- 著者: Julie R Brahmer, Hamzah Abu-Sbeih, Paolo Antonio Ascierto, Jill Brufsky, Laura C Cappelli, Frank B Cortazar, David E Gerber, Lamya Hamad, Eric Hansen, Douglas B Johnson, Mario E Lacouture, Gregory A Masters, Jarushka Naidoo, Michele Nanni, Miguel-Angel Perales, Igor Puzanov, Bianca D Santomasso, Satish P Shanbhag, Rajeev Sharma, Dimitra Skondra, Jeffrey A Sosman, Michelle Turner, Marc S Ernstoff
- Corresponding author: Marc S Ernstoff (National Cancer Institute, Bethesda, MD, USA)
- 雑誌: Journal for ImmunoTherapy of Cancer
- 発行年: 2021
- Epub日: 2021-05-20
- Article種別: Review
- PMID: 34172516
背景
免疫チェックポイント阻害薬 (immune checkpoint inhibitor: ICI) は、悪性黒色腫、非小細胞肺癌 (NSCLC)、腎細胞癌など多くの癌種において標準治療として確立され、その適応範囲は急速に拡大している。これに伴い、ICI特有の免疫関連有害事象 (immune-related adverse event: irAE) の管理が臨床上極めて重要な課題として浮上した。irAEは、ICIの抗腫瘍効果を媒介する免疫学的メカニズムに起因すると考えられており、自己反応性T細胞が免疫チェックポイントの阻害により中枢性免疫寛容から逸脱することなどが提唱されている。エピトープ拡散や腸内細菌叢の異常 (dysbiosis) による自己反応性活性化もメカニズムとして示唆されている。
先行研究として、SITC 2017年コンセンサス声明 (Puzanov et al. JITC 2017)、ASCO ガイドライン (Brahmer et al. JClinOncol 2018)、ESMO ガイドライン (Haanen et al. AnnOncol 2017)、NCCN ガイドライン (Thompson et al. 2020) が存在した。しかし、2017年以降、ICIの承認は消化器癌、婦人科癌、血液癌、希少癌へと拡大し、新たなirAEに関するエビデンスが蓄積された。例えば、cemiplimab、durvalumab、avelumabなど新規ICIの承認や、ICI併用療法に関するデータが増加した。
irAEの発生率は、主要な臨床試験において確立されており、抗PD-(L)1単剤療法で全グレード74% (Grade 3以上で14%)、抗CTLA-4単剤療法で89% (Grade 3以上で34%)、併用療法では90% (Grade 3以上で55%) に達することが報告されている。これらのirAEは、化学療法関連の有害事象とは異なる症状や発現時期を示し、治療中止後も長期にわたって発生・持続する可能性がある点が特徴である。
しかし、従来の先行研究やガイドラインでは、以下の知識ギャップ (knowledge gap) が残されており、臨床現場における対応基準が著しく不足していた。第一に、新規ICIの承認や適応拡大に対応した最新の管理基準が未確立であった。第二に、全臓器系にわたるirAE、特に神経、心臓、腎臓、血液、眼などの希少かつ重篤な毒性を統合した包括的な管理アルゴリズムが不足していた。第三に、既存の自己免疫疾患 (autoimmune disorder: AID) を有する患者に対するICI投与の安全性や適用基準の標準化が不十分であった。第四に、心筋炎、筋炎、重症筋無力症 (myasthenia gravis: MG) の重複に伴う高死亡率トライアドに対する早期警告システムが欠落していた。第五に、irAE発症後の再投与 (rechallenge) 戦略に関する標準化された基準が不足していた。これらの課題を解決するため、最新のエビデンスと専門家のコンセンサスを統合した包括的なガイドラインの策定が強く求められていた。
