- 著者: Robert Jotte, Paul Conkling, Craig Reynolds, Matthew D. Galsky, Leonard Klein, James F. Fitzgibbons, Richard McNally, Markus F. Renschler, Jennifer W. Oliver
- Corresponding author: Robert Jotte, MD, PhD (Rocky Mountain Cancer Centers)
- 雑誌: Journal of Clinical Oncology
- 発行年: 2011
- Epub日: 2011-01-18
- Article種別: Original Article
- PMID: 21135284
背景
小細胞肺癌 (SCLC) は、全肺癌の約15%を占める最も攻撃的な肺癌サブタイプである。新規診断患者の約41.5%が70歳以上であり、SCLC患者の60%から70%は進行した状態で発見されることが報告されている (Jackman and Johnson, 2005; Owonikoko et al., 2007)。SCLCの予後は極めて厳しく、中央値の全生存期間 (OS) は7ヶ月から12ヶ月、5年生存率はわずか2%である (Jackman and Johnson, 2005)。再発時の予後はさらに悪化し、二次化学療法に対する反応は、一次療法への反応と、一次化学療法終了から病状進行までの期間に依存することが示唆されている (Giaccone et al., 1988; Ardizzoni et al., 1997)。特に、化学療法感受性SCLC（一次治療中止後90日以上経過して病状が進行した患者）は、難治性疾患の患者よりも良好な全奏効率 (ORR) を達成することが知られている (Sher et al., 2008)。
米国および欧州連合 (EU) において、感受性SCLCの二次治療に承認されている唯一の薬剤はトポテカンである。トポテカンは、無作為化試験においてシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンと比較して同等の有効性と忍容性の改善が示され、米国で承認された (vonPawel et al. JClinOncol 1999)。また、最良の支持療法と比較して生存期間の延長とQOLの改善が示された後、EUで承認された (OBrien et al. JClinOncol 2006)。しかし、トポテカンのORRは15%から38%と幅があり、中央値のOSは5.8ヶ月から8.1ヶ月であり (Ardizzoni et al., 1997; von Pawel et al., 2001; Ardizzoni et al., 2003; Christodoulou et al., 2006; Eckardt et al. JClinOncol 2007)、二次治療後の生存期間は依然として短い。したがって、より効果的で副作用の少ない治療法の必要性が高まっている。この領域には、依然として治療選択肢の不足が認められる。
アムルビシンは、新しいアントラサイクリン系薬剤であり、強力なトポイソメラーゼII阻害作用を持つ。アムルビシンは、そのより強力な代謝物であるアムルビシノールに還元される (Inoue et al., 1989; Yamaoka et al., 1998; Hanada et al., 1998)。アムルビシンは、SCLCを含む様々な腫瘍モデルや、ドキソルビシンまたはエトポシド耐性細胞株において幅広い活性を示すことが報告されている (Yamaoka et al., 1998; Luna-Moran et al., 2009)。動物実験では、アムルビシンは典型的なアントラサイクリン系薬剤の心毒性を引き起こさず、既存のドキソルビシン関連損傷を悪化させないことが示されている (Noda et al., 1998)。アムルビシンは、日本の非小細胞肺癌 (NSCLC) およびSCLCの治療薬として承認されている。日本の第II相臨床試験では、SCLCの二次治療におけるアムルビシンのORRは42%から56%であり、中央値の生存期間は9.9ヶ月から11.6ヶ月であった (Hasegawa et al., 2005; Onoda et al. JClinOncol 2006; Inoue et al. JClinOncol 2008)。また、アムルビシンとトポテカンを比較した無作為化第II相試験では、感受性SCLC患者におけるORRおよび中央値の無増悪生存期間 (PFS) はそれぞれ53%対21%、3.9ヶ月対3.0ヶ月であった (Inoue et al. JClinOncol 2008)。しかし、これらのデータは主に日本人患者に基づいており、遺伝的背景、医療、研究デザイン、または薬剤曝露の違いにより、日本人と非日本人患者で結果が異なる可能性があるため (Lara et al., 2009; Noda et al. NEnglJMed 2002)、非日本人患者におけるアムルビシンの効果は未解明な点が残されている。したがって、本研究は、一次プラチナベース化学療法に感受性のあるSCLC患者において、アムルビシンとトポテカンの安全性および有効性を比較することを目的としている。
