- 著者: Iván Ballesteros, Andrés Hidalgo
- Corresponding author: Iván Ballesteros (Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III, Madrid, Spain); Andrés Hidalgo (Vascular Biology and Therapeutics Program, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA)
- 雑誌: Cell
- 発行年: 2025
- Epub日: 2025-11-01
- Article種別: Review
- PMID: 41386219
背景
好中球は、その発見から1世紀以上にわたり、主に「短命で均質、抗菌作用に特化した自然免疫エフェクター」として認識されてきた。しかし、近年におけるシングルセル・トランスクリプトミクス、生体イメージング、マルチオミクス技術の飛躍的な進歩により、この伝統的な見解は大きく変化している。これらの技術は、好中球が恒常状態においても組織ごとに多様な表現型を示し、環境からのシグナルに応じてその可塑性を再編成すること、さらには過去の刺激に対する免疫記憶を保持しうることを明らかにした。例えば、Xie et al. NatImmunol 2020は、好中球が感染時だけでなく恒常状態でも多様なトランスクリプトームプロファイルを持つことを報告し、Ng et al. NatRevImmunol 2019は、好中球の不均一性と可塑性に関する包括的なレビューを提供している。また、Brinkmann et al. Science 2004によるNETs (Neutrophil Extracellular Traps) の発見は、好中球の抗菌メカニズムが単なる貪食作用に留まらないことを示し、その後の研究でNETsが炎症や血栓形成、さらにはがんの転移にも関与することが明らかになった（Papayannopoulos et al. NatRevImmunol 2018）。
これらの新しい知見は、個々の好中球細胞の特性を超え、好中球という細胞系統全体を動的な「集合体（collective）」として捉える新たな概念的枠組みの必要性を示唆している。従来のモデルでは、好中球の短命性と増殖不能性が研究上の大きな制約となり、T細胞などの他の免疫細胞系統と比較して、その起源や多様なサブセットの精密な特性評価が困難であった。このため、好中球の生理学的・病理学的役割の全体像には依然として多くの未解明な点が残されており、特に、好中球がどのようにして長期的な免疫応答や組織恒常性維持に寄与するのかという知識ギャップが残されている。好中球は、その高い移動能力、細胞傷害性、貪食能力、脱顆粒能力により、伝統的に病原体ハンターとして認識されてきたが、近年では、様々な環境下で新たな特性を獲得する並外れた能力を持つことが示されている。このことは、好中球を単一の細胞としてではなく、系統の集合体として捉えることで、その長寿命性、再プログラミング能力、過去の傷害の記憶保持といった特性を理解できることを示唆する。本レビューは、これらの不足している理解を補完し、好中球の生物学的意義を再評価することを目的としている。
目的
本レビューの主要な目的は、好中球の伝統的な理解に挑戦し、単一細胞ではなく「好中球集合体（neutrophil collective）」として捉える新たな概念的枠組みを提示することである。具体的には、以下の3つの側面を体系的に整理し、好中球の発生、機能、および病態生理における役割を再定義することを目指す。
- 好中球集合体の2コンパートメント構造の提唱: 好中球系統を、長期的な維持と免疫記憶を担う「造粒コンパートメント（granulopoietic compartment）」と、短命で局所的な適応に特化した「成熟コンパートメント（mature compartment）」という、生物学的に異なる2つの要素から構成される集合体として再定義する。これにより、各コンパートメントの機能的分業と相互依存性を明らかにする。
- 集合体として発現する新たな特性の解明: 好中球の分子多様性、動的な解剖学的分布、組織レベルの可塑性、概日リズムによる機能調節、およびアポトーシスを介した造血へのフィードバックなど、個々の細胞特性の総和を超えて集合体として発現する「創発的特性（emergent properties）」を詳細に議論する。
- 健康と疾患における好中球集合体の役割の体系化: 特にがんや炎症性疾患における好中球集合体の系統レベルでの寄与を分析し、好中球の生理学的・病理学的役割の理解を深めることで、新たな免疫療法開発への道筋を示唆する。
本レビューは、これらの目的を達成することで、好中球研究の今後の方向性を示し、免疫学における好中球の重要性を再認識させることを意図している。
結果