目的
本ガイドラインの目的は、免疫チェックポイント阻害薬 (ICI) 療法に関連する免疫関連有害事象 (irAE) の認識、Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0に基づくgrading、および管理に関するエビデンスと専門家コンセンサスに基づく推奨を包括的に提供し、臨床医の意思決定を支援することである。特に、各臓器・系統別のirAE診断・治療アルゴリズムを詳細に提示し、既存の自己免疫疾患 (AID) 患者に対するICI使用の推奨事項を明確化する。さらに、高い死亡リスクを伴う心筋炎、筋炎、重症筋無力症 (MG) のトライアドに対する早期警告と診断・治療戦略を確立し、irAE発症後のICI再投与 (rechallenge) 戦略を体系化することを目的とする。これにより、ICI治療を受ける患者の安全性を最大限に確保し、治療成績の向上に貢献することを目指す。
結果
一般的推奨事項とGradeベース管理ラダー: ICI開始前には、全血球算定 (complete blood count: CBC)、代謝パネル (comprehensive metabolic panel: CMP)、甲状腺刺激ホルモン (TSH)、遊離サイロキシン (fT4) の測定が推奨される。心筋炎リスクが高い患者には、ベースライン心電図 (EKG) およびトロポニン検査が考慮される。Grade 1 irAEはICI治療継続と経過観察、Grade 2ではICI一時中断とステロイド治療 (プレドニゾン 0.5-1 mg/kg/日)、Grade 3-4ではICI中止と高用量ステロイド (メチルプレドニゾロン 1-2 mg/kg/日) が推奨される (Figure 1)。ステロイド開始時には、高血糖、気分障害、不眠症、胃炎、体重増加、日和見感染症などの副作用について患者に説明する必要がある (LE: 1)。コルチコステロイドで3-5日以内に改善しない場合、第二選択の免疫抑制薬への切り替えが推奨される (Table 2)。
消化管毒性 (大腸炎) の管理: Grade 2以上の下痢・大腸炎にはステロイド (プレドニゾン 1 mg/kg/日) を開始し、Grade 3-4では1-2 mg/kg/日を推奨する (Figure 2)。ステロイド不応性の場合、infliximab (5 mg/kgを0週・2週・6週) または vedolizumab (300 mgを0週・2週・6週) の使用を推奨する。特に、症状発現後10日以内の早期infliximab投与がより良好な転帰と関連することが示されている (LE: 3-4)。Crohn病様または潰瘍性大腸炎様の大腸炎の鑑別のため、大腸内視鏡検査と生検が推奨される。ICI再投与は、Grade 3以上の下痢・大腸炎で症状がGrade 1以下に安定し、プレドニゾン10 mg/日以下でコントロールされている場合に考慮される (LE: 4)。再投与後のirAE再発率は約25-50%と報告されている。
肝毒性の管理: Grade 2以上の肝毒性にはステロイドを使用する (Grade 2: プレドニゾン 0.5-1 mg/kg/日、Grade 3-4: メチルプレドニゾロン 1-2 mg/kg/日)。ステロイド不応性にはミコフェノール酸モフェチル (mycophenolate mofetil: MMF) を推奨する (LE: 4)。肝毒性患者へのinfliximabは、重篤な薬物誘発性肝障害のリスクがあるため禁忌である (LE: 1)。
皮膚毒性の管理: 発疹・掻痒には高力価局所ステロイドやGABA (gamma-aminobutyric acid) 類似薬であるプレガバリンやガバペンチンが有効である (LE: 4)。水疱・粘膜病変 (Stevens-Johnson症候群: SJS / 中毒性表皮壊死症: TEN 疑い) では、即座の皮膚科コンサルトと生検を推奨する。Grade 2以上の皮膚毒性がステロイド漸減後に再発した場合は、ステロイドスペアリング薬として、天疱瘡にはrituximab (LE: 1)、湿疹にはdupilumab (LE: 1)、蕁麻疹・掻痒症にはomalizumab (LE: 1) の使用を検討する。
