- 著者: Hu Chen, Li Shuai, Yang Qiuyu, Zhou Fangzheng
- Corresponding author: Fangzheng Zhou (Department of Radiation Oncology, Shenzhen Luohu Hospital Group Luohu People’s Hospital (Third Affiliated Hospital of Shenzhen University), Shenzhen, China)
- 雑誌: Frontiers in oncology
- 発行年: 2026
- Epub日: 2026-04-23
- Article種別: Review
- PMID: 42109678
背景
脳転移（BM）は頭蓋内腫瘍の中で最も頻度の高い病型であり、全身療法の進歩による生存期間の延長および診断画像の高度化に伴い、その罹患率は増加している。放射線治療は脳転移管理の根幹であり、特に定位放射線治療（SRT）は、その高い精度、急峻な線量減衰、高い局所制御率、および神経認知機能（NCF）の優れた保存能から、多職種連携治療において広く採用されている。
先行研究において、少数の脳転移に対するSRS（stereotactic radiosurgery）単独療法は、全脳照射（WBRT）を併用した場合と比較して、全生存期間（OS）を損なうことなく神経認知機能をより良好に維持することが示されている Brown et al。また、海馬回避WBRT（HA-WBRT）とメマンチンの併用が、従来のWBRTよりもQOLを改善することが報告されている Brown et al。しかしながら、転移個数が4個以上の多発脳転移におけるSRTの適応や、小細胞肺がん（SCLC）脳転移に対するSRSの有効性については、依然としてcontroversialな議論が続いており、標準的な治療戦略が完全に確立されているとは言い難い。
特に、現代の分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬（ICI）などの高度な全身療法が普及した環境下で、SRTの最適な線量分割スケジュールや、全身療法との最適な併用タイミング、さらには放射線壊死（RN）のリスク管理に関するエビデンスは依然として不足している。また、海馬以外の白質線維束（WMT）が認知機能に寄与していることが示唆されており、従来の海馬回避戦略だけでは不十分である可能性があり、コネクトミクスを応用した新たな治療計画の必要性が課題として残されている。このように、個々の腫瘍生物学や分子サブタイプに基づいた精密な放射線治療の最適化という視点からの知見が未開拓な領域として残されており、包括的なレビューによる整理が急務となっている。
目的
本レビューの目的は、脳転移に対する定位放射線治療（SRT）の最新の適応拡大、線量分割の最適化、技術革新、および進化する全身療法との併用戦略について、古典的な文献から最新の臨床研究までのエビデンスを統合し、現状の展望と将来の方向性を明らかにすることである。具体的には、多発脳転移やSCLC脳転移におけるSRTの役割、分画SRT（FSRT）の線量反応関係、コネクトミクス誘導SRTなどの新技術、および標的治療・免疫療法との相乗効果とリスク管理について詳述し、臨床現場における個別化治療の指針を提供することを目指す。
結果
多発脳転移におけるSRTの有効性とQOL維持: 多発脳転移（5-20個）を対象とした多施設共同第III相試験（NCT03075072）において、SRT群（intact lesion: 20Gy/1fx または 30Gy/5fx、surgical cavity: 25Gy/5fx）は、HA-WBRTとメマンチンの併用群と比較して、ベースラインから6ヶ月後のQOL（MDASI-BTスコア）の平均変化において有意な改善を示した（-0.32 vs 0.74, p<0.001）。12ヶ月時点の神経認知機能指標（Hopkins Verbal Learning Test-Revised等）においてもSRT群が優れていた。一方で、12ヶ月時点の遠隔頭蓋内進行率はSRT群で有意に高く（45.4% vs 24.2%, p=0.003）、しかし1年以内に救済WBRTを必要としたSRS治療患者はわずか5.1%であった。OSには有意差は認められなかった（mOS: 8.3 vs 8.5 months, p=0.30）(Fig 2)。
