- 著者: Makoto Nishio, Tatsuya Yoshida, Toru Kumagai, Toyoaki Hida, Ryo Toyozawa, Tadasuke Shimokawaji, Koichi Goto, Kazuhiko Nakagawa, Yuichiro Ohe, Takashi Seto, Kentarou Kudou, Takayuki Asato, Pingkuan Zhang, Nobuyuki Yamamoto
- Corresponding author: Nobuyuki Yamamoto (Internal Medicine III, Wakayama Medical University, Wakayama, Japan)
- 雑誌: Journal of Thoracic Oncology
- 発行年: 2021
- Epub日: 2020-11-25
- Article種別: Original Article
- PMID: 33248320
背景
ALK遺伝子再配列は、非小細胞肺がん（NSCLC）患者の推定3%から5%に認められる重要なドライバー変異である Koivunen et al. ClinCancerRes 2008。この変異を持つ患者に対しては、複数のALKチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）が開発され、臨床応用されている。日本では、クリゾチニブが最初のALK TKIとして承認されたが、現在ではアレクチニブがTKI未治療のALK陽性NSCLCに対する標準的な一次治療として確立されている Hida et al. Lancet 2017、Peters et al. NEnglJMed 2017。アレクチニブは、日本人集団およびより広範な患者集団において、クリゾチニブと比較して優れた有効性を示すことが複数のランダム化比較試験で一貫して報告されている。しかし、クリゾチニブと同様に、アレクチニブを投与されたほとんどの患者も最終的には病勢進行を経験する。
ALK TKIに対する耐性機構は多様であり、薬剤結合を阻害するALKの二次変異の獲得、ALK融合遺伝子の増幅、および二次シグナル経路の活性化などが挙げられる Gainor et al. CancerDiscov 2016。クリゾチニブで病勢進行したALK陽性患者の約20%に二次耐性変異が検出され、セリチニブまたはアレクチニブに耐性を示した患者では50%以上で二次変異が検出されている。アレクチニブ耐性に関連する最も一般的な二次ALK変異には、I1171N、I1171T、I1171S、および両薬剤に共通するG1202Rなどが含まれる。
アレクチニブ耐性後のALK陽性NSCLCに対する有効な治療選択肢は限られているのが現状である。プラチナ製剤ベースの化学療法は、アレクチニブ不応性のALK陽性NSCLCにおいて、奏効率（ORR）が約30%と控えめな有効性を示し、無増悪生存期間（PFS）中央値も約4.3ヶ月と短いことが報告されている Soria et al. Lancet 2017。セリチニブは、小規模な日本人患者を対象とした研究（n=20）でORR 25%、奏効期間（DoR）中央値6.3ヶ月と低い有効性であった。ロルラチニブは、アレクチニブを含む少なくとも1つの第2世代ALK TKIで前治療を受けた患者139名の解析において、比較的高いORR 40%とDoR中央値7.1ヶ月を示したが、治療患者の54%に中枢神経系（CNS）毒性が報告されており、幻覚、痙攣、認知機能、気分（自殺念慮を含む）、言語、睡眠の変化などの懸念がある。これらの既存治療の有効性には限界があり、アレクチニブ不応性のALK陽性NSCLC患者に対する新たな治療選択肢の開発が強く求められている状況である。
