- 著者: Dong-Wan Kim, Marcello Tiseo, Myung-Ju Ahn, Karen L. Reckamp, Karin Holmskov Hansen, Sang-We Kim, Rudolf M. Huber, Howard L. West, Harry J.M. Groen, Maximilian J. Hochmair, Natasha B. Leighl, Scott N. Gettinger, Corey J. Langer, Luis G. Paz-Ares Rodríguez, Egbert F. Smit, Edward S. Kim, William Reichmann, Frank G. Haluska, David Kerstein, D. Ross Camidge
- Corresponding author: Dong-Wan Kim (Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul, South Korea)
- 雑誌: Journal of Clinical Oncology
- 発行年: 2017
- Epub日: 2017-05-05
- Article種別: Original Article
- PMID: 28475456
背景
非小細胞肺癌（NSCLC）の約5%は、がん遺伝子融合タンパク質をコードする未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）遺伝子再配列を特徴とするALK陽性NSCLCである。ALK陽性NSCLCの治療には、最初のALK阻害剤であるクリゾチニブが承認されており、進行ALK陽性NSCLC患者において61%から74%の客観的奏効割合（ORR）と約8〜11ヶ月の無増悪生存期間（PFS）を示している Camidge et al. LancetOncol 2012、Shaw et al. NEnglJMed 2013、Solomon et al. NEnglJMed 2014。しかし、クリゾチニブで治療されたALK陽性NSCLC患者のほとんどは、最終的に病勢進行を経験する。これは、がんの優勢な生物学的変化、中枢神経系（CNS）への薬剤浸透不良によるCNS進行、またはその両方が原因であるとされている Costa et al. JClinOncol 2011。
クリゾチニブに対する獲得耐性のメカニズムは、通常、ALK遺伝子の変化またはALKをバイパスするシグナル伝達経路の活性化を伴う。クリゾチニブ後治療として現在承認されている第二世代ALK阻害剤であるセリチニブとアレクチニブは、それぞれ5.7〜6.9ヶ月 Shaw et al. NEnglJMed 2014、8.1〜8.9ヶ月 Shaw et al. LancetOncol 2016 のPFS中央値と関連付けられている。しかし、クリゾチニブ治療後にセリチニブまたはアレクチニブで病勢が進行した患者では、難治性のG1202R変異を含む二次的なALKキナーゼドメイン変異が特定されている。したがって、より広範囲のALK変異に対して有効であり、その発生を抑制できる追加のALK阻害剤が不足している。この領域には依然として満たされていない臨床的ニーズが存在し、新たな治療選択肢の開発が重要な課題である。
ブリガチニブ（AP26113）は、広範囲のALK耐性変異に対して強力な活性を持つように設計された次世代ALKチロシンキナーゼ阻害剤である。前臨床モデルでは、ブリガチニブはG1202Rを含む試験されたすべてのALK耐性変異を強力に阻害し、臨床的に達成可能なレベルで他のALK阻害剤に対する耐性メカニズムを克服したことが報告されている。進行中の第I/II相臨床試験（NCT01449461）では、クリゾチニブ前治療歴のある進行ALK陽性NSCLC患者において、ブリガチニブは有望な抗腫瘍活性（確認済みORR 62%、PFS中央値12.9ヶ月）を示した。しかし、180mg/日での用量漸増および初期の第II相拡大コホートにおいて、少数の患者で早期発症型肺有害事象（通常24〜48時間以内）が観察され、これは高用量での開始時に頻度が高かった。このため、第II相拡大コホートでは、90mg/日単独投与と、90mg/日で7日間リードイン後に180mg/日へ増量する2つの追加レジメンが検討された。これらのレジメンは同様の予備的活性と許容可能な全体的な安全性プロファイルを示し、特に90mgリードイン後の180mg/日レジメンは、早期肺有害事象の頻度を減少させつつ、より高い治療曝露を提供することが示唆された。しかし、これらのレジメンの有効性と安全性を比較し、最適な投与戦略を確立するための無作為化比較試験は未確立であり、このギャップを埋める必要があった。
目的