SCLC脳転移に対するSRSの治療成績: SCLC脳転移に対するSRSの有効性を検討した複数の研究において、SRS単独によるOSはWBRTに劣らないことが示唆されている。ある研究では、SCLC例（n=34 pts）とNSCLC例（n=211 pts）を比較し、mOSは9.1 vs 8.6 months (p=0.43) と有意差がなく、1年局所制御率（LC）も 94.5% vs 98% (p=0.10) と同等であった。また、別の傾向スコアマッチング（PSM）を用いた解析では、SRS群のmOSが10.9 monthsに対しWBRT群は7.6 monthsであり、有意なOS延長が認められた（p<0.001）。さらに、SCLC-BMに対するSRSの1年神経学的死亡率は11.0%であり、歴史的なWBRTの数値（17.5%）と比較して数値的に低く、非劣性が示された（one-sided test, p<0.01）。
コネクトミクス誘導SRTによる認知機能保存: 脳の構造的・機能的接続をマッピングするコネクトミクスをSRT計画に統合した前向き研究（n=84 patients, 182 lesions）では、23の主要な白質線維束（WMT）および海馬に線量制約（single fraction WMT Dmax=12Gy, hippocampi Dmax=8.4Gy）を適用した。その結果、12ヶ月局所制御率は98%に達し、選択されたWMTへの有意な画像上の損傷は認められなかった。平均認知機能障害率はベースラインの26%から3ヶ月後25%へと安定して推移し、特に言語流暢性と単語想起テストにおいて有意な改善が認められた（p=0.02 および p=0.01）。
病変サイズに応じた線量分割の最適化: 2cm超の脳転移に対するSRS（18Gy for 2-3cm, 15-16Gy for ≥3cm）とFSRT（27Gy/3fx）をPSMを用いて比較した結果、FSRTは1年局所制御率（91% vs 76%, p=0.01）で優れ、1年放射線壊死（RN）率（8% vs 20%, p=0.01）を低減させた。特に3cm以上の病変では、SRS群のRN率が有意に高かった（33% vs 14%, p=0.01）。また、FSRTの線量反応関係を検討した解析（n=220 pts, 334 intact BMs）では、5分画で30-35Gyを照射した群は、22.5-27.5Gy群よりも12ヶ月局所制御率が有意に高かった（33% vs 19%, p=0.03）。
術前SRSの安全性と有効性: 術後SRSと比較して術前SRSを行うアプローチについて、マッチングコホート研究において、術前SRSは2年症状性RN率（4.9% vs 16.4%, p=0.010）および2年髄膜播種（LMD）率（3.2% vs 16.6%, p=0.010）を有意に低減させることが示された。OSや頭蓋内制御に影響を与えることなく、正常脳組織のV12Gyを約30%減少させ（p=0.008）、より高い適合性と急峻な線量勾配を実現したことがこの結果に寄与していると考えられる。
全身療法との併用による相乗効果: HER2陽性乳がん脳転移（BCBM）において、SRSとラパチニブの併用は、2年局所不全率（6.5% vs 18.0%, p<0.01）を低下させ、mOSを延長した（27.3 vs 19.5 months, p=0.03）。また、2年RN率も有意に低かった（1.9% vs 8.2%, p=0.001）。EGFR/ALK陽性NSCLC-BMにおいて、TKI療法にSRSを追加した多変量解析では、OSに有意差はなかったが（p=0.5）、頭蓋内進行のリスクを有意に減少させた（HR=0.63, p=0.033）。メラノーマ脳転移（MBM）では、D-ICPI（dual immune checkpoint inhibition）にSRSを併用した群が、化学療法併用群と比較して死亡リスク（HR 0.36, p<0.05）および遠隔頭蓋内進行リスク（HR 0.47, p<0.05）を有意に低下させた。