内分泌毒性の管理: 甲状腺機能低下症にはレボチロキシン補充を行い、ICIは継続可能である。副下垂体炎 (低ACTH性副腎不全) では、ステロイド補充 (ヒドロコルチゾン 10-12 mg/m2/日) を即時開始する。1型糖尿病 (T1DM) では、糖尿病性ケトアシドーシス (diabetic ketoacidosis: DKA) のリスクを回避するため、インスリン療法を即時開始し、ICIは一時中断する。内分泌irAEの多くは不可逆的であり、長期管理が必要となる。
筋骨格毒性の管理: 炎症性関節炎やリウマチ性多発筋痛症 (polymyalgia rheumatica: PMR) には、Grade 2以上でプレドニゾン 10-60 mg/日を開始する (LE: 1)。ステロイド不応性や長期治療が必要な場合には、TNF-α阻害薬 (infliximab)、メトトレキサート (MTX)、IL-6R阻害薬であるtocilizumabなどを考慮する (LE: 1)。
神経毒性・心毒性 (高リスク triad: 心筋炎・筋炎・MG): 筋炎、心筋炎、重症筋無力症 (MG) は高死亡率 (心筋炎17%、MG 20%) であり、これら3疾患が同一患者に重複する可能性 (overlap syndrome) があることに注意が必要である (Table 4)。疑いがあれば、クレアチンキナーゼ (CK)、アセチルコリン受容体抗体 (AchR-Ab)、赤血球沈降速度 (ESR)、C反応性タンパク (CRP)、トロポニン、心電図 (ECG)、心エコー、筋電図 (EMG) などを含む共通診断セットによる同時評価を推奨する (Figure 4)。初期管理は高用量コルチコステロイド (メチルプレドニゾロン 1-2 g IV × 3-5日) とし、不応性には血漿交換 (plasmapheresis: PLEX)、免疫グロブリン静注療法 (intravenous immunoglobulin: IVIG)、アバタセプトを考慮する (LE: 3)。心筋炎発症後24時間以内のステロイド投与は、主要心臓有害事象の発生率を低下させる可能性が示されている (7.0% vs 34.3% vs 85.1%, p<0.001)。
既存AID患者への推奨: 生命を脅かす既存AID (重症全身性エリテマトーデス、活動性心筋炎、活動性血管炎など) を持つ患者へのICI開始は、リスク・ベネフィットの十分な検討後にのみ考慮される (LE: 1)。これは先行研究において、フレア発生率50%、de novo irAE発生率34%が報告されていることを踏まえている。非生命的リスクの既存AID (尋常性白斑、軽度乾癬、コントロールされた関節リウマチ、コントロールされた炎症性腸疾患など) を持つ患者は、フレアの可能性について十分なカウンセリングを行った上でICI使用が可能であり、専門科との連携による厳重な監視が推奨される (LE: 1) (Figure 5)。これは先行研究の報告 (フレア38%、客観的奏効率 [ORR] 33%) に基づく。
ICI rechallenge 戦略: Grade 1-2 irAEで完全回復後 (ステロイド漸減完了後) はrechallengeを考慮可能である (LE: 3)。Grade 3-4 irAE後のrechallengeは個別化された判断が必要であり、再発リスクが高い (約25-50%) ことを患者にカウンセリングする (LE: 3)。心筋炎、SJS/TEN、Grade 4大腸炎などの重篤なirAE後のrechallengeは、永久的な治療中止を推奨する。
呼吸器毒 (肺臓炎) の管理: 肺臓炎は、抗PD-(L)1単剤療法で4% (Grade 3以上で1%)、抗CTLA-4単剤療法で1% (Grade 3以上で1%)、併用療法では7% (Grade 3以上で2%) の頻度で発生する (Figure 2)。Grade 2の肺臓炎にはプレドニゾン 1-2 mg/kg/日、Grade 3-4にはメチルプレドニゾロン 1-2 mg/kg/日静注を開始し、4-6週間かけて漸減する。ステロイド開始後72時間以内に改善しない不応性例には、インフリキシマブ (5 mg/kg)、マイコフェノール酸モフェチル (1-1.5 g 1日2回)、高用量IVIG (2 g/kg)、シクロホスファミド、またはトシリズマブの追加を検討する (LE: 3-4)。