本研究の目的は、クリゾチニブ治療後に病勢が進行したALK陽性NSCLC患者において、治験薬である次世代ALK阻害剤ブリガチニブの2つの投与レジメン、すなわち90mg/日単独投与（arm A）と、90mg/日で7日間リードイン後に180mg/日へ増量する投与（arm B）の有効性および安全性を、無作為化多施設共同第II相試験で比較評価することである。主要評価項目は、治験責任医師評価による確認済み客観的奏効割合（ORR）とし、副次評価項目として、独立評価委員会（IRC）評価による全身および頭蓋内奏効、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性、忍容性、ならびに患者報告による生活の質（QoL）を評価し、最適な投与レジメンの選択根拠を確立することを目指した。特に、早期発症型肺有害事象の発生率に対するリードイン戦略の効果と、難治性のALK G1202R変異を含む広範囲のALK耐性変異に対するブリガチニブの有効性を検証することも重要な目的であった。
結果
患者背景と追跡期間: 2014年6月4日から2015年9月21日の間に、18か国71施設で222例の患者が登録された。Arm Aには112例、Arm Bには110例が無作為に割り付けられた（Fig 1）。Arm Aの3例は治療を受けなかったが、intention-to-treat解析に含まれた。患者背景は両アーム間で均衡しており、年齢中央値は54歳（範囲18-82歳）、女性57%、白人67%、アジア人31%、ECOG PS 0-1が93%であった（Table 1）。ベースライン時に脳転移を有する患者は154例（69%）、前治療として化学療法を受けた患者は164例（74%）であった。クリゾチニブに対する最良奏効がCRまたはPRであった患者は144例（65%）であった。クリゾチニブの累積投与期間中央値は12.6ヶ月であった。データカットオフ日（2016年2月29日）時点での追跡期間中央値は、Arm Aで7.8ヶ月（範囲0.1-16.7ヶ月）、Arm Bで8.3ヶ月（範囲0.1-20.2ヶ月）であった。
主要有効性評価（治験責任医師評価）: 治験責任医師評価による確認済みORRは、Arm Aで45%（97.5% CI, 34-56%、CR 1例を含む）、Arm Bで54%（97.5% CI, 43-65%、CR 4例を含む）であった（Table 2）。前治療として化学療法を受けた患者における確認済みORRは、Arm Aで42%（83例中35例）、Arm Bで54%（81例中44例）であった。化学療法未治療患者では、両アームともに確認済みORRは52%（29例中15例）であった。特に、ベースライン時にG1202R変異が腫瘍組織から検出されたArm Bの1例において、確認済みPRが達成された。奏効までの期間中央値は、Arm Aで1.8ヶ月（範囲1.7-9.1ヶ月）、Arm Bで1.9ヶ月（範囲1.0-11.0ヶ月）と迅速であった。奏効期間（DOR）中央値は、Arm Aで13.8ヶ月（95% CI, 5.6-13.8）、Arm Bで11.1ヶ月（95% CI, 9.2-13.8）であった。治験責任医師評価によるPFS中央値は、Arm Aで9.2ヶ月（95% CI, 7.4-15.6）、Arm Bで12.9ヶ月（95% CI, 11.1-未到達）であり、PFSのハザード比（HR）は0.55（95% CI, 0.35-0.86, p=0.007）と、Arm BがArm Aに対して統計的に有意な優位性を示した（Fig 2B）。1年OS確率は、Arm Aで71%（95% CI, 60-79%）、Arm Bで80%（95% CI, 67-88%）であった（Fig 2C）。IRC評価によるPFS中央値は、Arm Aで9.2ヶ月（95% CI, 7.4-未到達）、Arm Bで15.6ヶ月（95% CI, 11.0-未到達）であり、治験責任医師評価と整合する結果であった。
頭蓋内有効性（IRC評価）: 222例中217例がIRC評価によるベースライン脳MRI画像を有し、153例がベースライン脳転移を有し、44例が測定可能病変を有していた。測定可能ベースライン脳転移を有する患者におけるIRC評価による頭蓋内ORRは、Arm Aで42%（26例中11例、95% CI, 23-63%）、Arm Bで67%（18例中12例、95% CI, 41-87%）と、Arm Bで顕著に高い奏効割合が示された（Table 3）。活動性脳転移（先行放射線療法なし、または先行放射線療法後に進行が評価された病変）を有するサブセットにおいても、Arm Aで42%（19例中8例）、Arm Bで73%（15例中11例）と、同様の傾向が認められた。非測定可能ベースライン脳転移のみを有する患者では、Arm Aで7%（54例中4例、95% CI, 2-18%）、Arm Bで18%（55例中10例、95% CI, 9-31%）が頭蓋内病変の完全消失を達成した。頭蓋内奏効期間中央値は、両アームともに未到達であった。頭蓋内PFS中央値は、Arm Aで15.6ヶ月（95% CI, 7.3-15.7）、Arm Bで12.8ヶ月（95% CI, 11.0-未到達）であった（Fig 3B）。