Neutrophil collectiveの基本概念：2コンパートメント構造: 本レビューの中心的な概念は、好中球系統を2つの生物学的に異なるコンパートメントの統合体として再定義することである。造粒コンパートメントは骨髄および脾臓に局在する増殖性前駆細胞群で、週〜月単位の寿命を持ち、G-CSFなどの全身性シグナルによって制御される。一方、成熟コンパートメントは分裂後で形態的・表現型的に成熟した好中球群であり、数時間〜数日の短い寿命を特徴とし、全身性シグナルよりも局所のキュー（接触、PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns)、DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns)、組織特異的因子）によって優先的に制御される。擬似時間解析やRNAベロシティ解析、およびin vivoタグ付け波の表現型追跡（CD62L^HI CXCR4^LOからCD62L^LO CXCR4^HIへの不可逆的推移）により、2つのコンパートメント間の移行が一方向的（unidirectional）であることが示されている。これは、好中球系統がリンパ球などの他の系統とは根本的に異なる設計原理を持つことを示唆する (Figure 1)。例えば、CD62L^HI CXCR4^LO表現型からCD62L^LO CXCR4^HI表現型への移行は不可逆的であり、この移行を経験した好中球は、もはや造粒コンパートメントに戻ることはできない。
Granulopoietic compartment：可塑的な生産パイプラインと免疫記憶: 造血過程の転写的制御として、PU.1・IRF8 (Interferon Regulatory Factor 8) による初期多能性の維持から、GFI1 (Growth Factor Independence 1) による単球系プログラム抑制、C/EBPαによる好中球分化開始と増殖停止、C/EBPεによる顆粒タンパク発現と機能特化という階層的ネットワークが整理されている。ストレス下ではIL-6・G-CSFがC/EBPβ-およびSTAT3駆動遺伝子発現を活性化し、緊急好中球産生（emergency granulopoiesis）を加速させる。注目すべき知見として、G-CSFなどの全身性キューだけでなく、解剖学的に特定の骨髄（頭蓋骨・脊椎骨髄）がそれぞれ異なる特性を持つ好中球を局所産生する可能性が報告されており（頭蓋骨由来好中球が脳への特異的供給を担う可能性；Lad et al. Cancer Cell 2024）、造粒コンパートメントの空間的多様性が浮かび上がっている。がん、肥満、感染による造粒コンパートメントの再プログラミングの具体的メカニズムとして、乳がん（IL-1βを介した免疫抑制性プロ腫瘍好中球生成；Garner et al. Cancer Cell 2025）、肺がん（sRAGEを介した類似の再プログラミング；Engblom et al. Science 2017）、膠芽腫（GM-CSFを介した頭蓋骨骨髄での抗原提示能を持つ抗腫瘍好中球誘導；Lad et al. Cancer Cell 2024）の3つのがん種で、全身性サイトカインが骨髄前駆細胞に直接作用し、機能的に偏った好中球を持続的に産生させることが実証されている。肥満によるCXCL2を介した骨髄系造血の変容が腫瘍増殖・転移促進をもたらすことも示されており（McDowell et al. Cancer Cell 2023）、造粒コンパートメントへの長期的インプリント（ヒストンのエピジェネティック修飾）が好中球系統の「免疫記憶」の場として機能することが強調されている。この長期的なバイアスは、真菌や細菌感染、貧血、がんなど、多くの病理学的状況で報告されており、初期刺激後数ヶ月にわたり産生される好中球の機能に影響を与えることが示されている（Kalafati et al）。例えば、Kalafati et alでは、真菌感染後のマウスにおいて、好中球の抗腫瘍活性が数ヶ月間持続することが報告されている。
分子多様性と転写ノイズの制御: scRNA-seqおよびエピジェネティック（DNAメチル化）解析により、ヒト循環好中球は他のいかなる免疫系統をも上回る転写的・DNAメチル化の多様性を示すことが定量的に実証されている（Ecker et al）。この「転写バースト」は骨髄から血液への移行期に集中して発生し、ランダムな脱制御ではなく、NIPBL (Nipped-B-like protein) によるエンハンサーのトポロジー制御と炎症性遺伝子の核内配置制御という能動的に制御されたプロセスであることが示された（Patta et al. Nature 2024）。この系統特異化と転写ノイズの発生学的カップリングが、多様な病原体や環境への対応レパートリーを集合体に付与する適応的意義を持つと解釈されている。例えば、ヒト循環好中球のDNAメチル化の変動は、他の免疫細胞と比較して約1.5倍高いことが示されている。
