- 著者: Kathryn C. Arbour, Hira Rizvi, Andrew J. Plodkowski, Matthew D. Hellmann, Andrea Knezevic, Glenn Heller, Helena A. Yu, Marc Ladanyi, Mark G. Kris, Maria E. Arcila, Charles M. Rudin, Piro Lito, Gregory J. Riely
- Corresponding author: Kathryn C. Arbour (Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 530 East 74th St, New York, NY 10065)
- 雑誌: Clinical Cancer Research
- 発行年: 2021
- Epub日: 2021-02-08
- Article種別: Original Article
- PMID: 33558425
背景
KRAS は非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) において最も頻度の高い oncogene 変異で、肺腺癌の 25-30% に検出される (Arbour et al. ClinCancerRes 2018)。KRAS-mutant NSCLC は co-occurring mutation (TP53, STK11/LKB1, KEAP1) によって臨床的に異質な集団を形成することが知られ、特に STK11 共変異は immune checkpoint inhibitor (ICI) への抵抗性と関連する (Skoulidis et al. CancerDiscov 2018)。
KRAS-mutant NSCLC の約 40% を占める G12C 変異は cysteine-specific covalent inhibitor (sotorasib/AMG 510, adagrasib/MRTX849) の標的として開発が進み、本論文発表前年の 2020 年に Hong et al. NEnglJMed 2020 が sotorasib の早期相 (CodeBreaK 100) で ORR 32% / median PFS 6.2 ヶ月の有効性を示し、ICI/化学療法と並ぶ第 3 の治療オプションとして臨床導入が間近となっていた (Reck et al. NEnglJMed 2016 [KEYNOTE-024]、Gandhi et al. NEJM 2018 [KEYNOTE-189]、Mok et al. Lancet 2019 [KEYNOTE-042])。
しかしながら、(i) KRAS G12C variant が non-G12C KRAS 変異と比較して「臨床特徴 (TMB, PD-L1, comutation)」 が異なるか、(ii) 既存の標準治療 (platinum-doublet chemotherapy, ICI 単剤、chemo-IO 併用) に対する反応性に差があるか、についての大規模 systematic data は欠如しており、これまでの報告は小規模・heterogeneous な subset 解析にとどまっていた (Yu 2015 JThoracOncol n=677、Ruppert 2020)。この knowledge gap が G12C 特異的阻害剤を既存治療体系のどこに位置付けるか という臨床判断に必要な比較基準を提供できていない状況で、本研究は単一施設 (MSKCC) の prospective NGS pipeline (MSK-IMPACT、341/410/468 gene panels) を起点に、2014-2018 の連続 NGS 受検 1,194 例から 770 例の転移性 KRAS-mutant NSCLC を抽出し、G12C と non-G12C の clinical/molecular/治療成績を直接比較した。
目的
転移性 KRAS-mutant NSCLC において KRAS G12C 変異と non-G12C 変異の (1) 臨床的特徴 (年齢、性別、喫煙歴、histology)、(2) 分子的特徴 (TMB, PD-L1 発現、TP53/STK11/KEAP1 共変異頻度)、(3) 既存標準治療 (platinum-doublet chemotherapy, single-agent ICI, chemo-IO 併用) に対する response rate / PFS / OS、(4) PD-L1 ≥50% subset での ICI への反応 durability を比較し、KRAS G12C 特異的阻害剤を既存治療体系に組み込む際の比較基準を確立すること。
結果
患者背景と KRAS variant 分布: 1,194 例の NGS 受検 KRAS-mutant NSCLC のうち 770 例 (Treatment cohort では 772 例) が転移性。年齢中央値 69 歳 (range 27-93)、女性 62% (476/772)。Histology は腺癌 86% (666/772)、squamous cell 2%、large cell neuroendocrine 1%、adenosquamous 1%、NSCLC-NOS 10%。KRAS G12C 352 例 (46%)、non-G12C 418 例 (54%) で、non-G12C の内訳は G12V 121 (16%)、G12D 112 (15%)、G12A 58 (8%)、G13C 5%、G13D 4%、G12S 3%、Q61H 3% (Fig 1A)。
喫煙歴の有意差: G12C 群で never-smoker は 1% (5/352)、non-G12C 群で 10% (40/418) という劇的な差を示し (P <0.001)、KRAS G12C が tobacco carcinogen-induced mutation signature と強く関連することを再確認 (Table 1)。Former smoker は G12C 78% (274/352) vs non-G12C 68% (287/418)、current smoker は 21% vs 22% で類似。
