- 著者: Benjamin J Solomon, Benjamin Besse, Todd M Bauer, Enriqueta Felip, Ross A Soo, D Ross Camidge, Rita Chiari, Alessandra Bearz, Chia-Chi Lin, Shirish M Gadgeel, Gregory J Riely, Eng Huat Tan, Takashi Seto, Leonard P James, Jill S Clancy, Antonello Abbattista, Jean-François Martini, Joseph Chen, Gerson Peltz, Holger Thurm, Sai-Hong Ignatius Ou, Alice T Shaw
- Corresponding author: Benjamin J. Solomon (Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia)
- 雑誌: Lancet Oncology
- 発行年: 2018
- Epub日: 2018-11-06
- Article種別: Original Article
- PMID: 30413378
背景
ALK遺伝子転座は非小細胞肺がん（NSCLC）の3〜5%に認められる分子サブタイプであり、ALKチロシンキナーゼ阻害薬（ALK-TKI）が有効な治療選択肢として確立されている。第1世代ALK-TKIであるクリゾチニブは、ALK陽性NSCLC患者の初回治療において化学療法と比較して優越性を示し、その後の治療パラダイムを大きく変革したことがSolomon et al. NEnglJMed 2014によって報告されている。しかし、クリゾチニブによる治療後には、獲得耐性が不可避的に生じることが知られている。この耐性メカニズムには、ALKキナーゼドメインの二次変異（特にG1202Rなどの溶媒面変異）や、ALK非依存性の経路の活性化などが含まれることがGainor et al. CancerDiscov 2016によって詳細に解析されている。
クリゾチニブ耐性克服のため、セリチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブといった第2世代ALK-TKIが開発され、クリゾチニブ既治療患者において高い奏効率と無増悪生存期間（PFS）の延長を示した。例えば、アレクチニブは未治療のALK陽性NSCLC患者においてクリゾチニブを上回る有効性を示し、初回治療薬としての地位を確立したことがPeters et al. NEnglJMed 2017によって報告されている。また、セリチニブも同様に初回治療においてプラチナベース化学療法に対する優越性がSoria et al. Lancet 2017で示されている。しかし、これらの第2世代TKIにも限界が存在した。具体的には、(1) 中枢神経系（CNS）転移に対する対応能力に限界があること、(2) 特定のALKキナーゼドメイン変異（特にG1202R変異）に対して耐性を示すこと、(3) 第2世代TKI失敗後の治療選択肢が不足しているという3つの主要な課題が残されていた。特に、ALK陽性NSCLC患者は脳転移の頻度が高く、既存のTKIでは十分なCNS浸透性が得られない場合があった。さらに、第2世代TKIに耐性を示した患者に対する標準治療は未確立であり、単剤化学療法では効果が乏しいことが報告されていた。これらの課題は、ALK陽性NSCLC治療における重要な知識ギャップ（knowledge gap）を形成していた。
