S100A8-A9

S100A8/A9 (Calprotectin)

一行要約

S100A8/A9 (calprotectin) は好中球細胞質タンパクの約 40% を占める alarmin ヘテロ二量体であり、脱顆粒・NETosis 時に大量放出されて TLR4 / RAGE を介し NF-κB シグナルを活性化する DAMP (damage-associated molecular pattern) である。Pre-metastatic niche 形成において MDSC / 好中球の動員・機能維持を駆動し、CXCL1 / CXCL2 との positive feedforward loop を形成して免疫抑制的 TME を確立する。脳転移では S100A9-RAGE 軸が放射線抵抗性を付与し (Monteiro et al. NatMed 2022)、viral nanoparticle vaccine による S100A9 標的化が肺転移を抑制する新規治療戦略として前臨床で報告されている (Chung et al. ProcNatlAcadSciUSA 2023)。血清 calprotectin は予後不良・IO 抵抗性の液体バイオマーカーとして確立しつつある。

主要エビデンス

Pre-metastatic niche 形成

S100A8/A9 は pre-metastatic niche の最も早期に蓄積する molecular marker の一つである。原発腫瘍由来因子 (VEGF / TGF-β / TNF-α / exosomes) が bone marrow 前駆細胞を mobilize し、肺など遠隔臓器で S100A8/A9 high の MDSC / 好中球が集積する (Psaila et al. NatRevCancer 2009、Peinado et al. NatRevCancer 2017)。

Patras et al. CancerCell 2023 は pre-metastatic niche の免疫決定因子を統合的にレビューし、S100A8/A9 を「niche の soil conditioning 因子」として中核に位置づけた。S100A8/A9 は foci で CXCL1/CXCL2 産生を誘導し (feedforward loop)、さらなる好中球動員を増幅する。この self-amplifying cascade が転移 seeding の効率を上昇させる。

Hoshino et al. Nature 2015 は腫瘍 exosome integrin が臓器特異的転移を規定することを示したが、exosome による pre-metastatic niche の priming において S100A8/A9+ myeloid 細胞の集積が organotropism の effector 機構として機能する。

NETosis と S100A8/A9 拡散

好中球が NET を形成する際、decondensed chromatin とともに S100A8/A9 が細胞外に大量放出される。Brinkmann et al. Science 2004 が NET の最初の記述であるが、がん文脈では NET-associated S100A8/A9 が周囲組織の DAMP シグナルを活性化する二次的効果が重要である。

Adrover et al. CancerCell 2023 と Shahzad et al. NatRevCancer 2026 は NET-cancer crosstalk を包括的にレビューし、NET 構成成分としての S100A8/A9 が (1) 免疫抑制 niche 形成、(2) NET-associated protease による ECM リモデリング、(3) dormant 転移細胞の覚醒に寄与することを統合した。

好中球由来 exosome 中の S100A8 も病態生理的に重要であり、Li et al. MolImmunol 2025 は敗血症肺傷害モデルで exosomal S100A8 が pyroptosis を誘導することを示した。がんモデルへの翻訳は今後の課題である。

MDSC 免疫抑制機能の維持

S100A9 は MDSC の免疫抑制機能 (ROS / iNOS / arginase-1 産生) を維持する key factor であり、S100A9 KO マウスでは MDSC accumulation が減少し腫瘍増殖が抑制される。Veglia et al. NatRevImmunol 2021 は MDSC の多様性時代における S100A9 の位置づけを整理し、PMN-MDSC / M-MDSC 双方の機能に S100A9 autocrine / paracrine が寄与することを示した。

Veglia et al. JExpMed 2021 は classical neutrophils と PMN-MDSC を機能的に分離し、PMN-MDSC で S100A8/A9 発現が特に高いことを確認した。Veglia et al. Nature 2019 は FATP2 が好中球をがんで reprogram することを示し、脂質代謝 reprogramming と S100A8/A9 機能の連関を示唆した。

脳転移と RAGE 抵抗性

Monteiro et al. NatMed 2022 は脳転移の放射線感受性を規定する因子として S100A9-RAGE 軸を同定した画期的な成果である。S100A9 high / RAGE high の脳転移は放射線照射後の好中球 infiltration と inflammatory cascade を介して radio-resistance を獲得する。この actionable resistance mechanism は (1) RAGE 阻害薬 / (2) S100A9 中和による radiosensitization の根拠を提供し、脳転移治療のパラダイムに新たな標的を追加した。

Quail et al. CancerCell 2017 は脳腫瘍微小環境の landscape を示し、myeloid 細胞由来 alarmin (S100A8/A9 含む) が脳転移 niche の免疫抑制に寄与することを包括的に論じている。