TMB と PD-L1 の有意差: TMB median は G12C 8.8 mut/Mb vs non-G12C 7.0 mut/Mb (P=0.006) と G12C で有意に高値 (Fig 1B、Table 1)。PD-L1 median expression は 492/770 (64%) で測定可能で、G12C 5% vs non-G12C 1% (P=0.04) (Fig 1C)。PD-L1 ≥50% (high) の割合は G12C 36% (81/223) vs non-G12C 27% (73/269) (P=0.03) で G12C 群で多く、ICI 効果予測の観点で期待された差を示した。中間 PD-L1 (1-49%) は G12C 22% vs non-G12C 25% で類似。PD-L1 ≥50% subset 内では STK11 共変異率は両群とも 8% 程度と低く、ICI 反応性差を説明する因子としては不十分。
Co-occurring mutation の同等性: TP53 共変異 G12C 43% vs non-G12C 41% (P=0.6)、STK11 共変異 G12C 28% vs non-G12C 29% (P=1.0)、KEAP1 共変異 G12C 23% vs non-G12C 24% (P=0.9) — 3 大 co-mutation の頻度は両群間で完全に類似 (Table 1)。これは G12C 群と non-G12C 群を比較する際の confounding を minimize し、treatment outcome 比較の解釈を直接的なものにする重要な観察。
OS の同等性 (primary outcome): 転移性診断時点からの median OS は G12C 13.4 ヶ月 vs non-G12C 13.1 ヶ月 (P=0.96) で完全に重複 (Fig 3B)、KRAS variant subtype は predictor of survival として機能しなかった (left truncation 補正済み)。
ICI 治療成績の同等性: 単剤 ICI を受けた 308 例 (response 評価可能 284 例) で overall response rate は G12C 26% vs non-G12C 28% (P=0.7) で類似 (Fig 2A)。Median PFS は 3.7 ヶ月 (G12C) vs 3.3 ヶ月 (non-G12C) (P=0.89) (Fig 2B)。PD-L1 ≥50% subset (n=102) では response rate に trend: G12C 40% (21/52) vs non-G12C 58% (29/50) (P=0.07)、median PFS G12C 4.7 ヶ月 vs non-G12C 14.4 ヶ月 (P=0.07) と、統計的有意ではないものの 長期 ICI 反応の duration が G12C で短い trend が観察された (Fig 2C)。1L 設定では PFS ≥12 ヶ月達成率 G12C 29% (11/38) vs non-G12C 59% (22/37) という duration 差が顕著で、durable responder の比率が低い ことを示した。
Chemotherapy への同等性: Platinum-doublet (1L または 2L、pemetrexed-based が最多) を受けた 379 例で median TTD G12C 3.0 ヶ月 vs non-G12C 2.8 ヶ月 (P=0.57) で同等 (Fig 3A)。Chemo-IO 併用 (n=55) では median TTD G12C 9.3 ヶ月 vs non-G12C 3.8 ヶ月 (HR 0.75, 95% CI 0.40-1.43, P=0.4) で G12C に有利な non-significant trend を示したが小サンプル size のため解釈は preliminary。
考察/結論
本研究は転移性 KRAS-mutant NSCLC 770 例の retrospective cohort で、KRAS G12C variant (46%) と non-G12C (54%) を直接比較し、TMB と PD-L1 expression は G12C で statistically higher である一方、既存の標準治療 (platinum-doublet, single-agent ICI, chemo-IO) に対する OS / ORR / PFS / TTD は両群で完全に同等 という結論を提示した。さらに PD-L1 ≥50% subset では G12C 群の ICI durable response (PFS ≥12 ヶ月達成率) が non-G12C と比較して非有意ながら 30% ポイント低いという、臨床的に重要な signal を発見した。
① 先行研究との違い: 過去の小規模解析 (Yu 2015 JThoracOncol n=677、Ruppert 2020 IFCT Biomarkers France) では KRAS subtype 間に survival 差を「示唆する」報告と「否定する」報告が混在していたが、本研究はこれまでに 最大規模の single-center 連続 NGS cohort を用い multivariable Cox model + left truncation で補正することで、平均的 endpoint (OS, ORR, PFS) に subtype 差が無いことを decisive に示した点で対照的に強い evidence である。Schoenfeld 2020 AnnOncol など PD-L1 高発現と KRAS subtype の関連を観察した既報と異なり、本研究は PD-L1 ≥50% sub group での ICI duration 短縮 trend (G12C 4.7 vs 14.4 ヶ月) という novel な subset 観察を pre-specified statistical power 不足ながら surface した点が新規である。
② 新規性: KRAS-mutant NSCLC を 1 つの cohort で 2 つの allele 群に分割し、TMB / PD-L1 / 共変異 (TP53/STK11/KEAP1) / treatment outcome を一括解析する アレル特異的 retrospective platform は本研究で初めて 770 例規模で実装され、これまでに報告されていない G12C 群の「TMB / PD-L1 が高いにもかかわらず ICI durability で勝らない」という apparent paradox を提示した。これは KRAS G12C 阻害剤を 1L / 2L のどこに位置付けるかという臨床判断の比較基準として欠かせない novel evidence である。
