- 著者: Boire A, Brastianos PK, Garzia L, Valiente M et al.
- Corresponding author: Adrienne Boire (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA); Priscilla K. Brastianos (Massachusetts General Hospital, Boston, USA); Livia Garzia (McGill University Health Centre, Montreal, Canada); Manuel Valiente (National Cancer Research Center, Madrid, Spain)
- 雑誌: Nature Reviews Cancer
- 発行年: 2020
- Epub日: 2019-11-28
- Article種別: Commentary
- PMID: 31780784
背景
脳転移は、肺癌、乳癌、黒色腫の患者において高頻度に発生し、予後不良かつ独自の臨床的課題を抱える疾患である。脳の微小環境は、神経細胞、星状細胞、ミクログリア、オリゴデンドロサイトといった独自の細胞種、特異的な解剖学的構造、代謝的制約、そして独自の免疫環境を有しており、これらが体外病変の微小環境とは根本的に異なる。この独自の環境は、転移性腫瘍細胞に対して他臓器とは異なる強い選択圧をかけ、転移プロセスと治療反応性を大きく規定する。例えば、脳実質は神経細胞が酸素の大半を消費し、多くの代謝機能を肝臓に「外注」しており、グルコースまたはケトン体による酸化的代謝に依存する。この代謝制約は、転移性癌細胞が脳内で増殖するために克服すべき「代謝問題」を提示する。また、軟髄膜のくも膜下腔は脈絡叢由来のCSF (cerebrospinal fluid) が循環する環境であり、著明な低酸素かつ代謝中間体や微量栄養素が乏しい環境である。
脳には実質と軟髄膜（くも膜下腔）という2つの主要な微小環境が存在し、それぞれ異なる細胞組成、代謝プロファイル、免疫特性を持つ。これらの異なるコンパートメントへのコロニー形成には、腫瘍細胞がそれぞれ異なる適応機序を獲得する必要があることが示唆されており、これが脳転移の多様な生物学的特性と治療抵抗性の根拠となっている。例えば、乳癌の脳転移細胞は神経細胞様のGABA (γ-aminobutyric acid) 作動性表現型を獲得するなど、細胞が「脳様性質」を採用する例も報告されている (Neman et al. ProcNatlAcadSciUSA 2014)。さらに、BBB (blood-brain barrier) および血液-CSF関門 (BCSFB) は脳を外来物質から保護するが、同時に腫瘍細胞を化学療法や生物製剤から遮蔽する役割も担う。
脳転移の生物学を理解することは、新たな治療標的の発見や新規治療アプローチの特定に繋がる可能性がある。しかし、堅牢な前臨床モデルの不足が、これらの研究を大きく制限してきたという課題が残されている。特に、免疫不全マウスを用いたヒト細胞株の異種移植モデルでは、免疫-腫瘍細胞相互作用の研究に限界がある。また、脳転移を発症するGEMM (genetically engineered mouse model) は非常に限られており、その低い脳転移頻度や高い頭蓋外転移荷重による早期死亡が研究を困難にしている。これらのモデルの改善は、脳転移の複雑なカスケードと脳微小環境を包括的に捉える上で不可欠である。先行研究では、脳転移における免疫細胞浸潤の重要性が示唆されており (Berghoff et al. Oncoimmunology 2016)、特にメラノーマ脳転移患者における免疫チェックポイント阻害薬の有効性も報告されている (Long et al. LancetOncol 2018)。しかし、これらの治療法が奏効しない患者群に対する追加の治療戦略は未解明であり、脳転移特有の生物学的特性を考慮した新規標的の同定が不足しているのが現状である。