ブリガチニブは、臨床的に関連するALK変異体に対して強力かつ広範な活性を持つように設計された次世代ALK TKIである。前臨床モデルでは、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブと比較して優れた阻害プロファイルを示し、G1202R、I1171N、L1152R、L1198F、V1180Lなど、アレクチニブやセリチニブに対する耐性に関連する広範なALK変異体に対して活性を持つことが予測されている。クリゾチニブ不応性患者および一次治療のALK TKIとして、ブリガチニブは高い臨床的有効性を示すことが報告されており Kim et al. JClinOncol 2017、アジア人患者と非アジア人患者で同様の有効性と忍容性を示している。これらの背景から、アレクチニブおよび他の次世代ALK TKIに耐性を示した患者において、ブリガチニブが有効である可能性が示唆されていたが、日本人アレクチニブ既治療患者におけるブリガチニブの有効性を前向きに検証したデータは不足しており、この領域には依然として未解明な点が残されている。
目的
本第2相試験、J-ALTA試験（ClinicalTrials.gov識別子: NCT03410108）の目的は、アレクチニブ単独、またはクリゾチニブ前治療後にアレクチニブで治療されたALK陽性進行NSCLCの日本人患者を対象として、ブリガチニブ180 mg/日（7日間の90 mg/日導入期間を含む）の有効性と安全性を評価することであった。本試験は、アレクチニブ不応性の日本人患者におけるブリガチニブの有効性を統計学的に検証する初のプロスペクティブ臨床試験である。
主要評価項目は、独立評価委員会（IRC）がRECIST 1.1に基づいて評価した確定奏効率（ORR）である。副次評価項目には、IRCおよび治験責任医師が評価したORR、奏効期間（DoR）、無増悪生存期間（PFS）、病勢コントロール率（DCR）、奏効までの期間、全生存期間（OS）、ベースライン時に測定可能なCNS転移を有する患者におけるIRC評価による頭蓋内ORR（iORR）および頭蓋内DoR、ならびに全患者における頭蓋内PFSが含まれた。安全性評価項目としては、有害事象（AE）の発生率、重症度、および治療中止に至るAEの割合などが含まれた。
結果
患者背景: 2018年1月29日から2019年4月12日までに、ALK TKI不応性のALK陽性NSCLC日本人患者計72名が安全性導入期（n=9）および拡大期（主要コホートn=47、探索的コホートn=16）に登録された。全72名の患者のベースライン時の人口統計学的および臨床的特性は、年齢中央値53.0歳、女性56%、ECOG PS 0が57%、ステージIVが97%、腺癌が97%であった。ベースライン時に脳転移を有する患者は44%であった。主要コホートの47名中、35名（74%）がアレクチニブ単独、12名（26%）がクリゾチニブ後にアレクチニブを前治療として受けていた。更新解析（カットオフ日：2020年1月22日）時点で、全72名中22名（31%）がブリガチニブの投与を継続しており、追跡期間中央値は13.7ヶ月（範囲1.5～23.5ヶ月）、治療期間中央値は8.2ヶ月（範囲0.2～22.4ヶ月）であった。主要コホートの47名では、追跡期間中央値は12.4ヶ月（範囲1.5～20.0ヶ月）、治療期間中央値は7.5ヶ月（範囲0.2～20.0ヶ月）であった（Table 1）。
安全性導入期の結果: 安全性導入期に登録された9名全員がDLT評価可能であった。1名の患者でサイクル1の23日目に無症候性グレード3のリパーゼ上昇がDLTとして発生した。この患者は同時にグレード2のアミラーゼ上昇も認めた。DLTのためブリガチニブは15日間中断されたが、その後減量なしで再開され、リパーゼ上昇の再発はなかった。この患者は臨床的に膵炎と診断されなかった。ブリガチニブの標準用量である180 mg/日（7日間の90 mg/日導入を含む）が拡大コホートで推奨用量として確認された。
主要コホートにおけるIRC評価による確定ORR: 主要解析のカットオフ日（2019年9月26日）において、主要コホートにおけるIRC評価による確定ORRの点推定値は、2段階試験デザインで調整後31%（95% CI: 17%-44%）であった。更新解析のカットオフ日（2020年1月22日）において、主要コホート（アレクチニブ±クリゾチニブ前治療後）の47名中16名がIRC評価による確定客観的奏効を達成し、確定ORRは34%（95% CI: 21%-49%）であった（Table 2）。治験責任医師評価による確定ORR（38%、95% CI: 25%-54%）もIRC評価と一致していた。IRC評価による病勢コントロール率（DCR）は79%（95% CI: 64%-89%）であった。ターゲット病変の最長径の合計のベースラインからの最大変化は図3Aに示されている。奏効までの期間中央値は1.9ヶ月（範囲1.3-9.2ヶ月）であった。