③ 臨床応用: 本研究の bench-to-bedside メッセージ として、(a) KRAS G12C variant 患者は現状の標準治療 (PD-L1 ≥50% で pembrolizumab 単剤、PD-L1 0-49% で chemo-IO、または platinum-doublet) で得られる転帰が non-G12C と同等であり、G12C 特異的阻害剤 (sotorasib, adagrasib) が 真に追加 benefit を生むか は randomized 比較で要検証である、(b) PD-L1 ≥50% G12C 患者では ICI 単剤の durability が短いため、1L で G12C 特異的阻害剤を選択する臨床的 rationale が一定程度ある、(c) chemo-IO 併用は G12C で TTD trend が良好なため、G12C cohort の 1L chemo-IO への適性を support する、(d) STK11/KEAP1 共変異率は G12C と non-G12C で同等であり、共変異 status は両群で同じ重み付けで考慮すべきという translational message が得られた。
④ 残された課題: limitation として、(i) single-center retrospective design で MSKCC referral pattern による selection bias は否定できない、(ii) PD-L1 testing は 492/770 (64%) のみで実施されており missing data の影響、(iii) ICI durability で観察された G12C disadvantage (PFS 4.7 vs 14.4 ヶ月、P=0.07) は future research direction として大規模 prospective cohort での validation が必要、(iv) chemo-IO の n=55 では statistical power 不足で確定的解釈不可、(v) brain metastasis の有無、tumor burden、LIPI などの clinical variable を組み込んだ multivariable model は未実施、(vi) KRAS G12C 阻害剤 (sotorasib, adagrasib) と ICI の sequencing / 併用 (CodeBreaK 200, KRYSTAL-7 trial) の最適化、(vii) STK11/KEAP1 co-mutation が G12C 阻害剤に与える影響、(viii) non-G12C KRAS variant 内の heterogeneity (G12D, G12V の smoking-association 差) が独立的に転帰に影響するか、などが今後の検討課題として残る。
総括として、本研究は KRAS G12C 阻害剤の臨床導入を控えた時点で、既存治療体系における G12C 群の base-line 転帰を large-scale で確定させ、G12C 特異的阻害剤の真の clinical benefit を判定するための比較 reference を提供した重要な観察研究 である。
方法
研究デザイン: 単施設 (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC) の retrospective cohort 解析。2014 年 1 月-2018 年 12 月に MSKCC で MSK-IMPACT hybridization capture-based NGS を受けた肺癌患者から KRAS 変異陽性例を抽出 (1,194 例)、転移性または follow-up 期間中に recurrence をきたした 770 例を解析対象とした (median follow-up 13.8 ヶ月)。データ収集は MSKCC IRB 承認下、U.S. Common Rule 準拠。Treatment cohort N=772 (Table 1)。
Identifier / NGS アッセイ: MSK-IMPACT assay version 1 (341 genes、71 samples、0.98 Mb)、version 2 (410 genes、294 samples、1.06 Mb)、version 3 (468 genes、405 samples、1.22 Mb)。Tumor mutational burden (TMB) = 非同義変異数 / panel coverage Mb で正規化算出。PD-L1 expression は別途 IHC 22C3 などのプラットフォームで測定。観察研究のため Clinical trial registration なし。
KRAS variant 同定: G12C (n=352, 46%)、G12V (n=121, 16%)、G12D (n=112, 15%)、G12A (n=58, 8%)、その他 G13C 5% / G13D 4% / G12S 3% / Q61H 3% を含む rare 変異群。G12C 群 vs non-G12C 群 (G12C 以外の全 KRAS 変異) を 2 群比較。
統計手法: Baseline characteristics は categorical data に χ² test または Fisher exact test、continuous data に Wilcoxon rank-sum test。OS は metastatic disease 診断日から death/last follow-up までを Kaplan-Meier 法 で算出し、MSK-IMPACT 測定日による left truncation を適用して selection bias を補正、群間比較は Cox proportional hazards model。Chemotherapy benefit は time to treatment discontinuation (TTD) で評価 (response data 不完全な retrospective 設計に対応)。ICI 治療例の best overall response (BOR) は独立した thoracic radiologist 2 名が RECIST 1.1 で判定、response rate は Fisher exact test、PFS も Cox model (left truncation 込み)。NGS 結果到達前に死亡した 40 例は OS 解析から除外。