CD8+およびFOXP3+ TILの密度がEGFR-TKI治療による獲得耐性後に有意に減少したことが示された。しかし、この研究では患者の48%がEGFR-TKI治療終了から再生検までの間に細胞傷害性化学療法を受けており、この免疫学的表現型がEGFR-TKI獲得耐性のみに起因すると結論付けることは困難である。単一細胞RNAシーケンス解析では、EGFR-TKIが有効な期間はCD8+T細胞浸潤が多く、マクロファージ浸潤が少ないことが観察されたが、EGFR-TKI耐性腫瘍ではCD8+T細胞浸潤が少なく、マクロファージ浸潤が多いことが示された。
考察/結論
本総説はERBBファミリー変異・増幅が、低TMBに加え少なくとも5–6種類の多層的免疫抑制機序 (CXCL10/CCL22ケモカイン軸・MHC発現低下・PD-L1発現の二面性・CD73-アデノシン軸・STING抑制) を通じて非炎症性TMEを形成し、ICI単剤に対する広範な抵抗性をもたらすことを体系的に解説した最初の包括的総説である。
先行研究との違い: 従来の研究は個別の機序 (例えばCXCL10低下またはTreg増加) に焦点を当てたものが多く、ERBBファミリー全体を横断的に、かつ複数の免疫抑制機序を統合的に記述した総説は存在しなかった。本稿はEGFR変異NSCLCとHER2増幅癌の免疫学的プロファイルを統合し、ICIへの抵抗性の多因子性を明示した点で概念的進歩である。これはSchreiber et al. Science 2011が提唱した癌免疫編集の概念を、ERBBシグナルという特定のドライバー変異の文脈で具体的に深化させたものと言える。
新規性: 本研究で初めて、ERBBファミリーの異常シグナル伝達が、腫瘍細胞の増殖促進だけでなく、TMEにおける免疫抑制状態の確立を通じて抗腫瘍免疫応答からのエスケープを可能にするという二重の役割を持つことを明確に示した。特に、HER2増幅がTBK1リン酸化を阻害しSTINGシグナルを減弱させるメカニズムは、これまで報告されていないHER2関連免疫抑制の新規経路である。また、EGFR-TKI治療がCXCL10回復・CD8+T細胞増加・Treg減少・MHC上昇を誘導するという知見は、TKI後のシーケンシャルICI投与の科学的根拠を新規に提供した。
臨床応用: 本知見は、EGFR変異NSCLCやHER2増幅癌におけるICI抵抗性を克服するための新たな治療戦略の臨床応用に直結する。EGFR-TKI治療が免疫抑制を解除するという発見は、osimertinibの維持療法後にICIを投与するシーケンシャル戦略の開発を促進した。VEGF阻害薬 (bevacizumab等) とICIの組み合わせはTreg・MDSC低減 (bevacizumab単独でTreg比率を約30–40%低下) を介してEGFR変異NSCLC (IMpower150サブグループ解析でPFS HR 0.59 (95% CI 0.37-0.94) と有意な改善) での有効性を示しており、VEGF+ICI+化学療法の組み合わせがTKI耐性後の戦略として位置づけられる。抗CD73抗体・A2AR拮抗薬とICIの組み合わせ、HER2-ADC (trastuzumab deruxtecan等；単剤でORR 約28–60%を示す) とICIの組み合わせも多数の臨床試験で評価中である (Table 3)。本総説が提示した免疫抑制機序の多層性は、単一の免疫療法戦略では不十分であり、複数の阻害点を同時に標的とする組み合わせ戦略が必要であることを示唆し、臨床現場での治療選択肢拡大に貢献する。
残された課題: 今後の検討課題として、EGFR変異型（exon 19欠失 vs. L858R vs. 稀少変異）によるTMB・免疫プロファイルの差異をより精緻に解析し、ICI適応を変異型別に最適化することが必要である。TKI治療期間・耐性機序の種類による免疫状態の動的変化（TKI早期はCD8+T細胞増加、長期・耐性後は低下）を利用した最適な投与タイミングの確立も課題である。また、TMBに依存しない免疫バイオマーカー（CXCL10・CCL22・CD73発現・Treg比率等）を用いた患者層別化が、ERBB変異癌へのICI適応の予測精度向上に貢献すると期待される。さらに、ERBBファミリーを標的とした抗体薬物複合体（ADC）とICIの併用療法における免疫学的メカニズムのさらなる解明も今後の研究方向性として重要である。Limitationとしては、本レビューが主に既報のデータに基づいているため、新たな臨床試験の結果が待たれる点や、特定のERBBファミリーメンバー（HER3、HER4）に関する免疫学的知見がまだ手薄である点が挙げられる。
方法
本論文はNature Reviews Cancerの総説であり、特定の実験プロトコルや患者コホートを用いた研究ではない。ERBBシグナルとTME免疫に関する前臨床研究、臨床データ、メタ解析を網羅的に文献レビューし、メカニズムに基づいた総合的な考察を提示する。文献検索はPubMed、Embase、Cochrane Libraryなどの主要な医学データベースを用いて行われた。検索期間は2020年までの関連文献を対象とし、“ERBB family”, “EGFR”, “HER2”, “antitumor immunity”, “tumor microenvironment”, “immune checkpoint inhibitors”, “molecular targeted therapy”, “combination therapy”などのキーワードが使用された。
特に、EGFR変異NSCLCおよびHER2増幅乳癌・胃癌における免疫応答に関する報告に焦点を当て、関連する論文が収集・分析された。収集された論文は、ERBBシグナルがTMB、新抗原、免疫細胞浸潤、免疫抑制分子発現に与える影響を評価し、ICI抵抗性の分子メカニズムを解明するために用いられた。また、ERBB標的治療とICIの併用療法の前臨床および臨床試験データもレビューされ、その有効性、安全性、および作用機序が検討された。本レビューでは、特に臨床試験の評価基準として、客観的奏効率 (ORR)、無増悪生存期間 (PFS)、全生存期間 (OS) などが考慮された。統計手法に関する具体的な記述は各引用論文に依存するが、一般的にカプラン・マイヤー曲線による生存解析やコックス比例ハザードモデルによるハザード比 (HR) の算出などが用いられている。複数の臨床試験ID (例: NCT01454102, NCT03381274) も参照し、進行中の研究についても言及した。本レビューは、これらの包括的な文献分析に基づき、ERBBシグナルが抗腫瘍免疫応答をどのように調節するかについての統合的な理解を提供し、今後の治療戦略開発に向けた科学的根拠を構築することを目的としている。文献の選択においては、システマティックレビューの原則に従い、関連性の高い主要な論文を優先的に採用し、エビデンスレベルの高い研究を重視した。