- 著者: Heijboer FWJ, Derks JL, van Nederveen FH, Hillen LM, den Bakker MA, Radonic T, Damhuis RAM, Speel EJM, von der Thusen JH, Dingemans AMC
- Corresponding author: F.W.J. Heijboer (Department of Respiratory Medicine, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam, the Netherlands)
- 雑誌: Lung Cancer
- 発行年: 2025
- Epub日: 2025-01-21
- Article種別: Original Article
- PMID: 41240593
背景
肺大細胞神経内分泌癌 (LCNEC: large cell neuroendocrine carcinoma) は全肺悪性腫瘍の約3%を占める稀な疾患であるが、病理診断精度の向上と認知度の高まりにより近年発生率は増加傾向にある。診断時に50%以上の患者が転移性疾患を有し、Stage IV LCNEC患者の全生存期間 (OS: overall survival) 中央値は5.9〜16.5ヶ月と不良であることが複数の後方視的研究から報告されている (Naidoo et al. ClinLungCancer 2016、Derks et al. EurRespirJ 2016)。
最適な全身治療戦略に関する無作為化比較試験データは現在も不足しており、LCNECはしばしば小細胞肺癌 (SCLC: small cell lung cancer) に準じてプラチナ-エトポシド療法で治療される。しかし奏効率はSCLCの44〜78%に対しLCNECでは34〜73%にとどまり、プラチナ-ゲムシタビン/タキサンとプラチナ-エトポシドのどちらが優れるかについても議論が続いてきた (Derks et al. EurRespirJ 2017)。免疫チェックポイント阻害薬 (ICI: immune checkpoint inhibitor) はSCLCおよび非小細胞肺癌 (NSCLC: non-small cell lung cancer) の両者で標準治療となっているが、LCNECにおける役割は手薄であった。いくつかの後方視的研究では化学免疫療法 (chemo-IO: chemoimmunotherapy) がLCNECの生存を改善すると報告されているものの (Dudnik et al. JImmunotherCancer 2021)、これらの研究は中央病理確認を欠いており、SCLC等の他の神経内分泌腫瘍の混入が治療成績評価に bias をもたらすという gap in knowledge が残っていた。
分子レベルでは、LCNECはRB1 (retinoblastoma 1) 二対立遺伝子不活化を有するSCLC様サブタイプとRB1野生型のNSCLC様サブタイプに大別され (Rekhtman et al. ClinCancerRes 2016)、サブタイプ別の化学療法反応性の差異が示されてきた (Derks et al. ClinCancerRes 2018)。pRb (protein retinoblastoma) の免疫組織化学 (IHC: immunohistochemistry) 染色はRB1サブタイプの臨床的代替マーカーとして有用とされているが、pRb発現状態がchemo-IOの治療反応性を予測するバイオマーカーとなりうるかどうかの大規模コホートでの検証は不足していた。
目的
オランダ全国癌登録 (NCR: Netherlands Cancer Registry) データを活用したLEGO (Large cEll neuroendocrine carcinoma Genomic and Outcomes) 研究の一環として、Stage IV LCNEC患者のリアルワールドにおける治療パターンと臨床成績を評価した。特に、中央病理確認の有無が治療成績解析に与えるバイアスを定量化し、pRb IHC発現状態による層別化を通じてchemo-IO有効性の予測バイオマーカーとしての可能性を検証することを主たる目的とした。
結果
患者選択と診断再分類率：800例のユニーク患者が特定され、530例 (66%) が診断時Stage IVであった。全身治療を受けたのは269例 (51%) にとどまり、261例 (49%) は全身治療を受けなかった。治療未施行患者のOS中央値はわずか1ヶ月 (95% CI 0.9-1.2) であり、診断時の重篤な全身状態が示唆される。全身治療施行例269例のうち、腫瘍スライドおよびFFPE (formalin-fixed paraffin-embedded) 組織が132例 (49%) から提出され中央病理確認が実施された。パネルレビューの結果、88/132例 (67%) でLCNECの診断が確定した。残りの44例 (33%) は診断が再分類され、内訳はSCLC 15例・NSCLC NOS (not otherwise specified) 15例・カルチノイド3例・その他3例・コンセンサス不成立3例・評価不能5例であった (Fig. 3)。この33%という高い再分類率は、日常診療において過去に指摘されてきた観察者間変動 (interobserver variability) の大きさを全国規模で裏付けるものであり、リアルワールド研究におけるLCNEC治療評価の信頼性に深刻な影響を与えることを示している。