ロルラチニブ（PF-06463922）は、これらの課題を克服するために構造に基づく薬剤設計（structure-based drug design）によって開発された第3世代の大環状（macrocyclic）ALK/ROS1 TKIである。この薬剤は、血液脳関門（BBB）透過性が高く、既知のほぼ全てのALKキナーゼドメイン変異（G1202R変異を含む）に対して広範な活性を有するという特徴を持つ。ロルラチニブのフェーズ1試験では、重度前治療を受けたALK陽性NSCLC患者において、n=41例中19例（46%）が奏効し、奏効期間中央値12.4ヶ月という有望な結果が示されたことがShaw et al. LancetOncol 2017によって報告されている。これらの初期の成果に基づき、ロルラチニブは2018年11月に米国食品医薬品局（FDA）から、クリゾチニブ既治療かつ他のALK-TKI既治療または未治療のALK陽性転移性NSCLC患者に対する加速承認を取得した。しかし、未治療患者から多重前治療患者まで、幅広い治療ラインにおけるロルラチニブの全体的な抗腫瘍活性と安全性プロファイルを系統的に評価した大規模な臨床データは、本研究の実施時点では未解明な点が多かった。特に、多様な前治療歴を持つ患者群におけるロルラチニブの有効性と安全性、およびCNS転移に対する詳細な効果を評価することは、臨床現場における重要な知識ギャップを埋める上で不可欠であった。
目的
本研究の目的は、ALK陽性進行NSCLC患者を対象とした多施設共同非盲検単アーム第II相試験において、ロルラチニブの全体奏効率（ORR）および頭蓋内奏効率（intracranial ORR）を、前治療歴に応じた6つの拡大コホート（EXP1〜5: ALK陽性、EXP6: ROS1陽性）で評価することである。主要評価項目は、独立中央審査（ICR）によるALK陽性患者のプール解析における全体ORRおよび頭蓋内ORRとした。副次評価項目として、奏効持続期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、安全性、および患者報告アウトカム（PRO）を評価した。特に、多様な前治療歴を持つ患者群におけるロルラチニブの有効性と安全性プロファイルを詳細に解析し、既存のALK-TKI治療後に進行した患者、特にCNS転移を有する患者に対する新たな治療選択肢としてのロルラチニブの潜在的価値を明らかにすることを目指した。ROS1陽性コホート（EXP6）の抗腫瘍活性データは、本報告では別途報告される予定である。
結果
2015年9月15日から2016年10月3日までに、全コホート（EXP1-6）でn=276例の患者が登録され、うちn=275例がロルラチニブを少なくとも1回投与され、安全性評価対象となった。本報告では、ALK陽性患者（EXP1-5のみ）のロルラチニブ活性データと、全治療患者（EXP1-6）の安全性データを示す。ROS1コホート（EXP6）の抗腫瘍活性結果は別途報告される。
ベースライン時、CNS転移は未治療のALK陽性患者（EXP1）のn=8例（27%）に、少なくとも1種類のALK-TKI既治療患者（EXP2-5プールコホート）のn=133例（67%）に、ROS1陽性患者（EXP6）のn=25例（53%）に認められた (Table 1)。ほとんどの患者は白人またはアジア系であり、ECOGパフォーマンスステータスは0または1であった。ALK陽性患者の約3分の2が少なくとも1種類のALK-TKIによる前治療を受けており、ROS1陽性患者のn=36例（77%）も化学療法による前治療を受けていた。
未治療患者（EXP1）での顕著な奏効: EXP1のn=30例中27例（ORR 90.0%; 95% CI 73.5-97.9）が確認済み奏効を達成した (Table 2)。内訳は完全奏効1例、部分奏効26例であった。このORR 90.0%は、第2世代ALK-TKIの初回治療におけるORR（アレクチニブ83%、セリチニブ72〜73%）を数値的に上回る結果であった。観察時点でn=23例（85%）が奏効継続中であり、奏効期間中央値は未到達（95% CI 10.0ヶ月-NR）であった。無増悪生存期間（PFS）中央値も未到達（95% CI 11.4ヶ月-NR）であった (Figure 4)。EXP1のn=3例が測定可能なCNS病変を有し、そのうち2例（66.7%; 95% CI 9.4-99.2）が頭蓋内奏効を達成した (Table 2, Figure 3A)。初回奏効までの期間中央値は1.4ヶ月（IQR 1.3-2.7）と迅速であった。