安全性プロファイルと早期肺有害事象: 最も一般的な全グレードの治療関連有害事象（TEAE）は、悪心（Arm A/Bで33%/40%）、下痢（19%/38%）、頭痛（28%/27%）、咳嗽（18%/34%）であり、大半はグレード1または2であった（Table 4）。一部のTEAEは用量関連性を示唆したが、その差は主にグレード1〜2の事象であった。最も一般的なグレード3以上のTEAE（腫瘍進行を除く）は、高血圧（Arm A/Bで6%/6%）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加（3%/9%）、肺炎（3%/5%）、リパーゼ増加（4%/3%）であった。早期発症型肺有害事象（発症までの期間中央値2日、範囲1-9日）は、219例中14例（6%）に発生し、そのうち7例（3%）がグレード3以上であった。これらの事象は、呼吸困難、低酸素症、咳嗽、肺炎、肺炎を含んでいた。これらの早期発症型肺有害事象は、両アームの90mg投与時のみに発生し、Arm Bで180mgへの増量後には発生しなかった。14例中6例は用量中断後にブリガチニブの再投与に成功し、1例は用量減量後に症状が改善し治療を継続した。7例は治療を中止し、うち1例は7日目に死亡した（死因は肺癌、癒着性心膜炎、呼吸不全）。多変量解析により、高齢およびクリゾチニブ最終投与からブリガチニブ初回投与までの期間が7日未満であることが、早期発症型肺有害事象の有意なリスク因子であることが示された。
用量変更とQoL: いずれかの有害事象による用量減量は、Arm Aで7%（109例中8例）、Arm Bで20%（110例中22例）の患者で発生した。何らかの理由による用量中断（3日以上）は、Arm Aで18%（109例中20例）、Arm Bで36%（110例中40例）の患者で発生した。用量強度中央値は、Arm Aで90mg/日、Arm Bで174mg/日であった。用量減量の最も一般的な理由は、血中クレアチンホスホキナーゼ増加（Arm A 2例/Arm B 5例）、肺炎（Arm A 1例/Arm B 2例）、発疹（Arm A 1例/Arm B 2例）であった。8例（4%）が最終投与後30日以内に死亡した（腫瘍進行、悪性胸水、髄膜転移による死亡を除く）。治験責任医師報告による死因は、肺炎（2例、うち1例は早期肺有害事象）、細菌性髄膜炎（1例）、呼吸困難（1例）、肺塞栓症（1例）、呼吸不全（1例）、突然死（1例）、尿路性敗血症（1例）であった。EORTC QLQ-C30のグローバルヘルスステータス/QoLスコアの平均変換値は、約7ヶ月目まで徐々に上昇し、その後緩やかに低下したが、ベースライン値よりも高い水準を維持した。ベースライン時および追跡期間中に両アーム間で有意な差は観察されなかった。
考察/結論
本ALTA試験は、クリゾチニブ抵抗性ALK陽性NSCLC患者において、ブリガチニブの有効性と安全性を評価した無作為化第II相試験である。ブリガチニブは両レジメンで実質的な有効性を示し、特に180mg/日（90mgリードインあり）レジメンは、90mg/日単独レジメンと比較して、PFSおよび頭蓋内奏効において一貫して優れた効果を示した。
先行研究との違い: 本研究のPFS中央値12.9ヶ月（Arm B）は、クリゾチニブ後治療におけるセリチニブ（5.7-6.9ヶ月）やアレクチニブ（8.1-8.9ヶ月）の報告と比較して延長しており、ブリガチニブが前臨床モデルでより広範囲のALK変異をカバーするという予測と整合する。この点において、これまでの第二世代ALK阻害剤とは異なる強力な効果を示したと言える。また、測定可能脳転移を有する患者における頭蓋内ORR 67%（Arm B）は、Gadgeel et al. LancetOncol 2014 のアレクチニブ試験（57%）やセリチニブのASCEND-2試験（45%）のデータと比較して優れており、ブリガチニブの優れたCNS浸透性を示唆する。
新規性: 本研究で初めて、難治性のG1202R変異を有する患者において、ブリガチニブ180mg/日（90mgリードインあり）レジメンで確認済みPRが達成されたことが示された。これは、前臨床データで予測されていたブリガチニブの広範な変異カバー能力を臨床的に裏付ける新規な知見である。また、90mgリードイン戦略が早期発症型肺有害事象の発生頻度を低減し、180mgへの増量後にはこれらの事象が発生しなかったことは、ブリガチニブの安全な投与方法を確立する上で重要な新規性を持つ。
臨床応用: 本試験の結果は、クリゾチニブ抵抗性ALK陽性NSCLC患者に対するブリガチニブ180mg/日（90mgリードインあり）レジメンが、全身および頭蓋内病変に対して強力な抗腫瘍活性を示し、許容可能な安全性プロファイルを持つことから、有望な新規治療選択肢となることを強く支持する。特に、G1202R変異のような難治性変異に対しても効果が期待できる点や、脳転移に対する高い有効性は、臨床現場での治療戦略に大きな影響を与える。早期発症型肺有害事象のリスク因子（高齢、クリゾチニブ中止からブリガチニブ開始までの期間が短い）の特定と、90mgリードイン戦略の有効性は、ブリガチニブの安全な導入と管理のための重要な臨床的含意を持つ。