奏効期間（DoR）と無増悪生存期間（PFS）: 解析カットオフ時点で、確定奏効者16名中8名（50%）がPDまたは死亡イベントを経験していた。奏効期間（DoR）中央値は11.8ヶ月（95% CI: 5.5-16.4ヶ月）であった（図3B）。更新解析カットオフ時点で、主要コホートの47名中27名（57%）が客観的PDまたは死亡イベントを経験していた。IRC評価によるPFS中央値は7.3ヶ月（95% CI: 3.7-9.3ヶ月）であった（図3C）。1年PFS率は33%（95% CI: 19%-48%）であった。主要コホートでは合計12名の患者が死亡した。1年OS率は79%（95% CI: 63%-89%）であった。OS中央値は未到達（NR）（95% CI: 14.8ヶ月-NR）であった。
頭蓋内有効性: ベースライン時に測定可能なCNS病変を有する主要コホートの8名中2名がIRC評価による確定頭蓋内PRを達成した（Table 2）。確定iORRは25%（95% CI: 3%-65%）であった。ベースライン時のCNS転移の有無にかかわらず、主要コホートの全患者における頭蓋内PFS中央値はNR（95% CI: 9.2ヶ月-NR）であった（図3D）。
変異ステータス別の奏効: ALK TKI不応性の全72名中3名がベースライン時に中央または局所でG1202R変異が検出された。G1202R変異を有する3名中1名（33%）がIRC評価による確定客観的奏効（PR）を達成した。G1202R以外の二次変異を有する患者は11名おり、そのうち6名がIRC評価による確定客観的奏効を達成した（確定ORR 55%、95% CI: 23%-83%）。これらの患者における二次変異と奏効は補足データに記載されている。
安全性プロファイル: 更新解析カットオフ日（2020年1月22日）時点で、ブリガチニブ治療を受けた全患者（n=72）が1つ以上の治療関連有害事象（TEAE）を経験した。最も一般的な（患者の25%超）あらゆるグレードのTEAEは、血中クレアチンホスホキナーゼ増加（76%）、下痢（43%）、高血圧（40%）、悪心（38%）、リパーゼ増加（33%）、アミラーゼ増加（31%）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（29%）、口内炎（28%）であった（Table 3）。グレード3～5のTEAEは患者の64%に発生し、そのうち56%が治療関連であった。最も一般的な（患者の5%超）グレード3以上のTEAEは、血中クレアチンホスホキナーゼ増加（19%）、リパーゼ増加（14%）、高血圧（11%）であった（Table 3）。TEAEによる死亡は1件あり、病勢進行による呼吸不全に起因するとされ、治験責任医師により薬剤関連ではないと判断された。72名中5名（7%）がTEAEによりブリガチニブを中止した（肺炎2名、腺扁平上皮癌1名、脳梗塞1名、認知障害1名）。用量強度中央値は1日あたり170 mg（範囲62-179 mg/日）であった。
ILDまたは肺炎の発生率: 72名中1名（1%）が早期発症（治療開始後14日以内と定義）のILDまたは肺炎を経験した。この患者は12日目にグレード2の肺炎を発症した。ブリガチニブは減量なしで継続されたが、肺炎は15日目にグレード3に悪化し、ブリガチニブは中止された。このイベントは73日目に寛解した。6名の患者が治験責任医師報告によるILDまたは肺炎を任意の時点で少なくとも1件経験し（最悪重症度：グレード1が1名、グレード2が4名、グレード3が1名）、さらに1名の患者が肺疾患（グレード3）を経験し、これは独立データモニタリング委員会によりILDイベントと見なされた。ほとんどのILDまたは肺炎イベントは、ステロイド治療の有無にかかわらずブリガチニブ中止後に改善した。
考察/結論