クリゾチニブ既治療患者（EXP2-3A）での高い奏効率: クリゾチニブ単独既治療患者（EXP2-3A、n=59）では、41例（ORR 69.5%; 95% CI 56.1-80.8）が奏効した (Table 2, Figure 2B)。奏効期間中央値は未到達（95% CI 11.1ヶ月-NR）であり、32例（78%）が観察時点でも奏効継続中であった。測定可能なCNS病変を有するn=23例のうち20例（頭蓋内ORR 87.0%; 95% CI 66.4-97.2）が頭蓋内奏効を達成し、頭蓋内奏効期間中央値は未到達（95% CI 8.4ヶ月-NR）であった (Figure 3B)。PFS中央値も未到達（95% CI 12.5ヶ月-NR）であった (Figure 4)。このORR 69.5%は、第2世代ALK-TKI（アレクチニブのクリゾチニブ後ORR 48〜50%、セリチニブの56〜59%）を数値的に上回るものであり、クリゾチニブ後の主要な治療選択肢としてのロルラチニブの有効性を支持する。初回奏効までの期間中央値は1.4ヶ月（IQR 1.3-2.6）、初回頭蓋内奏効までの期間中央値は1.4ヶ月（IQR 1.3-1.4）であった。
第2世代TKI後患者（EXP3B）での奏効: クリゾチニブ以外の第2世代ALK-TKI単独既治療患者（EXP3B、n=28）では、9例（ORR 32.1%; 95% CI 15.9-52.4）が奏効した (Table 2, Figure 2C)。測定可能なCNS病変を有するn=9例中5例（頭蓋内ORR 55.6%; 95% CI 21.2-86.3）が頭蓋内奏効を達成した (Figure 3C)。PFS中央値は5.5ヶ月（95% CI 2.7-9.0）であった (Figure 4)。前治療でアレクチニブを受けたn=13例でのORRは37.1%（95% CI 25.2-50.3）、セリチニブを受けたn=13例でのORRは40.4%（95% CI 26.4-55.7）であった。初回奏効までの期間中央値は1.4ヶ月（IQR 1.4-2.7）、初回頭蓋内奏効までの期間中央値は1.4ヶ月（IQR 1.4-2.6）であった。
複数ライン前治療患者（EXP4-5）での依然有意な奏効: 2種類または3種類以上のALK-TKI既治療患者（EXP4-5、n=111）では、43例（ORR 38.7%; 95% CI 29.6-48.5）が奏効した（完全奏効2例、部分奏効41例） (Table 2, Figure 2D)。26例（60%）が観察時点でも奏効継続中であり、奏効期間中央値は未到達（95% CI 5.5ヶ月-NR）であった。測定可能なCNS病変を有するn=49例のうち26例（頭蓋内ORR 53.1%; 95% CI 38.3-67.5）が頭蓋内奏効を達成し、頭蓋内奏効期間中央値は14.5ヶ月（95% CI 6.9-14.5）と長期にわたった (Figure 3D)。PFS中央値は6.9ヶ月（95% CI 5.4-9.5）であった (Figure 4)。初回奏効までの期間中央値は1.4ヶ月（IQR 1.4-2.9）、初回頭蓋内奏効までの期間中央値は1.4ヶ月（IQR 1.3-3.1）であった。EXP2〜5プール全体の奏効期間中央値は未到達（95% CI 11.1ヶ月-NR）、頭蓋内奏効期間中央値は14.5ヶ月（95% CI 8.4-14.5）であった。
安全性プロファイル: 全治療患者n=275例（EXP1-6）で安全性が評価された。最も一般的な治療関連有害事象（いずれかのグレード）は、高コレステロール血症81%（Grade 3-4: 16%）、高トリグリセリド血症60%（Grade 3-4: 16%）、浮腫43%（Grade 3-4: 2%）、末梢神経障害30%（Grade 3-4: 2%）、体重増加31%（ベースラインから20%以上の増加: 13%）、認知障害17%（Grade 3-4: 1%）、気分障害14%（Grade 3-4: 1%）であった (Table 3)。重篤な治療関連有害事象はn=19例（7%）に発生し、永続的な治療中止はn=7例（3%）であった。治療関連死亡は報告されなかった。CNS関連の副作用（認知機能、気分、発話の変化）は、概ねGrade 1〜2の軽度であり、一過性、間欠的で、用量調整により可逆的であった。ロルラチニブの治療継続率はn=157例（57%）であり、治療期間中央値は8.3ヶ月（IQR 5.0-10.7）であった。相対的用量強度の中央値は98.5%（IQR 86.7-100）と高かった。PRO解析では、n=184例のALK陽性既治療患者のうち39%でQOLが改善し、42%で安定した。疲労（49%）、不眠症（42%）、食欲不振（39%）、疼痛（38%）、呼吸困難（29%）など、多くの肺がん関連症状でベースラインからの改善が認められた。