目的
本研究の目的は、一次プラチナベース化学療法に感受性のある小細胞肺癌 (SCLC) 患者において、単剤アムルビシンとトポテカンの安全性および有効性を評価することである。主要評価項目はアムルビシンの全奏効率 (ORR) であり、副次的評価項目には病勢進行までの期間、中央値の無増悪生存期間 (PFS)、および中央値の全生存期間 (OS) が含まれる。本研究は、非日本人患者集団におけるアムルビシンの臨床的有用性を評価し、トポテカンと比較したその優位性を確立することを目指す。
結果
本研究には76名の患者が登録され、50名がアムルビシン群、26名がトポテカン群に無作為に割り付けられた (Figure 1)。両群間で患者の人口統計学的特性は類似していた (Table 1)。アムルビシン群では65歳未満の患者が56%とトポテカン群の46%よりも多かったが、トポテカン群では以前の一次プラチナベース化学療法に対する奏効 (88%) およびCR (35%) の患者が、アムルビシン群 (ORR 76%、CR 20%) よりも多かった。アムルビシン群に無作為に割り付けられた1名の患者は治療を受ける前に死亡した。トポテカン群に無作為に割り付けられた患者のうち、2名の患者で疾患が進行し、1名の患者は治療を受ける前に同意を撤回した。
治療サイクル数と用量減量: アムルビシン群の中央値サイクル数は6サイクル (範囲1-16サイクル) であり、トポテカン群では3サイクル (範囲1-16サイクル) であった。アムルビシン群の42.9%の患者とトポテカン群の43.5%の患者で1回の用量減量が行われた。2回目の用量減量を受けた患者は、アムルビシン群で2名、トポテカン群で4名であった。アムルビシン群では、ほとんどの用量減量はサイクル2 (30%) またはサイクル3 (13%) で発生した。トポテカン群では、ほとんどの用量減量はサイクル2 (18%) またはサイクル4 (12%) で発生した。用量減量の主な理由は好中球減少症 (アムルビシン群25%、トポテカン群35%) および血小板減少症 (それぞれ18%、26%) であった。65歳以上の患者では、アムルビシン群で21名、トポテカン群で12名が治療を受けた。中央値サイクル数はアムルビシン群で6サイクル、トポテカン群で2サイクルであった。用量減量は、アムルビシン治療患者の52.4%とトポテカン治療患者の33.3%で発生した。
全奏効率 (ORR) の比較: ITT集団76名において、確認されたORRはアムルビシン群で44% (95% CI 30.0-58.7)、トポテカン群で15% (95% CI 4.3-34.9) であり、アムルビシン群が有意に高いORRを示した (P = 0.021) (Table 2)。アムルビシン群では6名 (12.0%) が完全奏効 (CR) を達成し、トポテカン群では1名 (3.8%) がCRを達成した。部分奏効 (PR) は、アムルビシン群で16名 (32.0%)、トポテカン群で3名 (11.5%) で達成された。アムルビシン治療患者における奏効期間の中央値は5.3ヶ月 (95% CI 4.4-7.0ヶ月) であった。トポテカン群では、CRを達成した1名の患者の奏効期間は10.4ヶ月であり、PRを達成した3名の患者は打ち切りとなり、奏効期間の中央値は10.4ヶ月であった。65歳以上の患者では、ORRはアムルビシン群で45.5% vs トポテカン群で7.1%であり、アムルビシン群で有意に高かった (P = 0.025)。
生存期間の比較: 死亡データは63名の患者（アムルビシン群44名、トポテカン群19名）で得られた。中央値の全生存期間 (OS) は、アムルビシン群で9.2ヶ月 (95% CI 5.7-12.0ヶ月) vs トポテカン群で7.6ヶ月 (95% CI 4.5-13.8ヶ月) であった (Figure 2A)。6ヶ月および1年OS率は、アムルビシン群でそれぞれ60%および36%、トポテカン群でそれぞれ54%および33%であった。65歳以上の患者における中央値OSは、アムルビシン治療患者で7.4ヶ月 vs トポテカン治療患者で5.0ヶ月であった。中央値の無増悪生存期間 (PFS) は、アムルビシン群で4.5ヶ月 (95% CI 2.1-6.0ヶ月) であったのに対し、トポテカン群では3.3ヶ月 (95% CI 2.1-5.3ヶ月) であった (Figure 2B)。6ヶ月および1年PFS率は、アムルビシン群でそれぞれ38%および8%、トポテカン群でそれぞれ30%および8%であった。