J-ALTA試験は、アレクチニブ不応性のALK陽性NSCLCに対するブリガチニブ（brigatinib）の有効性を統計学的に検証した初のプロスペクティブ臨床試験である。本研究は、IRC評価による確定ORR 34%（95% CI: 21%-49%）、DoR中央値11.8ヶ月（95% CI: 5.5-16.4ヶ月）、PFS中央値7.3ヶ月（95% CI: 3.7-9.3ヶ月）と、臨床的に意義のある有効性を示した。これらの結果は、アレクチニブ不応性集団における既存の治療選択肢と比較して競合的である。例えば、プラチナ製剤ベースの化学療法はORR 30%でPFS中央値4.3ヶ月、セリチニブはORR 25%でDoR中央値6.3ヶ月であった。ロルラチニブは第2世代ALK TKI後でORR 40%と高いが、DoR中央値7.1ヶ月であり、54%の患者でCNS毒性が報告されている Solomon et al. LancetOncol 2018。
先行研究との違い: 本試験における日本人患者の安全性プロファイルは、既報のブリガチニブのプロファイルと一貫しており、新たな安全性上の懸念は特定されなかった。特に、早期発症の肺関連有害事象の発生率は1%と低く、これはALTA試験（6%）やALTA-1L試験（3%）で報告されたものよりも低い。本研究で義務付けられた前ALK TKI最終投与からブリガチニブ開始までの最低7日間のウォッシュアウト期間が、肺関連有害事象のリスク軽減に寄与した可能性が考えられ、この点は先行研究と異なるアプローチであった。
新規性: 本研究で初めて、ブリガチニブがアレクチニブ耐性脳転移に対しても一定の活性を有することを確認した。ベースライン時に測定可能な脳病変を有する患者におけるiORRは25%であった。さらに、ブリガチニブはL1196M、G1202R、I1171N、V1180Lなど、様々なアレクチニブ耐性二次ALK変異を有する患者において抗腫瘍活性を示し、これは本剤の広範な前臨床活性プロファイルと一致する新規な知見である。
臨床応用: 本研究の結果は、ブリガチニブがアレクチニブ（±クリゾチニブ）不応性のALK陽性NSCLC日本人患者に対する有望な治療選択肢の一つとして位置付けられる強固な根拠を提供する。これにより、臨床現場での治療戦略の幅が広がり、患者の予後改善に貢献する可能性がある。
残された課題: 本研究にはいくつかのlimitationがある。単群試験であり、患者数が100名未満であったこと、また、登録された患者のALK陽性ステータスが主にFISHベースの検査で確認されたことが挙げられる。現在では免疫組織化学がALK再配列検出の主要な臨床的方法であり、将来的には次世代シーケンシングがより広範な遺伝子異常の検出を可能にする主流となるであろう。EML4-ALKバリアントやTP53変異ステータスなどの予後因子に関する知見が深まるにつれて、最適な薬剤選択にはALK融合変異以外の遺伝子異常も考慮する必要がある。また、ロルラチニブなどの他のALK TKIに関する一次治療における新たなデータにより治療パラダイムが進化するにつれて、アレクチニブ不応性という臨床的状況の関連性が時間とともに低下する可能性も残された課題である。多国籍第2相試験ALTA-2（NCT03535740、n=104）が既に登録を完了しており、アレクチニブまたはセリチニブ後のブリガチニブに関するさらなるデータが報告される予定である。
方法
本試験は、単群、多施設共同、非盲検の第2相試験（ClinicalTrials.gov識別子: NCT03410108）であり、日本人ALK陽性NSCLC患者を対象とした。安全性導入期と、ALK TKI不応性患者の2つのコホートおよびALK TKI未治療患者の1つのコホートからなる拡大期で構成された（図1）。本報告では、安全性導入期と拡大期の不応性コホートの結果を報告する。本試験は、ヘルシンキ宣言、ICH-GCPガイドライン、および適用されるすべての現地規制に準拠して実施された。すべての患者は、スクリーニング手続きの前に書面によるインフォームドコンセントを提供した。インフォームドコンセントおよびプロトコル文書は、各施設の治験審査委員会または倫理委員会によって承認された。