考察/結論
本試験は、ロルラチニブが未治療から多重前治療まで、ALK陽性NSCLCの全治療ラインにおいて臨床活性を示すことを初めて系統的に明らかにした。
先行研究との違い: 未治療例におけるORR 90%は、アレクチニブ（ALEX試験83%）やセリチニブ（ASCEND-4試験73%）といった第2世代ALK-TKIの初回治療成績を数値的に上回るものであった。また、クリゾチニブ既治療患者におけるORR 69.5%（95% CI 56.1-80.8）は、他の第2世代ALK-TKI（各試験でのORR 48〜53%）を凌駕する結果であり、これまでの治療成績と対照的であった。これは、既存のALK-TKIと比較してロルラチニブがより広範なALK変異をカバーし、より高い抗腫瘍活性を示す可能性を示唆する。
新規性: 本研究で初めて、第2世代ALK-TKI失敗後の治療選択肢が乏しい状況下において、ロルラチニブが32〜39%のORRを達成し、その重要な空白を埋める可能性を示した。特に、ALK陽性NSCLC患者は脳転移の頻度が高い（前治療群で60〜75%がベースラインで脳転移あり）が、ロルラチニブは高いCNS浸透性に基づき、全体で頭蓋内ORR 63%（95% CI 51.5-73.4）、クリゾチニブ既治療患者で87%（95% CI 66.4-97.2）という優れた頭蓋内奏効率を示した。これは、アレクチニブ、セリチニブ、ブリガチニブの36〜67%を大幅に上回るものであり、既存のCNS浸透性TKI失敗後にも有効であるという新規性が示された。
臨床応用: これらの知見は、ロルラチニブがALK陽性NSCLC患者の初回治療から多重前治療後まで、幅広い治療ラインで有効な治療選択肢となりうることを強く示唆する。特に、CNS転移はALK陽性NSCLC患者の主要な死因の一つであり、ロルラチニブの優れた頭蓋内活性は、これらの患者の予後改善に大きく貢献する臨床的意義を持つ。高コレステロール血症や高トリグリセリド血症といった副作用は高頻度であったが、スタチンやフィブラートによる管理が可能であり、認知機能障害や神経系副作用も概ね軽度で可逆的であったことから、長期使用における忍容性も高いと考えられる。これにより、ロルラチニブは単一薬剤でALK陽性NSCLCの「ライン横断的」な治療戦略を可能にする第3世代TKIとしての位置づけを確立する。
残された課題: 本試験の限界として、中央でのALK陽性確認が必須ではなかったこと、組織バイオマーカーは半数のみで取得できたこと、およびデータカットオフ時にPFSが成熟していなかったことが挙げられる。これらの限界は、ロルラチニブの長期的な有効性や特定の分子マーカーとの関連性を完全に評価することを困難にする残された課題である。今後の検討課題として、現在進行中の第III相CROWN試験（クリゾチニブとの一次治療比較）の結果により、ロルラチニブの初回治療における優越性が確認されることが期待される。また、ロルラチニブ耐性メカニズムの解明と、それに基づく新たな治療戦略の開発も今後の重要な研究方向性である。
結論として、ロルラチニブは未治療から3ライン以上のALK-TKI後まで、ALK陽性NSCLCの全治療ラインで臨床活性を示す唯一の第3世代TKIとして、特に高いCNS浸透性に基づく優れた頭蓋内奏効率を示した。安全性は管理可能であり、第2世代TKI後の治療選択肢が乏しい患者群に新たな治療オプションを提供する。
方法
本研究は、国際多施設共同非盲検単アーム第II相試験（ClinicalTrials.gov登録番号: NCT01970865）として、13カ国47施設で実施された。対象患者は、組織学的または細胞学的にALK陽性またはROS1陽性の進行NSCLC患者で、ECOGパフォーマンスステータスが0、1、または2であり、十分な臓器機能を有することが条件とされた。CNS転移の有無は問われなかった。
患者は、ALKおよびROS1の状態と前治療歴に基づいて、以下の6つの拡大コホート（EXP）に登録された。