パネル確認LCNECコホートの治療成績：中央病理確認で純粋LCNECと確定した88例の追跡期間中央値は30.9ヶ月 (95% CI 25.1-NA)、OS中央値は7.4ヶ月 (95% CI 6.3-9.6) であった (Table 1)。化学療法単独群のOS中央値は6.5ヶ月 (95% CI 5.3-8.5) に対し、chemo-IO群は9.6ヶ月 (95% CI 8.3-14.9) であったが、両群間の差は統計的有意水準に達しなかった (HR 0.71, 95% CI 0.42-1.2, p=0.2) (Fig. 4a)。化学療法単独群内でのplatinum-etoposide (n=41) とplatinum-gemcitabine/taxane (n=19) の比較でもOS差は認められなかった (HR 1.27, 95% CI 0.71-2.26, p=0.43) (Fig. 4b)。Table 1よりpRb発現分布は治療群間で有意差を認め (p<0.05)、platinum-etoposide群ではpRb消失が71% (29/41例) を占めたのに対し、chemo-IO群 (n=27) では相対的にpRb保持例の割合が高く、治療選択にpRb状態が影響していることが示された。
リアルワールドLCNECコホートの治療成績：パネル未確認を含む全NCR登録269例の追跡期間中央値は35.2ヶ月 (95% CI 29-48.1)、OS中央値は8.3ヶ月 (95% CI 7.3-9.9) であった。化学療法単独群のOS中央値は6.7ヶ月 (95% CI 6.2-8.7) に対し、chemo-IO群は10.7ヶ月 (95% CI 9.2-15.9) であり、chemo-IO群で統計的に有意なOS改善が認められた (HR 0.53, 95% CI 0.4-0.72, p<0.001) (Fig. 4c)。個別比較でも、chemo-IO対platinum-etoposide (HR 0.52, 95% CI 0.38-0.72, p<0.001) およびchemo-IO対platinum-gemcitabine/taxane (HR 0.62, 95% CI 0.42-0.91, p=0.015) のいずれにおいても有意な優位性が示された (Fig. 4d)。化学療法単独群内の2レジメン間では有意差はなかった (HR 0.85, 95% CI 0.6-1.2, p=0.34)。パネル確認コホートと比べてリアルワールドコホートでchemo-IOの効果が顕著である点は、診断混入による交絡の影響を示唆している。
pRb発現状態によるchemo-IO効果の層別解析：パネル確認132例中123例 (93%) でpRb状態が評価可能であり、61/123例 (50%) がpRb保持と分類された。pRb保持LCNEC患者ではchemo-IOが化学療法単独と比較して有意にOSを延長した (HR 0.5, 95% CI 0.26-0.95, p=0.03) (Fig. 4f)。一方、pRb消失LCNEC患者ではchemo-IOと化学療法単独の間にOS差は認められなかった (HR 0.8, 95% CI 0.41-1.57, p=0.52)。pRb発現自体の予後的意義については、化学療法単独群 (HR 0.93, 95% CI 0.58-1.5, p=0.77) およびchemo-IO群 (HR 0.63, 95% CI 0.28-1.39, p=0.25) いずれにおいても有意な予後予測因子とはならなかった (Fig. 4e)。これらの結果はpRbがchemo-IOに対する predictive biomarker (予測バイオマーカー) として機能する可能性を示すものの、独立した prognostic factor (予後因子) としての役割は示されなかった。
考察/結論
本研究はオランダ全国規模でStage IV LCNEC患者を登録し、中央病理確認を組み込んで治療成績を評価した大規模リアルワールド研究である。LCNECの診断・治療研究における二つの根本的問題を明らかにした。
第一の問題は診断精度が治療成績評価に与えるバイアスである。これまでの研究はおおむね中央病理確認を欠いており、リアルワールドコホートのLCNEC診断には相当数の非LCNEC症例が混入している可能性が懸念されていた。本研究では中央病理確認により33%が非LCNECに再分類された事実は、既報の後方視的研究における観察者間変動の報告と一致する深刻な問題を示している。リアルワールドコホートで有意なchemo-IOのOS優位性 (HR 0.53, p<0.001) が観察されたのに対し、パネル確認LCNECコホートでは有意水準に達しなかった (HR 0.71, p=0.2) という対照的な結果は、診断混入バイアスが治療評価に与える影響を全国規模で本研究で初めて定量的に示したものとして重要である。SCLCに対してはIMpower 133やCASPIANなど複数の第III相試験でchemo-IOの有効性が確立されており、SCLC混入例の存在がリアルワールドLCNECコホートでのchemo-IO群の成績を押し上げていた可能性が高い。