安全性プロファイル: グレードを問わない最も一般的な有害事象 (AE) は、貧血 (アムルビシン群67% vs トポテカン群78%)、好中球減少症 (63% vs 78%)、疲労 (57% vs 65%)、血小板減少症 (45% vs 74%)、および悪心 (43% vs 44%) であった。グレード3以上のAEは、アムルビシン治療患者の88%、トポテカン治療患者の96%で観察された (Table 3)。最も一般的なグレード3以上のAEは血液学的であり、好中球減少症 (アムルビシン群61% vs トポテカン群78%)、血小板減少症 (39% vs 61%)、白血球減少症 (39% vs 39%)、および貧血 (25% vs 30%) が含まれた。発熱性好中球減少症は、アムルビシン治療患者5名 (10%) とトポテカン治療患者2名 (9%) で認められた。
アムルビシン治療患者では、グレード3以上の治療関連AE (TEAE) は主にサイクル1で観察された。グレード3以上の好中球減少症および白血球減少症の発生率は、最初のサイクル後に大幅に減少し (サイクル1で51.0%および38.8% vs サイクル4で20.7%および10.3%)、血小板減少症はサイクル2後に減少した (サイクル2で20.9% vs サイクル3で9.4%)。対照的に、トポテカン治療患者では、グレード3以上のTEAEはサイクル1で最も頻繁に発生したが、グレード3以上の好中球減少症、白血球減少症、および血小板減少症の発生率は3サイクルにわたって高いままであった。アムルビシンでは、グレード3以上のTEAEの頻度が時間とともに増加する傾向は見られず、累積毒性の欠如、効果的な用量減量、および/またはTEAEの管理の改善が示唆された。放射線誘発性肺炎の症例はなかった。
ANC、血小板、ヘモグロビン、および白血球の最低血球数は、一般的にサイクルの2週目および3週目に発生し、サイクル1で最も低くなる傾向があった（ヘモグロビンはサイクル4で最も低かった）。サイクル1から6の間で、アムルビシンおよびトポテカンともに最低値は一般的に増加したが（特にANC、血小板、および白血球）、アムルビシン治療患者ではトポテカン治療患者と比較して、最低値がより高く、より早く回復する傾向があった。血球数は通常1週間以内に回復した。
8名の患者（アムルビシン群5名 [10%]、トポテカン群3名 [13%]）が死亡に至る重篤なAEを経験した。疾患進行関連イベントによる死亡は各治療群で1名ずつであった。アムルビシン治療患者における疾患進行とは無関係の4名の死亡は、骨髄抑制に関連していた。2名の患者は肺炎で死亡し、1名はグレード4好中球減少症を経験し、もう1名は治療とは無関係のレンサ球菌性敗血症を経験した。トポテカン群での2名の死亡は、汎血球減少症と誤嚥性肺炎によるものであった。
全体として、アムルビシン治療患者39名 (80%) とトポテカン治療患者19名 (83%) がコロニー刺激因子を投与された。サイクル1では、各治療群の65%の患者がコロニー刺激因子を投与された。全体として、アムルビシン治療患者35名 (71.4%) とトポテカン治療患者17名 (73.9%) が抗生物質を投与された。サイクル1では、アムルビシン治療患者21名 (42.9%) とトポテカン治療患者12名 (52.2%) が抗生物質を投与された。
65歳以上のアムルビシン治療患者は、若年患者と比較して、好中球減少症 (71% vs 57%)、貧血 (86% vs 54%)、疲労 (62% vs 54%)、および血小板減少症 (57% vs 36%) の発生率が高かった。
アムルビシンによるアントラサイクリン誘発性心毒性の証拠は認められなかった。累積アムルビシン投与量750 mg/m²以上を投与された22名の患者において、中央値のLVEFはベースラインの中央値LVEFと一致しており、累積投与量によるLVEF低下の傾向は示されなかった (Figure 3)。ベースラインから最終観察までのLVEFの平均変化は、アムルビシン群で-0.35、トポテカン群で-2.15であり、両群間の差は1.80 (95% CI -2.48-6.09) であった。心臓関連AEは、アムルビシン治療患者12名 (25%) とトポテカン治療患者4名 (17%) で発生し、ほとんどがグレード1または2であった。グレード4または5の心臓TEAEはなかった。
考察/結論
本第II相試験は、一次プラチナベース化学療法に感受性のある小細胞肺癌 (SCLC) 患者において、アムルビシンがトポテカンと比較して有意に高い全奏効率 (ORR) をもたらすことを示した。アムルビシン群では完全奏効 (CR) および部分奏効 (PR) 率も高く、生存期間の中央値もトポテカン群を上回る傾向が認められた。これらの結果は、アムルビシンがSCLCにおける有効な治療選択肢であることを示唆している。
