KRAS

KRAS (V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)

一行要約

RAS スーパーファミリーの small GTPase (12p12.1) で、肺腺癌における最頻 driver oncogene (欧米喫煙者で 25–40%、アジア人 15–20%)。30 年以上 “undruggable” とされたが、Ostrem らによる switch-II pocket 同定を起点に G12C 共有結合阻害剤 (Sotorasib, Adagrasib) が 2021–22 年に承認され、いまや allele-specific (G12D, G13C) / pan-RAS / RAS(ON) tri-complex / RAS-PROTAC など多軸の治療開発が進む (janes et al. Cell 2018, Canaslan et al. CritRevOncolHematol 2026)。同時に STK11 / KEAP1 / TP53 の co-mutation が IO/G12Ci の効果を強く層別化することが明らかになり、co-mutation 駆動型治療層別化が現代 KRAS oncology の中核論点。

主要エビデンス

変異頻度・分布: NSCLC 腺癌で 25–40% に検出され、codon 12 が 80–90% を占める。G12C 約40% (喫煙関連 G→T transversion)、G12V 約18%、G12D 約17%、続いて G12A / G13C / G12R / Q61L など。allele により下流バイアスも異なり、G12C/G12V は RAF-MEK-ERK / RAL-GDS を優位に駆動、G12D は never-smoker と消化器悪性に多く PI3K-AKT-mTOR を優位に駆動するなど allele-specific signaling biology が確立されつつある (Canaslan et al. CritRevOncolHematol 2026, OLeary et al. NatRevCancer 2021)。real-world cohort で頻度・予後を裏付け (Arbour et al. ClinCancerRes 2021, Sebastian et al. LungCancer 2021)。G12C は切除後再発リスクの予後因子でもあり (Jones et al. ClinCancerRes 2021, Finn et al. JThoracOncol 2021)、術後補助療法における targeted intervention 開発の根拠ともなる。

G12C 共有結合阻害剤の臨床確立: First-in-human の Hong et al. NEnglJMed 2020 (CodeBreaK 100 Phase I, n=129) が NSCLC ORR 32.2% / DCR 88.1% / mDOR 10.9 ヶ月を示し “undruggable” 神話を打破。続く Phase II (Skoulidis et al. NEnglJMed 2021, n=126) で Sotorasib が 2L+ NSCLC G12C に ORR 37.1% / DCR 80.6% / mDOR 11.1 ヶ月 / mPFS 6.8 ヶ月 / mOS 12.5 ヶ月 / 1y OS 50% を実証した。CodeBreaK 200 Phase III では vs docetaxel で PFS HR 0.66 (mPFS 5.6 vs 4.5 ヶ月) と ORR 28% を示すも OS 中立 (10.6 vs 11.3 ヶ月) に終わり、duration of benefit の限界が課題として浮上。Adagrasib (MRTX849) は KRYSTAL-1 で ORR 48% / mPFS 6.5 ヶ月 / mOS 12.6 ヶ月、CNS 透過性に優れ KRYSTAL-12 で intracranial ORR 24% を示した (Canaslan et al. CritRevOncolHematol 2026)。

第 2 世代 G12C と G12D / pan-RAS への拡張: divarasib (GDC-6036; sotorasib 比 5–20 倍 potent / 50 倍 selective; NSCLC ORR 55.6%, mPFS 13.8 ヶ月)、fulzerasib (IBI351/GFH925; 中国承認, ORR 47.6%, mPFS 7.0 ヶ月, mOS 16.4 ヶ月)、olomorasib (LY3537982; G12Ci 既治療例 ORR 39%, CNS 活性)、garsorasib (D-1553; ORR 50%, 高 CNS 浸透)、opnurasib (JDQ443)、calderasib (MK-1084) など多様な第 2 世代 OFF-state 阻害剤が同時並走。Tri-complex RAS(ON) inhibitor elironrasib (RMC-6291) は前 G12C(OFF) 既治療 NSCLC で ORR 57% を示し conformational state-specific 戦略の concept proof を提供。G12D には zoldonrasib (RMC-9805) / GFH375 (NSCLC ORR 57.7%) / MRTX1133 (noncovalent)、pan-KRAS には RMC-6236 (active-state) が phase I/II で展開中 (包括的整理は Canaslan et al. CritRevOncolHematol 2026 参照)。