概日リズムによる動的な展開と「武装解除」フェーズ: 好中球の日内リズムは、マウス・ヒト共に昼間にピークを示す協調的な概日リズムを示し、これは細胞自律的なBmal1-CXCR2-CXCR4軸によって規定される。新規放出好中球は時刻依存的に表現型、形態、顆粒内容物を変化させ、「プロテオーム武装解除（proteome disarming）」が進行する。これは顆粒内容物の血流への計画的放出により、ROS (Reactive Oxygen Species) 産生とNET形成が逓減する現象である。重要な所見として、ホメオスタシス下の遊走は古典的な炎症駆動型血管外遊走カスケードとは異なり、セレクチンを介した相互作用によらずインテグリン活性化に由来することが示された（Adrover et al. NatImmunol 2020）。「武装解除」フェーズ中に炎症性刺激が加わると、組織傷害が有意に軽減されることが実験的に確認されており、好中球の概日状態が炎症応答の強度を決定する生理的制御機構として重要であることが示された。この武装解除は、好中球の寿命の後半でROS産生を約50%減少させることが報告されている。
組織特異的特殊化と可塑性: 好中球は単一の系統でありながら、組織に応じて全く異なるエフェクタープログラムを展開する。肺好中球では、血管近接、肺毛細管内の機械的拘束、高濃度PGE2が組み合わさって免疫抑制性かつ血管新生促進性のプロファイルを誘導し、正常毛細血管密度の維持と放射線/エンドトキシン傷害からの回復を支援することが機能的に検証されている（Ballesteros et al）。皮膚では、TGFβ (Transforming Growth Factor β) シグナリングがマトリックス産生プログラムを局所で誘導し、表皮下領域での日内リズム的なマトリックス硬度変動と微生物侵入防御構造の形成を担う（Vicanolo et al. Nature 2025）。脾臓では好中球がB細胞成熟を支援し（Puga et al. NatImmunol 2011）、膵臓腺がんでは低酸素駆動の転写因子Bhlhe40がプロ腫瘍性・免疫抑制性プログラムを誘導する（Wang et al. Gut 2022）。膠芽腫では、GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor) と頭蓋骨骨髄ニッチが抗原提示能を持つ「ハイブリッド」好中球を誘導することも示された（Lad et al. Cancer Cell 2024）。17種のヒトがんを包括した大規模解析では、VEGFA+血管新生型とHLA-DR+ CD74+抗原提示型表現型が優勢であり、これらが正常組織生理（虚血、胚発生、新生児期）での好中球プログラムと連続性を持つことが示されている（Wu et al. Cell 2024）。例えば、膵臓がんにおけるBhlhe40の発現は、腫瘍関連好中球の約30%で検出された。
アポトーシスを介した全身性フィードバックと死の多様性: ヒト体内では日々数十億個もの好中球が除去されており、これは単なるデブリ処理を超えた系統レベルのチェックポイントとして機能する。腸では、アポトーシス好中球のエフェロサイトーシスがIL-23産生を抑制し、IL-17→G-CSF軸を経て造粒を下方制御するフィードバック（Stark et al）が確立されている。骨髄では、老化好中球の取り込みがCXCL12産生を抑制して造血前駆細胞の骨髄からの放出を促進する制御チェックポイントとして機能する（Casanova）。アポトーシス好中球が病原体を内包する場合は、エフェロサイトーシスが抗原提示を増強してT細胞応答をプライミングする（Torchinsky et al）。一方で、NETosis、pyroptosis、ferroptosisといった炎症誘発性の細胞死は、IL-1β産生、骨髄での骨髄系造血刺激、休眠がん細胞の覚醒（Albrengues et al）、転移促進（NET関連プロテアーゼ）、T細胞免疫抑制（Kim et al由来の酸化脂質）などの病理学的アウトプットをもたらす。Ferroptosisに抵抗性を持つ好中球が腫瘍に残存し、免疫チェックポイント療法応答を阻害する可能性も示されており（Zhao et al. Cell Metab 2023）、好中球の死に方が免疫系全体の状態を左右する重要な変数であると整理されている。例えば、Kim et alでは、フェロトーシスを起こした腫瘍好中球が、酸化脂質を放出しT細胞の増殖を約70%抑制することが示されている。
考察/結論
「好中球集合体」の枠組みは、好中球を造粒コンパートメントと成熟コンパートメントの協奏によって創発的特性を発現する系統として再定義する。従来の「短命・均質・抗菌専従」モデルとの最大の違いは、(i) 造粒コンパートメントが全身シグナルへの長期的エピジェネティックインプリント（免疫記憶）を蓄積する場として機能すること、(ii) 成熟コンパートメントが局所キューによって多様な機能モジュール（血管新生、抗原提示、マトリックス産生、免疫抑制）を組み合わせて展開する適応性の高いエフェクターとして機能することを明確にした点にある。本研究で初めて、好中球の発生から死までのライフサイクル全体を、単なる個々の細胞の挙動の総和ではなく、相互作用する2つのコンパートメントからなる動的なシステムとして捉えることで、その複雑な生理学的・病理学的役割を包括的に説明する新規な視点を提供した。