先行研究との違い: 本研究で観察されたトポテカン群のORR 15.4%は、感受性再発SCLCにおけるトポテカンに関する他の研究で報告されたORR (15%から38%) と類似している (Ardizzoni et al., 1997; von Pawel et al., 2001; Eckardt et al., 2007)。しかし、本研究は、アムルビシンがトポテカンよりも優れた反応率を示すことを初めて示した点で、これまでの報告と異なる。日本の研究では、以前に化学療法感受性SCLC患者におけるアムルビシンのORRは52%から53%と報告されており (Onoda et al., 2006; Inoue et al., 2008)、本解析の44%と比較して高いが、CR率は0%から2%と低く、中央値の無増悪生存期間 (PFS) (3.9ヶ月から4.2ヶ月) および全生存期間 (OS) (9.9ヶ月から11.6ヶ月) は類似していた。これらの日本の研究では、限局期および進展期SCLCの両方の患者が登録されていた。
新規性: 本研究で初めて、アムルビシンの安全性と有効性を米国の患者集団において評価した。これまでのアムルビシンに関する臨床データの大部分は日本人集団に基づいていたため、本研究は非日本人患者におけるアムルビシンの臨床的有用性を理解するための新規な知見を提供する。
臨床応用: 本知見は、感受性SCLC患者における二次治療としてアムルビシンの臨床応用に直結する。臨床的意義として、アムルビシンはトポテカンよりも高い反応率を示し、より良好な生存率を得る可能性がある。アムルビシンは、トポテカンよりも投与スケジュールが簡便である点も利点である。
残された課題: 生存期間の中央値はアムルビシンに有利な傾向を示したが、改善されたORRが生存期間の改善につながるかどうかを確立するためには、より大規模な研究が必要である。また、本研究は無作為化デザインによって結論の信頼性が強化されているものの、サンプルサイズが小さいこと、オープンラベル試験デザインであること、および奏効の独立した確認が欠如していることによってlimitationがある。特に、治療群間で一次治療に対する奏効に違いがあり、アムルビシン群に割り当てられた患者はトポテカン群の患者よりも初期のCR率が低かったため、アムルビシンの有効性を過小評価している可能性がある。今後の検討課題として、アムルビシンの長期的な安全性および効果を評価するための大規模な試験が必要である。特に、アムルビシンの使用に伴う副作用の管理や、他の治療法との併用療法についての検討が求められる。アムルビシンに関連する最も一般的な重篤な毒性は骨髄抑制であった。本研究で観察されたグレード3以上の好中球減少症の発生率は、感受性または難治性疾患の日本人アムルビシン治療患者で報告された発生率 (83%から93%) よりも低いが、発熱性好中球減少症の発生率は以前の報告の範囲内 (5%から14%) であった。本研究で観察されたアムルビシンによる骨髄抑制の程度は、SCLCの二次治療におけるトポテカンで報告されているものと同程度であったが、本研究のトポテカン治療患者における骨髄抑制の程度はより高かった。ほとんどの場合、骨髄抑制はプロトコルで指定された用量減量、治療遅延、および/または成長因子サポートによって管理可能であった。アムルビシン群でトポテカン群と比較して肺炎の発生率が高かったのは、アムルビシン群でサイクル1における抗生物質の使用が少なかったためである可能性がある。これらの結果を考慮すると、骨髄抑制と感染症の早期かつ積極的な治療が推奨される。心毒性については、累積アムルビシン投与量750 mg/m²以上を投与された22名の患者において、LVEFの低下の証拠は認められなかった。心筋症、うっ血性心不全、または治療関連の心臓死の証拠はなかった。これらのデータは、日本の臨床試験および市販後経験で示されたアムルビシンの心臓安全性プロファイルを裏付けており、累積毒性の欠如を示唆している。現在進行中の、一次プラチナベース化学療法後の感受性または難治性SCLC患者620名を対象としたアムルビシンとトポテカンを比較する第III相試験 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00547651) の結果は、SCLC治療におけるアムルビシンの潜在的な役割についてさらなる洞察を提供するだろう。
方法
本研究は、米国30施設で実施された無作為化第II相オープンラベル試験である。プロトコルは各施設の治験審査委員会または倫理委員会によって承認され、患者は書面によるインフォームドコンセントを提供した。研究はヘルシンキ宣言、国際調和会議ガイドライン、および米国連邦規則集第21編に従って実施された。