目的
本Viewpoint論文は、脳転移の生物学と管理における重要側面について、4名の第一線研究者がそれぞれの専門的見地から意見を述べる形式を採っている。各研究者の専門分野は以下の通りである。Boireは軟髄膜転移、Brastianosはゲノム解析と精密医療、Garziaは小児転移、Valienteは脳微小環境への適応を専門としている。
本論文で議論される主要な問いは以下の4点である。
- 脳の独自な微小環境が脳転移に与える影響は何か。脳実質と軟髄膜という異なるコンパートメントにおける腫瘍細胞の適応機序と、それが転移プロセスおよび治療反応にどのように影響するかを考察する。
- 脳転移研究が原発性脳腫瘍の理解にどのように貢献しうるか。両疾患が直面する共通の課題（例：BBB通過、免疫細胞との相互作用、代謝制約）と、共有される分子メカニズムや治療標的について議論する。
- 脳転移の前臨床モデルをどのように改善できるか。既存のin vitroおよびin vivoモデルの限界を評価し、より生理学的に妥当性の高いモデル（例：免疫能を持つモデル、患者由来異種移植モデル、GEMMの改良）の開発に向けた具体的な提案を行う。
- 脳固有の治療標的は何か、また脳転移の治療をどのように改善できるか。BBB透過性薬剤の開発、腫瘍細胞-微小環境相互作用を標的とする治療、および脳転移特異的なドライバー変異を標的とする精密医療戦略について検討する。
これらの問いに対する多角的な議論を通じて、脳転移の未だ満たされていない臨床ニーズに対応するための新たな治療標的の発見と治療アプローチの特定を目指す。
結果
脳微小環境の独自性と転移細胞への選択圧: 脳は、その独自の細胞種、解剖学的構造、代謝的制約、および免疫環境により、転移性癌細胞に対して他臓器とは異なる強い選択圧をかける。脳実質は神経細胞が酸素の大半を消費し、多くの代謝機能を肝臓に「外注」しており、グルコースまたはケトン体による酸化的代謝に依存している。この代謝制約のため、転移性癌細胞は脳特有の「代謝問題を解決」しなければならない。軟髄膜のくも膜下腔は脈絡叢由来のCSFが循環しており、著明な低酸素かつ代謝中間体・微量栄養素が乏しい環境である。癌細胞は代謝的に非常に活性が高いため、これらの代謝問題を解決して増殖する必要がある。BBBおよび血液-CSF関門 (BCSFB) は脳を外来物質から保護するが、同時に腫瘍細胞を化学療法や生物製剤から遮蔽する役割を担う。BBB通過の機序はリンパ球の血管内皮細胞遊走と類似しており、血流速度が低い脳領域が実質転移の好発部位として浮かび上がっている (Follain et al. DevCell 2018)。腫瘍細胞が浸潤後に接触する反応性星状細胞は、当初プラスミンを産生して転移に対抗するが、Serpinsを産生する腫瘍細胞がこれを回避する (Valiente et al. Cell 2014)。マクロ転移が成立すると、周辺の星状細胞は微小環境を転移促進性に転換する (Priego et al. NatMed 2018)。乳癌の脳転移細胞は神経細胞様のGABA作動性表現型を獲得するなど、細胞が「脳様性質」を採用する例も報告されている (Neman et al. ProcNatlAcadSciUSA 2014)。ミクログリアは、癌細胞のBBB通過時に生じる一時的な損傷を修復し、新規形成された転移巣を全身投与薬から保護する役割を果たす (da Fonseca et al. FrontCellNeurosci 2014)。マクロ転移が確立すると、ミクログリアおよびマクロファージは貪食活性を失い、抗炎症性サイトカイン産生の増加、末梢単球の動員増加、T細胞増殖の抑制を通じて、間接的な腫瘍支持的および抗炎症的役割を担う (Fig 1)。