Viral nanoparticle vaccine

Chung et al. ProcNatlAcadSciUSA 2023 は plant virus 由来ナノ粒子に S100A9 ペプチドを搭載した vaccination により、抗 S100A9 抗体を誘導して肺転移の seeding を有意に抑制した first-in-class の前臨床報告である。S100A9 neutralization は pre-metastatic niche の myeloid cell 蓄積を減少させ、好中球の immunosuppressive function を抑制した。この戦略は (1) 化学療法 / 手術の周術期 adjuvant、(2) IO との combination として開発の可能性がある。

血清 calprotectin バイオマーカー

血清 calprotectin (S100A8/A9) は好中球活性化・組織炎症のサロゲートマーカーとして臨床検査可能であり、以下の状況で予後 / 予測的価値が報告されている:

• 固形癌全般: 高値は予後不良と相関 (肺癌・乳癌・大腸癌・膵癌)
• IO 抵抗性: calprotectin high 群は PD-1 blockade への奏効率が低い (Ravi et al. NatGenet 2023 で NSCLC コホートに示唆)
• CRS / irAE: 好中球活性化の marker としてのモニタリング

メカニズム

分子構造と生化学

S100A8 (MRP8, 10.8 kDa) と S100A9 (MRP14, 13.2 kDa) は S100 カルシウム結合タンパク superfamily に属し、Ca2+ 依存的にヘテロ二量体 (calprotectin) を形成する。好中球細胞質タンパクの約 40% を占める最も豊富な cytoplasmic protein であり、以下の条件で細胞外に放出される:

• 脱顆粒: 活性化好中球からの active secretion
• NETosis: chromatin decondensation に伴う passive release
• Necrosis / necroptosis: 細胞死に伴う DAMP release
• Exosome / EV: 好中球由来 extracellular vesicle に搭載 (Marki et al. ImmunolRev 2022、Zhou et al. Cells 2022)

受容体とシグナル

受容体	発現細胞	下流シグナル	主な効果
TLR4	骨髄系細胞・上皮	MyD88 → NF-κB、TRIF → IRF3	炎症性 cytokine / chemokine 産生
RAGE	内皮・腫瘍細胞・脳	NF-κB、MAPK、JAK-STAT	細胞増殖・遊走・radio-resistance
CD33	MDSC	ITIM → SHP-1/2	免疫抑制シグナル増強

TLR4 経路: S100A8/A9 → TLR4/MD-2 → MyD88 → IRAK → TRAF6 → IKKβ → NF-κB → CXCL1/CXCL2/IL-6/TNF-α 転写。この経路が feedforward loop の分子基盤を提供する (Hernandez et al. Oncogene 2016)。

RAGE 経路: 脳転移で特に重要。RAGE activation → NF-κB + STAT3 → survival / radio-resistance genes。RAGE はリガンド (AGE / HMGB1 / S100 family) 非特異的な pattern recognition receptor であり、慢性炎症 / がん progression の amplifier として機能する。

Feedforward loop の分子機構

腫瘍 → VEGF/TGF-β/Exosome → BM progenitor mobilization
 ↓
 S100A8/A9-high 好中球/MDSC → 肺 PMN に集積
 ↓
 脱顆粒/NETosis → S100A8/A9 release
 ↓
 TLR4/RAGE → NF-κB → CXCL1/CXCL2 分泌
 ↓
 さらなる好中球動員 → S100A8/A9 追加放出 (feedforward)

この self-amplifying loop は Gui et al. NatCancer 2020 が示した p38α MAPK 活性化とも連動し、肺 PMN 形成の robust な駆動力となる。

産生細胞

• 好中球 / TAN: 最大の供給源 (細胞質の 約40%)。TME の好中球密度と S100A8/A9 tissue level が直結 (Salcher et al. CancerCell 2022)
• MDSC (PMN-MDSC / M-MDSC) : S100A9 autocrine が MDSC の免疫抑制機能を維持 (Lasser et al. NatRevClinOncol 2024)
• 単球 / マクロファージ: 炎症状態で発現上昇、TAM の M2 偏向を支持
• 腫瘍細胞: 一部のがん種 (膀胱癌・乳癌) で内因性発現あり、autocrine survival signaling

がんにおける位置づけ

Myeloid-driven 免疫抑制の central DAMP

S100A8/A9 は myeloid-driven immunosuppression の molecular hub であり、以下の経路を統合する:

1. 好中球 / MDSC recruitment: CXCL1/CXCL2 誘導 → feedforward loop
2. ROS / iNOS 産生: T 細胞機能抑制 → immune evasion
3. NET 形成促進: NET scaffold 上の S100A8/A9 → tissue damage / immune exclusion
4. EMT 促進: RAGE 経路を介した腫瘍細胞の浸潤・遊走能亢進
5. Blood-brain barrier 障害: 脳転移 niche の形成 (Monteiro et al. NatMed 2022)