腎毒性 (急性腎障害) の管理: 急性腎障害 (acute kidney injury: AKI) は、抗PD-(L)1単剤で2%、抗CTLA-4単剤で2%、併用療法で5%の頻度で発生する。Grade 2以上の腎機能障害 (Cr値がベースラインの2倍以上) では、ICIを一時中断し、腎生検を強く考慮した上で、プレドニゾン 1-2 mg/kg/日による治療を開始する。ステロイド不応性の尿細管間質性腎炎 (tubulointerstitial nephritis: TIN) に対しては、インフリキシマブまたはマイコフェノール酸モフェチルの投与を検討する (LE: 3-4)。
心血管系毒性 (血栓塞栓症) の管理: がん患者における静脈血栓塞栓症 (venous thromboembolism: VTE) の発生率は4-20%と高く、ICI治療中も注意が必要である。ICI関連心筋炎の死亡率は50%に達し、主要心臓有害事象 (major adverse cardiac event: MACE) の発生率は46%に及ぶ。心筋炎が疑われる場合は、トロポニン上昇 (94%) やECG異常 (89%) を確認し、発症24時間以内に高用量ステロイドを開始する。不応性例にはアバタセプトやアレムツズマブを考慮するが、インフリキシマブは心血管死リスクを上昇させるため避けるべきである (LE: 3-4)。
考察/結論
先行研究との違い: 本SITC 2021ガイドラインは、SITC 2017年コンセンサス声明 (Puzanov et al. JITC 2017) と対照的に、以下の5点で大幅に拡張された。(1) cemiplimab、durvalumab、avelumab、dostarlimabなど、2017年以降に新規承認されたICIや適応拡大に対応した管理基準の改訂。(2) 消化管、皮膚、筋骨格、眼、内分泌、肺、神経、心臓、腎臓、血液学的irAEを含む全臓器系を統合した包括的な管理アルゴリズムの提供。(3) 心筋炎、筋炎、重症筋無力症 (MG) のトライアドにおける高死亡率特性への警告体系と、overlap syndromeの認識を新規な項目として追加。(4) 既存の自己免疫疾患 (AID) 患者に対するICI適用基準を、生命を脅かすリスクと非生命的なリスクで階層化し、実践的な推奨を確立。(5) irAE発症後のICI再投与 (rechallenge) 戦略を初めて標準化した。ASCOガイドライン (Brahmer et al. JClinOncol 2018) やESMOガイドライン (Haanen et al. AnnOncol 2017) とは補完的関係にあり、SITCは免疫学の専門学会として、irAEの機序解明とアバタセプト、ベドリズマブ、IL-6R阻害薬などの最新治療の組み込みにおいて先進的である。
新規性と臨床応用: 本ガイドラインの新規な重要貢献として、(1) 心筋炎/筋炎/MGトライアドのoverlap syndromeの認識と、共通診断セットの推奨は、早期診断による死亡率低下に寄与する新規な特徴である。(2) 既存AID患者の「二重リスク」（既存AIDのフレアとde novo irAE）を認識した上で、生命的リスクと非生命的なリスクで階層化した推奨は、新規な実践的枠組みを提供する。(3) ICI rechallengeの標準化された基準は、実臨床における判断の質を向上させる新規な貢献である。臨床応用として、本ガイドラインはICIを処方するすべての腫瘍内科医にとって必須の参照文献として位置付けられ、各国（日本、欧州、カナダ、オーストラリアなど）でローカルな適応の基盤となった。これは、Khan et al. JAMAOncol 2016が報告したAIDの有病率13.5-24.6%という疫学的根拠や、Castelo-Branco et al. ESMOOpen 2023が整理した知識ギャップと相補的に機能する。臨床的意義として、本ガイドラインは2024年時点で1,500件を超える論文に引用されており、ICIの安全性管理領域におけるde facto standardとして実臨床に深く浸透している。