第二の知見として、pRb保持がchemo-IO感受性の選択因子である可能性が新規に示された。全国規模のパネル確認コホートにおいて、pRb保持LCNECではchemo-IOが有意な生存延長をもたらし (HR 0.5, p=0.03)、pRb消失例では同様の効果が得られないことが実証された。これはLCNECの分子サブタイプ構造と生物学的に整合する所見であり、pRb保持 (RB1野生型NSCLC様) サブタイプがICI感受性を有するという仮説を大規模データで支持する。これまで報告されていない、免疫療法反応性にもサブタイプ依存性が存在することを示す新規なエビデンスであり、Derks et al. 2018の分子サブタイプによる化学療法反応性の差異の知見を補完する。
臨床的意義として、本研究結果はLCNECの臨床現場と研究設計の両面に対して重要な臨床的含意を与える。臨床現場においては、リアルワールドで診断されたLCNECへのchemo-IO導入はSCLC等の混入例を含む可能性があり、治療選択の根拠を過信することには注意が必要である。研究設計においては、今後のLCNEC臨床試験には中央病理確認が必須条件となるべきである。また、pRb IHC検査は比較的簡便かつ低コストなバイオマーカーとして、chemo-IO適応患者選択への臨床応用が期待される。DLL3 (delta-like ligand 3) 標的療法 (抗体薬物複合体・T細胞engager分子・CAR-T等) やpRb保持例で頻度が高いとされるドライバー変異標的治療 (Heijboer et al. JCOPrecisOncol 2025) も有望な次世代戦略として位置づけられる。
残された課題として、本研究の主要なlimitationは後方視的デザインと一部コホートのサンプルサイズの制約 (chemo-IO群n=27、一部サブグループn=5) が挙げられる。Cox比例ハザードモデルはイベント数の制限 (27例中19死亡) からHarrellの規則に従い単変量解析のみ実施可能であり、交絡因子の調整は行えていない。chemo-IO群は複数の異なるレジメンを含む不均一な構成であり、これが効果推定の限界となっている。pRb状態をchemo-IO感受性の predictive biomarker として確立するためには、pRb状態を層別化因子として組み込んだ前向き無作為化試験が今後の検討として急務である。DLL3標的療法・ドライバー変異標的療法のLCNECにおける有効性を検証する臨床試験のデザインに本データが活用されることが期待される。更なる検討として、pRb検査の標準化と中央病理確認体制の整備が全国規模のLCNEC診療向上に不可欠である。
方法
オランダNCRから2019年1月〜2022年12月の間にStage IV LCNECと診断された530例を抽出した後方視的全国レジストリ解析である。NCRはオランダの全悪性腫瘍の95%以上を prospective に収集しており、全身治療施行例269例について詳細な治療情報が登録されていた。本研究はVU Medical CentreのMETC (Medical Ethics Committee) による倫理審査 (承認番号2018.552) を経て実施され、NCRおよびPALGA (Netherlands Pathology Archive) のガイドラインに準拠した。
腫瘍組織が入手可能な132例について、5名の経験豊富な胸部病理医によるパネル中央病理確認を実施した。各病理医がH&E (hematoxylin and eosin) 形態学的評価およびIHC染色 (CD56・クロモグラニンA・シナプトフィジン・TTF1・p40・pRb) を独立評価し、4名以上の合意をもって最終診断を確定した。コンセンサスが得られない場合はコンセンサス会議を開催し、それでも合意に至らない症例は除外した。診断はWHO 2021分類に基づいた。
治療コホートは化学療法単独群 (platinum-etoposide群およびplatinum-gemcitabine/taxane群に細分) とchemo-IO群 (platinum-paclitaxel-bevacizumab-atezolizumab、platinum-paclitaxel-pembrolizumab、platinum-pemetrexed-pembrolizumabに細分) に分類した。主要評価項目はOSで、Stage IV LCNEC診断日から死亡までの期間と定義し、最終OS更新は2024年4月に実施した。
統計解析はKaplan-Meier法によるOS推定、log-rank検定による群間比較、Cox比例ハザード (Cox proportional hazards) モデルによるハザード比 (HR: hazard ratio) および95%信頼区間 (CI: confidence interval) 算出を行った。比例ハザード性の仮定は検定され満たされた。イベント数の制限からHarrellの規則に従い多変量モデリングは実施せず、治療群のみを予測因子とした。カテゴリ変数の比較には尤度比χ²検定 (likelihood-ratio chi-squared test) およびFisher直接確率検定、連続変数にはMann-Whitney U検定を使用した。統計解析はRStudio version 4.2 (RRID:SCR_000432) を使用し、両側p値<0.05を有意差ありと判定した。