残された課題: 本研究の限界として、両アーム間のPFSおよびOSの正式な統計的比較がデザインに含まれていなかった点が挙げられる。また、早期発症型肺有害事象の正確な機序は未解明であり、今後の研究課題である。他の第二世代および第三世代ALK阻害剤（特にアレクチニブやロルラチニブ）との直接比較試験や、ALK陽性NSCLCの治療シーケンスにおけるブリガチニブの最適な位置付けについても、さらなる検討が必要である。ブリガチニブに対する耐性メカニズムの解析も今後の重要な研究課題である。本試験の有望な結果に基づき、ALK阻害剤未治療患者におけるブリガチニブ（180mg、リードインあり）とクリゾチニブを比較する無作為化第III相試験ALTA-1L（NCT02737501）が実施されており、ブリガチニブがALK陽性NSCLCの一次治療選択肢となる基盤を築いた。
方法
本ALTA試験（ALK in Lung Cancer Trial of AP26113; ClinicalTrials.gov identifier: NCT02094573）は、国際71施設（18か国）で実施された進行中の非盲検、無作為化、多施設共同第II相試験である。2014年6月4日から2015年9月21日の間に、合計222例の患者が登録された。
患者選択基準: 18歳以上の局所進行性または転移性ALK陽性NSCLC患者で、治験責任医師によりクリゾチニブ治療中に病勢進行が確認され、Eisenhauer et al. EurJCancer 2009 に基づく測定可能病変が少なくとも1つ存在し、十分な臓器および血液機能を有し、ECOGパフォーマンスステータスが2以下であることが適格とされた。安定した状態の脳転移（無症状でステロイド増量不要）は許容された。クリゾチニブ以外の他のALK阻害剤による前治療歴がある患者、ブリガチニブ初回投与前3日以内にクリゾチニブを投与された患者、または14日以内に細胞毒性化学療法、治験薬、放射線療法（定位放射線治療を除く）、30日以内にモノクローナル抗体治療を受けた患者は除外された。間質性肺疾患または薬剤性肺炎の既往歴または存在、神経学的に不安定またはステロイド増量が必要な症候性CNS転移を有する患者も除外された。
試験デザインと治療: 患者はベースライン時の脳転移の有無（あり vs なし）と、クリゾチニブに対する最良奏効（CRまたはPR vs その他または不明）によって層別化され、1:1の比率で無作為に以下のいずれかの治療群に割り付けられた。
- Arm A: ブリガチニブ90mgを1日1回経口投与（n=112）
- Arm B: ブリガチニブ90mgを7日間リードインとして投与後、180mgを1日1回経口投与（n=110） 治療は、代替全身療法が必要な病勢進行、忍容できない毒性、または同意撤回まで継続された。病勢進行後も治験責任医師の判断で治療継続が可能であった。Arm Aの患者は、90mg/日での客観的進行後にブリガチニブ180mg/日への増量が可能であった。有害事象管理のため、用量中断または減量が許可された。有害事象はNCI-CTCAE v4.0を用いて評価された。
評価項目: 主要評価項目は、治験責任医師評価による確認済みORR（RECIST v1.1）であった。副次評価項目には、中央独立評価委員会（IRC）評価による確認済みORR、CNS奏効（活動性脳転移患者におけるIRC評価による頭蓋内確認済みORRおよびPFS）、奏効期間（DOR）、PFS、全生存期間（OS）、安全性、忍容性、およびEORTC QLQ-C30 v3.0を用いた患者報告による肺癌症状と健康関連QoLスコアが含まれた。活動性脳転移は、先行放射線療法を受けていない病変、または先行放射線療法後に治験責任医師により進行が評価された病変と定義された。頭蓋内奏効は、測定可能病変の30%以上の減少、または非測定可能病変のみの患者における病変の完全消失と定義された。
統計解析: 各アームで少なくとも109例の患者を登録することで、真のORRが35%以上である場合に、ORRが20%であるという仮説を両側α水準0.025で棄却する約90%の検出力が得られるようにサンプルサイズが設定された。有効性はintention-to-treat集団で評価された。ベースライン時に脳転移を有する患者（IRC評価）は、頭蓋内有効性のIRC解析に含まれた。ブリガチニブを投与されたすべての患者は安全性解析集団に含まれた。信頼区間（CI）は正確二項法を用いて計算され、主要評価項目である確認済みORRには97.5% CI、その他の評価項目には95% CIが用いられた。イベント発生までの期間の有効性解析（DOR、PFS、OS）では、カプラン・マイヤー法を用いて中央値と両側95% CIが推定された。本試験はアーム間の統計的比較を目的として設計されていなかったが、用量選択を裏付けるためにPFSの事後ハザード比（HR）が推定された。統計解析はSASソフトウェア（バージョン9.4）を用いて実施された。