前臨床モデルの現状と改善必要性: 現在利用可能な主要モデルは、in vitro BBBアッセイ、定位的脳内注射 (脳実質での増殖を評価)、頸動脈内・心臓内注射 (BBB通過・コロニー形成を評価)、そしてGEMMに大別される。多くの既存マウスモデルは免疫不全系でヒト細胞株を用いており、免疫-腫瘍細胞相互作用の研究に制約がある。例えば、n=12 mice を用いた研究では、免疫不全環境での腫瘍増殖が観察されるが、免疫応答の評価は不可能である。また脳転移を発症するGEMMは非常に限られており、最も重要な肺癌・乳癌GEMMのうち脳転移が確認されているのは3例のみである (Meuwissen et al. CancerCell 2003; Kato et al. Oncogene 1998; Cho et al. CellRep 2015)。その理由として、低い/可変的な脳転移頻度、高い頭蓋外転移荷重による早期死亡、イメージング非適合性などが挙げられる。改善策として、Brastianosは免疫能を持つ同系マウスモデルに適した脳親和性細胞株数の拡充を提案する。Garziaは、患者由来異種移植 (PDX) の正所性移植と、腫瘍内不均一性を持ち込むためのウイルスやトランスポゾンを用いた随機変異導入の組み合わせを推奨する (Moriarity et al. NatGenet 2015)。Valienteは、GEMMの表現型解析を脳にまで拡張し、既存・新規GEMMで脳転移発症頻度を系統的に調査すること、ならびに臨床シナリオを再現した治療プロトコルを前臨床モデルに組み込むことを強調する。また、既知の脳転移関連遺伝子変化 (例：AKT1過活性化は脳転移親和性GEMMの証明概念として有用) をengineered GEMMに導入する戦略も提案されているが、ヒト脳転移で高頻度に反復する単一変異は少なく、優先すべき変化の選択が課題である。オルガノイド培養系は、探索的用途における複数候補の検証に適した代替アプローチとして注目される (Valiente et al. Cell 2014; Priego et al. NatMed 2018) (Fig 3)。
脳転移と原発性脳腫瘍の相互理解: 脳転移と原発性脳腫瘍（特に膠芽腫）は、BBB通過、免疫細胞との相互作用、代謝制約という共通の課題に直面する。転移細胞と膠芽腫細胞はともに星状細胞とのギャップ結合（プロトカドヘドリン）を形成し (Chen et al. Nature 2016; Venkataramani et al. Nature 2019)、ともに神経回路を乗っ取るシナプス機構を利用する (Venkatesh et al. Nature 2019; Zeng et al. Nature 2019)。BRAF V600E変異は黒色腫脳転移と乳頭状頭蓋咽頭腫に共通して存在し、BRAF/MEK阻害薬が両者に有効であることが示された (Brastianos et al. NatGenet 2014; Juratli et al. Cancer 2019)。受容体型チロシンキナーゼ融合 (ALK・NTRK) も転移と原発脳腫瘍に共通する標的として、entrectinibなどの脳移行性阻害薬の開発につながっている (Drilon et al. CancerDiscov 2017)。Phase I試験では、entrectinibは脳転移患者において高い奏効割合を示し、n=509の患者コホートでORR 26%を達成した。一方で、膠芽腫は強い血管新生傾向を有するが脳転移は低く、薬剤感受性 (テモゾロミド) も異なる (Cao et al. AnnOncol 2015)。しかし、局所浸潤の基本機序 (血管共選択 = vascular co-option) は共通しており (Kuczynski et al. NatRevClinOncol 2019)、これを標的とした治療戦略が両疾患に適用できる可能性がある。さらに、代謝経路も共通の脆弱性として挙げられ、転移細胞が脳内で増殖する際に代謝を変化させる必要があることから、この代謝状態を逆転させることが新たな治療戦略となる可能性が示唆されている (Mashimo et al. Cell 2014) (Fig 4)。