主要な組み入れ基準は、診断時に限局期または進展期SCLCであり、研究登録時に進展期疾患で、以前の一次プラチナベース化学療法に感受性があること（すなわち、一次化学療法完了後90日以上経過して疾患が再発または進行したこと）、および無作為化時に測定可能な疾患を有することであった。患者は18歳以上で、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) パフォーマンスステータスが0から2であり、十分な臓器機能（好中球絶対数 [ANC] ≥ 1,500 cells/μL、血小板数 ≥ 100,000 cells/μL、ヘモグロビン ≥ 9g/dL、ビリルビン ≤ 正常上限の1.5倍、ALTおよびAST ≤ 正常上限の3.0倍、血清クレアチニン < 2.0 mg/dLまたはクレアチニンクリアランス > 60mL/min、およびマルチゲート収集 (MUGA) または心エコー検査による左室駆出率 [LVEF] ≥ 50%）を有することが求められた。妊娠中または授乳中の女性、過去28日以内の胸部放射線療法または過去14日以内のその他の放射線療法、SCLCに対する2つ以上の化学療法レジメン、以前のアントラサイクリン系薬剤の使用、二次原発悪性腫瘍の存在、併存する重度または未制御の医学的疾患、症候性中枢神経系転移、間質性肺疾患または肺線維症の既往歴のある患者は除外された。混合組織型は許可されなかった。
患者は、アムルビシン (40 mg/m²/日、静脈内 [IV] 投与、5分間注入、1日目から3日目まで、21日ごと) またはトポテカン (1.5 mg/m²/日、IV投与、30分間注入、1日目から5日目まで、21日ごと) に2:1で無作為に割り当てられた。治療は、疾患進行、治験責任医師の治療中止決定、許容できない毒性、または同意撤回まで継続された。患者は必要に応じて支持療法を受けた。成長因子は臨床的に適切と判断された場合に許可された。アムルビシンの用量は、グレード3または4の発熱性好中球減少症または敗血症、7日以上持続するグレード4好中球減少症、グレード4血小板減少症、または悪心・嘔吐を除くグレード3または4の非血液学的毒性に対して、5mg/m²/日ずつ減量された。トポテカンの用量は、グレード4好中球減少症、グレード4血小板減少症、または悪心・嘔吐を除くグレード3から4の非血液学的毒性に対して、0.25mg/m²/日ずつ減量された。2回の用量減量後も毒性が継続する場合は、治療は中止された。
主要評価項目は、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) に基づくORRであった (Therasse et al., 2000)。副次的評価項目は、奏効期間、病勢進行までの時間 (TTP)、PFS、OS、および安全性であった。有効性解析には、無作為化された全76名の患者を含むintention-to-treat (ITT) 集団が使用された。すべての奏効患者（完全奏効 [CR] および部分奏効 [PR]）は、最初の奏効記録から4週間以上後に奏効が確認される必要があった。1回以上の用量（アムルビシンまたはトポテカン）を投与された患者は安全性評価の対象となった。有害事象 (AE) のグレード分類には、National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0が使用された。グレード3または4の血液学的イベントの解決までの中央値時間は、最初のグレード3以上の検査値の日付から、ANC、血小板、ヘモグロビン、および白血球の解決（グレード3未満）の日付まで計算された。患者は心毒性の兆候について綿密にモニタリングされ、各サイクルで心電図が実施され、ベースライン、サイクル3および6、その後隔サイクルでMUGAまたは心エコー検査によるLVEF測定が行われた。
安全性評価は各サイクルの1日目、8日目、15日目に実施され、有効性評価は偶数サイクルの14日目以降に実施された。追加の安全性評価（心エコー検査またはMUGAスキャン）は2または3サイクルごとに実施された。治療中止後、患者は死亡または追跡不能となるまで、進行および生存について毎月観察された。
ORRは、ITTベースで確認された奏効疾患 (CR + PR) として計算された。Clopper-Pearson法による95%信頼区間 (CI) が算出され、ORRの比較にはFisherの正確検定が使用された。アムルビシン群に50名の患者が割り当てられた場合、本研究は、報告されたORR 15%から38% (Ardizzoni et al., 1997; von Pawel et al., 1999; von Pawel et al., 2001; Eckardt et al., 2007) から得られた歴史的奏効率25%からの20%絶対増加を検出するために、片側α=0.1で95%の検出力を持つとされた。生存評価項目には、Kaplan-Meier法が使用された。