放射線壊死および出血リスクの管理: T-DM1などのADC（antibody-drug conjugate）とSRTの併用はRNリスクを高め、メタ解析ではGrade ≥3 RN率が17%に達した。対照的に、新世代のT-DXdでは、215病変において症状性RNはわずか1%であった。また、BRAF変異MBMにおいてSRSとBRAF阻害薬を併用した場合、頭蓋内血腫のリスクが有意に増加することが報告されており、メタ解析ではオッズ比 OR 3.16 (p=0.004) となった。
PULSAR（Personalized Ultra-fractionated Adaptive Radiotherapy）の導入: PULSAR戦略を適用した症例（median follow-up 1.72 years）では、2年局所不全率は8.9%であり、全身療法併用例では5.5%まで低下した。2年以内のGrade ≥3 AREs（Adverse Radiation Effects）率は8.7%と低く、全身療法の併用によるAREsの増加は認められなかった（p=0.08）。(Table 3)
考察/結論
先行研究との違い: 本レビューで提示した知見は、従来の「多発脳転移にはWBRTが必須である」という定説と異なり、現代のHA-WBRTやメマンチン併用療法という強力な対照群に対しても、SRTがQOLおよび神経認知機能の保存において優位性を維持することを明確に示した。また、SCLC-BMにおいても、従来のWBRT優先戦略とは対照的に、SRS単独で同等以上のOSを得られる可能性が示唆されており、治療パラダイムの転換が起きている。
新規性: 本研究では、単なる線量最適化に留まらず、脳コネクトミクスをSRT計画に統合し、特定の白質線維束を保護することで、認知機能の低下を抑制するだけでなく、言語流暢性などの一部の機能を改善させた可能性を新規に提示した。これは、従来の海馬回避という単一領域の保護から、ネットワーク全体の整合性を重視するアプローチへの進化を意味しており、これまで報告されていない精密な機能保存戦略である。
臨床応用: これらの知見は、臨床現場における脳転移管理の個別化に直結する。具体的には、病変サイズに応じたFSRTの選択（2cm超ではFSRTを優先）や、術前SRSによるRNおよびLMDリスクの低減といった戦略が、直接的に臨床的有用性を持つ。また、T-DXdのような低RNリスクのADCや、D-ICPIなどの免疫療法の導入により、SRTとの併用タイミングを最適化することで、局所制御と全身制御を同時に最大化するtranslationalなアプローチが可能となる。
残された課題: 今後の検討課題として、PULSARのような適応的放射線治療の最適なパルス間隔や、全身療法の奏効度に基づいた照射省略基準の確立が挙げられる。また、原発巣と脳転移巣の間でバイオマーカーの不一致（discordance）が生じる割合が乳がんで42.7%、肺がんで10-20%に達することが報告されており、脳転移巣自体の生検に基づいた治療選択の妥当性を検証することが重要なlimitationおよび将来の研究方向性として残されている。
方法
本レビューは、2016年1月1日から2026年1月1日までの期間に発行された文献を対象に、Web of Science Core Collectionを用いて系統的な検索を実施した。検索キーワードには「brain metastases」および「stereotactic radiotherapy」に関連する用語が含まれ、最終的に2,808件の記事が分析対象として抽出された。
文献の選定においては、PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）フローチャートに準じた選択基準を用い、第III相ランダム化比較試験（RCT）、前向きコホート研究、および大規模なレトロスペクティブ解析を優先的に抽出した。特に、SRSとWBRTを直接比較した試験や、FSRTの線量分割スケジュールを検討した研究、および最新の標的治療・免疫療法との併用例を含む報告を重点的にレビューした。
統計的手法の評価においては、各研究で用いられた傾向スコアマッチング（PSM）、Cox回帰分析によるハザード比（HR）の算出、およびカプラン・マイヤー法による生存曲線解析などの手法を確認し、結果の信頼性を検証した。また、エビデンスレベルの判定にあたっては、RCTの結果を最優先し、単一施設の後ろ向き研究についてはその限界を考慮して記述した。