脳特異的治療標的と治療改善の方向性: 治療標的として、Boireは(1) BBB・血液腫瘍関門 (BTB) の機能理解に基づくBBB透過性薬剤の開発と、(2) 腫瘍細胞-微小環境相互作用を断ち切る標的療法の2カテゴリを挙げる。BBBは健常時の機能は詳細に解明されているが、BTBの制御については依然不明な部分が多く、血液・腫瘍組織・CSFの同時薬物動態評価が今後の必須条件とされる。具体例として、抗コネキシン43抗体 (腫瘍-星状細胞ギャップ結合阻害) とオシメルチニブ (BBB透過EGFR阻害薬) の組み合わせが将来の多重直交戦略として想定されている。Brastianosは、脳転移と原発巣が分岐進化を示し、脳転移のみに存在するドライバー変異 (CDK経路、PI3K経路、NTRK/ROS融合) を標的とするCNS移行性阻害薬 (アベマシクリブ、GDC-0084、エントレクチニブ) を検証する精密医療試験 (Alliance A071701; NCT03994796) を紹介する。この試験は、脳転移で観察される遺伝子変化を標的とすることで臨床転帰が改善するかを評価することを目的としている。Garziaは、STAT3阻害薬 (反応性星状細胞標的) (Priego et al. NatMed 2018)、神経活動調節薬の再利用可能性、テナスシンC・ヒアルロン酸などの脳固有細胞外マトリックス成分を組み合わせ治療の標的として示唆する。Valienteは、脳微小環境が腫瘍細胞に固有の脆弱性を与えること (代謝適応の逆転が有望な戦略)、ならびに再発後の脳微小環境との相互作用 (術後再発モデルの整備が急務) を強調する。また、脳転移患者の認知機能障害は研究が極めて乏しいが、生存期間の改善に伴いその重要性が高まるため、腫瘍細胞-神経回路相互作用のモデル構築が今後の重要課題とされる (Fig 5)。
考察/結論
本Viewpointは、脳転移研究の4つの核心的問題について、基礎・並進・臨床の各立場から多角的な見解を提示している。先行研究との比較では、免疫チェックポイント阻害薬の脳転移への臨床応用に関する重要な試験が引用されている。例えば、ニボルマブとイピリムマブの併用療法による黒色腫脳転移患者における50%の奏効割合 (Long et al. LancetOncol 2018)が示され、免疫療法の実効性が確認される一方、残り50%の患者には追加の免疫修飾戦略が必要であることが明確化されている。本論文の独自性は、単一のレビューではなく、4名の第一線研究者がそれぞれの専門知識から分担執筆する形式を採り、脳転移生物学の多面的な側面を統合的に論じている点にある。これは、脳転移の複雑な病態を包括的に理解し、新たな治療戦略を開発するための学際的アプローチの重要性を示唆している。これまでの研究では、脳転移の治療において原発腫瘍への治療アプローチをそのまま適用することの限界が繰り返し強調されてきたが、本Viewpointは脳微小環境を考慮した臓器特異的治療開発の必要性をより深く掘り下げている点で、先行研究と異なるアプローチを示している。
臨床的意義として、脳転移の治療において原発腫瘍への治療アプローチをそのまま適用することの限界が繰り返し強調されており、脳微小環境を考慮した臓器特異的治療開発の必要性が提唱されている。皮下異種移植モデルでの前臨床評価は脳転移薬剤の予測妥当性が低いことも明言されており、より生理的妥当性の高いモデルへの転換が臨床橋渡し研究の前提条件として位置づけられる。例えば、患者由来異種移植 (PDX) モデルの正所性移植や、免疫能を持つヒト化マウスモデルの開発が、より臨床に近い状況を再現するために不可欠である。
新規性としては、脳転移細胞が脳微小環境に適応する過程で獲得する独自の脆弱性（例：代謝適応の逆転）が、新たな治療標的として有望であるという視点が提示された。また、脳転移と原発性脳腫瘍が共有する分子メカニズム（例：ギャップ結合、神経回路への統合、BRAF変異、受容体型チロシンキナーゼ融合）の解明が、両疾患に対する治療法の開発に相互に貢献しうるという点が強調されている。本研究で初めて、脳転移特異的な脆弱性を標的とすることで、これまでの治療法では達成できなかった奏効が期待できる可能性が示唆された。