好中球 ferroptosis との関連

Kim et al. Nature 2022 は腫瘍内好中球の ferroptosis が免疫抑制を引き起こすことを示した。Ferroptotic neutrophils は PGE2 / lipid mediator を放出して T 細胞機能を抑制するが、同時に S100A8/A9 の passive release も ferroptosis に伴い生じ、DAMP シグナルを増幅する。

Chronic stress と好中球

He et al. CancerCell 2024 は慢性ストレスが glucocorticoid 経由で好中球の NET 形成・S100A8/A9 放出を亢進させ、転移を促進することを示した。精神神経免疫学的アプローチと S100A8/A9 biology の交差点として注目される。

IO 抵抗性への寄与

S100A8/A9 high TME は PD-1 / PD-L1 blockade への抵抗性と関連する。機序は (1) T 細胞の physical exclusion (NET barrier)、(2) MDSC-mediated T 細胞機能抑制 (ROS / arginase)、(3) 免疫抑制的 cytokine milieu (IL-10 / TGF-β) の維持。IO 治療前の血清 calprotectin / NLR / IL-8 composite score が treatment selection に有用な可能性がある (Zilionis et al. Immunity 2019)。

治療標的化

標的	薬剤 / 戦略	状態	適応
S100A9 neutralization	Viral nanoparticle vaccine (Chung et al. ProcNatlAcadSciUSA 2023)	前臨床	肺転移 seeding 抑制
RAGE 阻害	FPS-ZM1 等	前臨床	脳転移 radiosensitization
TLR4 阻害	TAK-242 (Resatorvid) 等	Phase II (敗血症)	がん適応探索
S100A9 + IO	Calprotectin 中和 + PD-1	前臨床	Myeloid 排除 + T 細胞 unleash
NET 標的	DNase I / PAD4 阻害	前臨床	S100A8/A9 release 源の抑制
MDSC 標的	All-trans retinoic acid (ATRA)	Phase I/II	MDSC differentiation / S100A9 低下
NF-κB 下流遮断	IKKβ 阻害	前臨床	Feedforward loop 遮断

現状の臨床的課題: S100A8/A9 は好中球の生理的機能 (感染防御の最前線) にも不可欠であり、systemic neutralization は感染リスクを伴う。局所投与 (腫瘍内 / 吸入) または conditional targeting が必要。RAGE 阻害は BBB 透過が前提条件であり drug delivery の課題がある。バイオマーカーとしての calprotectin cutoff 値の standardization が進んでいない。

Open Questions

• S100A8/A9 vaccine の clinical translation — Chung PNAS 2023 の plant virus nanoparticle platform の GMP 製造・toxicology
• RAGE vs TLR4: がん種別の dominant receptor — 脳転移では RAGE、肺では TLR4 が dominant か
• Calprotectin cutoff の standardization — 血清 biomarker としての定量法・threshold の国際標準化
• Feedforward loop の temporal dynamics — PMN 形成のどの時点で S100A8/A9 介入が最も有効か (early vs late)
• S100A8 vs A9 の非冗長的機能 — ヘテロ二量体必須か、S100A9 homodimer の独自機能があるか
• 好中球 ferroptosis と S100A8/A9 release の定量関係 — ferroptosis 阻害が S100A8/A9 level を十分に低下させるか
• IO 前の calprotectin / NLR composite score — 前向き試験での predictive validation

重要論文 Top 10

1. ★★★★★ Monteiro et al. NatMed 2022 — 脳転移 radio-resistance の S100A9-RAGE 軸同定、actionable target の提示
2. ★★★★★ Chung et al. ProcNatlAcadSciUSA 2023 — Anti-S100A9 vaccine で肺転移 seeding を抑制、first-in-class 前臨床
3. ★★★★ Patras et al. CancerCell 2023 — PMN 免疫決定因子レビュー、S100A8/A9 を soil conditioning の中核に位置づけ
4. ★★★★ Kim et al. Nature 2022 — 好中球 ferroptosis → 免疫抑制、S100A8/A9 passive release のメカニズム
5. ★★★★ Veglia et al. NatRevImmunol 2021 — MDSC 多様性時代の S100A9 機能的位置づけ

関連エンティティ

• CXCL1 — S100A8/A9 → CXCL1 誘導による好中球動員ループ
• NETosis — NET 放出に伴う S100A8/A9 拡散
• Pre-metastatic-niche — S100A8/A9 駆動のニッチ構築
• MDSC — S100A9 autocrine による MDSC 免疫抑制維持
• RAGE — 脳転移 radio-resistance の受容体
• TLR4 — NF-κB 活性化の主要受容体
• Boire et al. NatRevCancer 2020 — S100A9-RAGE 軸の脳転移特異的役割

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