- EXP1: ALK陽性、未治療患者（n=30）
- EXP2: ALK陽性、クリゾチニブ単独既治療患者（n=27）
- EXP3A: ALK陽性、クリゾチニブ既治療かつ化学療法1〜2ライン既治療患者（n=32）
- EXP3B: ALK陽性、クリゾチニブ以外の第2世代ALK-TKI単独既治療患者（化学療法の有無は問わない、n=28）
- EXP4: ALK陽性、2種類以上のALK-TKI既治療患者（化学療法の有無は問わない、n=66）
- EXP5: ALK陽性、3種類以上のALK-TKI既治療患者（化学療法の有無は問わない、n=46）
- EXP6: ROS1陽性、前治療歴問わず患者（n=47）
ロルラチニブは100 mgを1日1回経口投与され、21日サイクルで疾患進行、許容できない毒性、同意撤回、または死亡まで継続された。用量遅延および減量は、毒性管理のために治験責任医師の裁量で許可された。3回以上の用量減量を要する患者は治療中止とされた。
主要評価項目は、独立中央審査（ICR）によるRECIST 1.1改変版（CNS標的病変は最大5個まで許容）に基づく全体ORRおよび頭蓋内ORRであり、ALK陽性コホート（EXP1、EXP2-3A、EXP3B、EXP4-5、およびEXP2-5のプール解析）のプールされたサブグループで評価された。ICRによりベースラインで測定可能なCNS転移を有する患者が頭蓋内活性解析に含まれた。副次評価項目には、奏効持続期間、頭蓋内奏効持続期間、初回奏効までの期間、無増悪生存期間（PFS）、安全性および忍容性（有害事象、バイタルサイン、臨床検査値異常を含む）、ならびに認知機能、気分、自殺念慮および行動の評価が含まれた。患者報告アウトカム（PRO）は、欧州がん研究治療機構（EORTC）のQOL質問票-Core 30（QLQ-C30）および肺がんモジュール（QLQ-LC13）を用いて評価された。
腫瘍画像評価は、ベースライン時に胸部、腹部、骨盤のCTスキャンおよび脳のMRIが実施され、その後は最初の30ヶ月間は6週間ごと、その後は12週間ごとに疾患進行または新たな抗がん剤治療開始まで実施された。CNS病変は、ガドリニウム造影増強効果により最小5mm以上であり、かつ以前の放射線治療部位ではないか、放射線治療後に進行した部位ではない場合に標的病変として選択可能であった。奏効は初回奏効から4週間以上後に確認された。
安全性評価は、ベースライン時およびその後の全ての来院時に実施された。有害事象はNCI-CTCAE v4.03に基づきグレード分類され、治療開始から最終投与後少なくとも28日まで評価された。認知機能はCogstate評価ツール、気分はBeck Depression Inventory-IIスケール、自殺念慮および行動はColumbia-Suicide Severity Rating Scaleを用いて、各サイクル開始時（サイクル6まで）およびその後は隔サイクルで評価された。
統計解析は、各コホートのサンプルサイズは特定の仮説検定を伴わない推定デザインに基づいて設定された。EXP1はn=30例、EXP2およびEXP3は当初合わせてn=80例、EXP4はn=70例、EXP5およびEXP6はそれぞれn=40例を目標とした。EXP3はEXP3AとEXP3Bに分割され、EXP2とEXP3Aはプールされた。EXP4とEXP5は、2種類または3種類以上のALK-TKI既治療患者であり、これらのコホートはより進行した治療ラインを表すため、有効性のプール解析が計画された。本報告における活性および安全性解析は、安全性解析セット（ロルラチニブを少なくとも1回投与された全ての患者）に基づいて実施された。客観的奏効率および客観的頭蓋内奏効率は、RECIST 1.1に基づき確認された完全奏効または部分奏効を達成した患者の割合として定義され、95%信頼区間（CI）は二項分布に基づく正確法を用いて算出された。奏効持続期間および無増悪生存期間などのイベント発生までの期間の評価項目については、Kaplan-Meier法を用いて中央値および両側95%CIが推定された。初回奏効までの期間およびPROは記述統計量で要約された。本解析のデータカットオフは2017年3月15日であった。