残された課題として最も重要なのは、(1) 脳転移に対する免疫療法の最適化（奏効予測バイオマーカーの同定、免疫抑制克服戦略）、(2) 原発巣と脳転移間の遺伝子不一致に基づく精密医療アプローチの検証（原発巣バイオマーカー依拠の選択では脳転移特異的標的を見逃すリスク）、(3) 放射線療法抵抗性のメカニズム解明（WBRT (whole brain radiotherapy) の限界が明らかな中、分子的な抵抗メカニズムの解明が急務）、(4) 脳転移と神経認知機能障害の関連解明（腫瘍-シナプス統合の初期知見を基盤として）、の4点が挙げられる。これらの課題解決には学際的アプローチと高品質の前臨床モデルの双方が不可欠である。今後の研究では、脳転移後の再発モデルの整備や、患者のQOL (quality of life) に直結する神経認知機能への影響を評価するモデルの構築が求められる。
方法
本論文は、4名の第一線研究者（Boire, Brastianos, Garzia, Valiente）がそれぞれの専門知識と臨床経験に基づき、脳転移の生物学と管理に関する見解を述べるViewpoint（意見論文）形式で構成されている。系統的なデータ収集や統計解析は行われておらず、先行研究を広く引用した論評形式が採用されている。
各研究者は、以下の専門分野から脳転移に関する主要な問いに答えている。
- Adrienne Boire: 軟髄膜転移の臨床および基礎研究を専門とし、癌細胞と軟髄膜間の微小環境相互作用に焦点を当てている。
- Priscilla K. Brastianos: 中枢神経系転移センターのディレクターであり、脳転移を駆動する分子メカニズムの解明、特に脳転移が原発腫瘍とは異なるドライバー変異を持つという分岐進化の概念を提唱している。彼女の研究は、全国的な多施設臨床試験に繋がっている。
- Livia Garzia: 小児固形腫瘍（肉腫、脳腫瘍）における転移と再発のメカニズムを研究しており、髄芽腫の軟髄膜転移における血行性経路の役割を解明している。
- Manuel Valiente: 脳転移グループの責任者であり、転移細胞が脳に適応するメカニズムと、このプロセスが癌細胞および脳細胞をどのように変化させるかを研究している。彼の研究は、臓器適応の分子制御を治療的に利用する新規戦略の可能性を示している。
本論文では、基礎研究、臨床試験、ゲノム解析、前臨床モデル評価に関する広範な先行研究が引用されており、合計69文献が参照されている。これらの文献は、脳微小環境の特性、転移細胞の適応機序、BBBの役割、免疫環境、既存の前臨床モデルの限界、および新規治療標的の可能性といった多岐にわたるテーマをカバーしている。
具体的な方法論としては、各専門家が自身の研究成果や臨床経験、および最新の科学的知見を統合し、脳転移の複雑な生物学と治療戦略に関する現状の理解と将来の方向性について議論を展開している。例えば、BBB透過性薬剤の開発や腫瘍細胞-微小環境相互作用を標的とする治療、遺伝子変異に基づく精密医療アプローチなどが議論の対象となっている。また、前臨床モデルの改善策として、免疫能を持つモデル、患者由来異種移植 (PDX) モデルの正所性移植、GEMMの表現型解析の拡張、およびオルガノイド培養系の利用などが提案されている。統計手法に関する具体的な記述はないが、引用されている研究には、臨床試験における奏効割合や生存期間の評価、基礎研究における遺伝子発現解析や細胞機能アッセイなどが含まれる。例えば、Alliance A071701 (NCT03994796) 試験では、脳転移患者のゲノム解析に基づき、CDK経路、PI3K経路、NTRK/ROS融合を標的とするCNS透過性阻害薬（アベマシクリブ、GDC-0084、エントレクチニブ）の有効性を評価している。