適格患者は、20歳以上で、組織学的または細胞学的に確認されたステージIIIB、IIIC（局所進行性または再発性で、決定的な多剤併用療法に適さない）、またはステージIVのNSCLCを有し、ALK再配列が文書化されている必要があった。ALK再配列は、Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit、Nichirei Histofine ALK iAEP Kit、またはVentana ALK (D5F3) CDx Assayのいずれかによって、過去の病歴の任意の時点で文書化されている必要があった。異なる検査でALK陽性と診断された患者も、Vysis ALK Break Apart FISHによる確認に十分な組織があれば登録可能であった。登録前のALK再配列の中央確認は必須ではなかった。患者はまた、RECIST 1.1 Eisenhauer et al. EurJCancer 2009 に基づく治験責任医師評価による測定可能病変を少なくとも1つ有し、以前の抗がん剤治療に関連する毒性から回復しており、ECOGパフォーマンスステータスが2以下である必要があった。また、以前のTKIと治験薬ブリガチニブの間には少なくとも7日間のウォッシュアウト期間が必要であった。局所進行性または転移性疾患に対して1レジメンを超える全身抗がん剤治療（ALK TKIを除く）を受けた患者、間質性肺疾患（ILD）の既往または存在、現在の脊髄圧迫、または増量するコルチコステロイドを必要とする症候性CNS転移または無症候性CNS転移を有する患者は除外された。脊髄圧迫のない無症候性髄膜癌腫症患者は許容された。
安全性導入期では、以前のALK TKI治療（アレクチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、またはロルラチニブを含む）の回数にかかわらず、9名の患者がブリガチニブ90 mgを1日1回7日間投与し、その後180 mgを1日1回投与するサイクル1（28日/サイクル）のレジメンを受けた。180 mg/日（90 mg/日を7日間導入）レジメンの忍容性は、3+3試験デザインに従ってサイクル1で観察された用量制限毒性（DLT）に基づいて決定された。毒性はNCI-CTCAE v4.03に従って評価された。
拡大期は、レジメンが当時の利用可能な安全性データ、薬物動態（PK）結果、および独立データモニタリング委員会からの推奨に基づいて忍容性が確認された後に開始された。主要有効性解析の対象となる主要コホートには、アレクチニブ単独またはクリゾチニブ後にアレクチニブを受けた患者が含まれた。他のALK TKIの組み合わせ（アレクチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、またはロルラチニブ）で最大2つの前治療を受けた患者は探索的コホートに登録されたが、主要有効性解析には含まれなかった。すべての不応性患者は、以前のALK TKI治療中または中止後30日以内に病勢進行が文書化されている必要があった。患者はブリガチニブ180 mg/日（7日間の90 mg/日導入を含む）を投与され、客観的病勢進行（PD）または忍容できない毒性、同意撤回、またはその他の理由で中止するまで継続した。脳のみで進行した患者は、PD後も放射線治療、ブリガチニブ単剤継続、またはその両方を受けることが許可された。病勢評価は、登録時およびサイクル3の1日目（±7日）からサイクル15の1日目まで2サイクルごと（8週間）、その後は治療終了まで3サイクルごと（12週間）、および最終スキャンから4週間以上経過している場合は治療終了時に実施された。すべての患者は、登録時およびその後の病勢評価時に脳のMRIスキャンを受けた。すべての画像はIRCによってRECIST 1.1に従って評価された。完全奏効または部分奏効（PR）は、初回奏効から少なくとも4週間後に確認された。
統計解析では、主要不応性コホートのサンプルサイズはn=47であった。無効仮説は、この集団における15%のORRを棄却することであった。中間解析は、主要コホートの最初の29名の患者がサイクル7の1日目の病勢評価を完了した後に実施された。中間解析では統計的有意性は達成されなかったため、試験は全サンプルサイズである47名の患者を登録し続けた。主要解析における確定ORRの点推定値は、Kunzmann and Kieser (2017)によって提案された方法で計算された。統計的推論は、片側0.025の有意水準または両側0.05の有意水準で実施された。統計解析はSASバージョン9.4を使用して実施された。探索的コホートの患者数は20名に制限された。有効性の持続性を評価するため、主要解析の4ヶ月後に更新解析が実施された。