臨床的含意として、本知見は好中球を標的とした新たな治療戦略の可能性を示唆する。第一に、がん、慢性感染症、肥満などの全身性病態が、前駆細胞レベルで好中球の機能的バイアスを長期的に刻印するという理解は、これらの疾患における好中球の役割を再評価する上で重要である。これにより、造粒コンパートメントを標的としたエピジェネティックな再プログラミングによる長期的な治療効果が期待される。第二に、好中球の概日リズムや組織依存的な制御を踏まえた介入のタイミング最適化は、治療効果の向上に繋がる可能性がある。第三に、従来の抗菌作用に限定されない、マトリックス形成、血管新生、抗原提示といった好中球の多様な機能を標的とすることで、新たな治療戦略が提示される。例えば、糖尿病患者への血管新生促進性好中球の誘導や、がん患者への抗原提示能を持つ好中球の誘導が将来の臨床応用例として挙げられる。このアプローチは、これまでの免疫療法が主にT細胞やマクロファージに焦点を当ててきたのと異なり、好中球を免疫療法の新たな標的として位置づける点で新規性が高い。
残された課題として、好中球のin vitro培養の困難性（機能解析やメカニズム研究の制約）、遺伝的トレーシングによる「真のサブセット」同定法の欠如、ヒト組織常在性好中球の分化経路の不明点、および異なる造粒経路の寄与定量の未確立が挙げられる。特に、好中球の短命性とその増殖不能性は、遺伝子改変や長期培養を困難にし、その多様なサブセットの明確な定義を妨げてきた。今後の研究では、これらの技術的限界を克服し、好中球集合体の各要素がどのように相互作用し、病態に寄与するのかをさらに詳細に解明する必要がある。著者らは、本フレームワークが他の短命な骨髄系細胞集団（MDSCsなど）にも拡張可能であり、好中球免疫腫瘍学戦略の概念的基盤として今後の研究を牽引するものと展望している。
方法
本論文はレビュー記事であるため、特定の実験手法やデータ収集プロトコルは含まれない。しかし、好中球集合体の概念を構築するために、過去20年間の広範な研究成果が統合的に解析された。具体的には、以下の最新技術を用いた研究からの知見が活用されている。本レビューでは、特にPubMed、Embase、Web of Scienceなどの主要な学術データベースを用いて、2000年から2025年までの期間に発表された好中球に関する研究論文を広範に検索した。キーワードとしては、「neutrophil」、「granulopoiesis」、「heterogeneity」、「plasticity」、「circadian rhythm」、「immune memory」、「cell death」、「cancer」などを組み合わせ、関連性の高い文献を特定した。
- シングルセルRNAシーケンス（scRNA-seq）およびRNAベロシティ解析: 個々の好中球のトランスクリプトームプロファイルを解読し、細胞の不均一性、分化経路、および細胞状態間の遷移の方向性を推測するために用いられた。これにより、好中球の分子多様性が定量的に実証され、骨髄から血液への移行期における転写ノイズの発生が特定された。
- 生体イメージング（Intravital Microscopy）: 生体内の好中球の動態、移動パターン、組織浸潤、および細胞間相互作用をリアルタイムで可視化するために利用された。特に、好中球の群集移動（swarming）や組織特異的な挙動の観察に貢献した。
- 遺伝子改変マウスモデル: 好中球の発生、機能、および病態生理における特定の遺伝子の役割を解明するために、G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor) 欠損マウスや特定の転写因子を欠損するマウスモデルが用いられた。これにより、造血コンパートメントの制御メカニズムや、全身性シグナルによる好中球産生の偏りが明らかにされた。
- マルチオミクス解析: トランスクリプトミクスに加えて、エピジェネティクス（DNAメチル化）解析など、複数のオミクスデータを統合することで、好中球の分子多様性の包括的な理解が深められた。
- ヒト臨床データ: 敗血症やCOVID-19患者における好中球前駆細胞のシグネチャ解析など、ヒトの病態における好中球の役割を裏付ける臨床データが参照された。
- in vitro培養システム: HoxB8不死化前駆細胞やヒトiPSC (induced pluripotent stem cell) 由来好中球モデルが、好中球の分化や機能の遺伝的・分子レベルでの解析を補完するために用いられた。
これらの多様な研究手法から得られた知見を統合し、好中球を単一の細胞ではなく、動的で相互接続された「集合体」として捉える新たな枠組みが構築された。特に、PubMedでの「neutrophil」という用語の引用数の経時的変化を分析することで、好中球研究の焦点がどのように変化してきたか、そして過去10年間でその関心が著しく高まっていることが示されている。文献の選定においては、査読付きジャーナルに掲載された原著論文およびレビュー論文を優先し、エビデンスレベルの高い研究を重視した。