残された課題・limitation: (1) 本ガイドラインの限界 (limitation) として、引用されているエビデンスの多くがLevel 3-4（非ランダム化、後方視的研究）であり、irAE管理に関するランダム化比較試験 (RCT) は現時点では存在しない（PRINCESS試験 NCT04575467などは進行中である）。将来の改訂では、Level 1-2のエビデンスへのアップグレードが求められる。(2) limitationとして、地域差や人種差（アジア人におけるirAEプロファイルや薬剤代謝差）を考慮したサブグループ推奨が不在であり、欧米の専門家パネルが中心であるという限界がある。(3) 今後の検討課題として、(a) irAE管理に関するRCT of 治療介入（高用量 vs 低用量ステロイド、投与タイミングの比較、infliximab vs vedolizumabの直接比較など）、(b) 新規免疫抑制薬（JAK阻害薬、IL-17阻害薬など）の有効性評価、(c) ICI rechallengeの予測バイオマーカー開発（自己抗体、サイトカインパネルなど）、(d) AID患者専用の前向きレジストリ（NCT03468751など）からの個別AIDリスク階層化エビデンスの収集、(e) ICI併用療法における特異的irAE管理、が残された課題である。(4) 本ガイドラインの限界として、生物学的療法の高薬価とアクセス問題は地域差が大きく、実臨床での採用に格差が生じる可能性がある。
方法
ガイドライン開発プロセス: 本ガイドラインは、Institute of Medicine (IOM) Standards for Developing Trustworthy Clinical Practice Guidelinesに準拠した多職種専門家パネルによって開発された。パネルは、腫瘍内科医、リウマチ専門医、消化器専門医、皮膚科医、内分泌専門医、神経内科医、循環器専門医、腎臓専門医、眼科医など23名の専門家で構成された。開発プロセスは透明性を確保し、パネリストの資金源および利益相反はすべて報告された。SITCが本ガイドライン開発の財政的支援を単独で提供し、商業的資金は一切受け入れられなかった。本ガイドラインは、特定の臨床試験の結果に基づくものではなく、広範な文献レビューと専門家コンセンサスに基づく臨床実践ガイドラインとして設計された。
文献検索戦略: PubMedおよびCochrane Library (Cochrane Database of Systematic Reviews) を対象に、2017年1月から2020年12月までの英語論文を対象とした網羅的な文献検索を実施した。検索語には「immune checkpoint inhibitor」、「irAE」、「adverse event」、および各臓器名と「management」などの組み合わせが用いられた。この期間は、SITC 2017年コンセンサス声明以降に蓄積された新規エビデンスを網羅するために設定された。
エビデンス評価と格付け: 収集された文献のエビデンスは、Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (OCEBM) のエビデンスレベル (Level 1-5) 基準 (2016年版) に従って評価された (Table 1)。推奨事項の末尾には、対応するエビデンスレベル (LE: N) が記載され、エビデンスレベルが明記されていない推奨は専門家コンセンサスに基づいている。
コンセンサス開発: 文献エビデンスのレビューと専門家コンセンサス形成は、小グループおよび全体会議でのオープンな議論、科学的討論、臨床質問票への回答、および正式な投票を組み合わせて行われた。推奨事項は、投票メンバーの75%以上の承認を閾値として採択された。
外部レビュー: ガイドラインの草案は、SITC会員組織によるレビューと一般公開コメント期間を経て、最終版が作成された。すべてのコメントは評価され、IOM基準に従って最終原稿への反映が検討された。本ガイドラインは介入試験ではないため、NCT登録は該当しない。エビデンスの質とコンセンサスの強度は、表形式で提示された。ガイドラインは、臨床医の専門的判断を代替するものではなく、ICI関連毒性の管理に関する最新の専門家の見解を提供するものとして位置づけられている。