Co-mutation による治療応答の層別化 (KP / KL / KC モデル) : Skoulidis et al. CancerDiscov 2015 が KRAS-mut 肺腺癌を KP (TP53 共変異) / KL (STK11/LKB1 共変異) / KC (CDKN2A/B + 低 TTF1) の 3 サブグループに分類。続く Skoulidis et al. CancerDiscov 2018 (SU2C n=174 + CheckMate-057 検証コホート) が KL 群の anti-PD-1 ORR を 7.4% vs KP 35.7% / K-only 28.6% (P<0.001) と劇的な差として実証、STK11 LOF が IO 一次耐性の最大遺伝因子であることを確立。CheckMate-057 でも KL 0% vs KP 57.1% を再現。Co-mutation 全体の治療影響整理は Arbour et al. ClinCancerRes 2018、機構的には Kitajima et al. CancerDiscov 2019 が STING サイレンシングによる cold-tumor 形成を、Kitajima et al. CancerCell 2018 が dual innate immunity + MEK 阻害による克服戦略を提示。

KEAP1 共変異と Sotorasib 抵抗性 / 代謝依存性: Skoulidis et al. NEnglJMed 2021 sub-analysis で KEAP1-mut の ORR は 14–23% と KEAP1-WT の半分以下、STK11 単独 (KEAP1 WT) では ORR 50% と良好と、KEAP1 が G12Ci 感受性の primary determinant であることが示された。基礎的根拠は Romero et al. NatMed 2017 が KEAP1 loss → NRF2 活性化 → glutamine 依存性として整理し、glutaminase 阻害剤を rational target に据えた。Real-world では KRAS/KEAP1 共変異の PD-(L)1 治療下 mOS 4.8 vs 18.4 ヶ月と劇的に劣る。

KRAS-G12C 阻害剤耐性の多様性: secondary KRAS mutations (H95D/Q/R, Y96D/C, R68S)、KRAS amplification、MAPK reactivation、bypass (MET amp / ALK / RET / FGFR fusion / BRAF V600E 共発生)、EMT、histologic transformation (adeno→squamous) が多軸的に出現。EMT による intrinsic / acquired 耐性は Adachi et al. ClinCancerRes 2020 が前臨床的に実証、KEAP1 / STK11 双方欠損下での adeno→squamous transition は Tong et al. CancerCell 2024 が報告。シグナル網レベルでは cell-type specific feedback (Solanki et al. ClinCancerRes 2021) が SHP2 / EGFR / FGFR feedback を活性化することで耐性を生む。

KRAS / IO 関係性と Vaccine / 細胞療法: KRAS-mut NSCLC は喫煙 high-TMB との重なりで IO 単剤 ORR が概して中等度 (KP 30–40% / KL 0–10%)。STK11/KEAP1 dual co-mut への STING agonist / radiation / dual IO (Stein et al. JCOPrecisOncol 2019) が試行中。NCI の Tran et al. NEnglJMed 2016 では KRAS G12D HLA-C*08:02 specific TCR 細胞療法が転移性 CRC で objective regression を示し、TCR-T / KRAS-mutant peptide vaccine (Pinto et al. CancerGeneTher 2026) 開発の概念基盤を成す。基礎モデルとしては janes et al. Cell 2018 / Dost et al. CellStemCell 2020 / McFadden et al. ProcNatlAcadSciUSA 2016 が KRAS-driven lung cancer の cellular origin と adaptive program を解像。

メカニズム

GTPase cycle と activating mutation: KRAS は GEF (SOS1 / GRB2 / SHP2) による GDP→GTP 交換と GAP (NF1 / p120GAP) による加水分解で active (GTP-bound) / inactive (GDP-bound) を高速に switch する分子スイッチ。codon 12 / 13 / 61 の hotspot 変異は intrinsic GTPase 活性を低下させかつ GAP-mediated hydrolysis に refractory にして constitutively GTP-bound に lock、RAS-RAF-MEK-ERK / PI3K-AKT-mTOR / RalGDS-Ral / TIAM-Rac を駆動する。allele により下流偏倚が異なる (G12C/G12V → MAPK 寄り、G12D → PI3K 寄り)。

G12C 標的化の構造生物学: G12C は内在性 cysteine 側鎖を持ち、GDP 結合 inactive 状態でのみ露出する switch-II pocket (cryptic site) を持つ。Sotorasib / Adagrasib はこの状態に共有結合し、再活性化を阻害する OFF-state inhibitor として機能する。intrinsic GTP 加水分解が cycle に組み込まれていることが薬理の前提。詳細は janes et al. Cell 2018 / Kim et al. Cell 2020 が cryo-EM とバイオケミストリで整理。

G12D / G12V / Q61 への戦略多軸化: G12D は cysteine 非含有 + intrinsic GTP loading が高く GDP-bound pool が小さいため OFF-state covalent strategy が直接適用できず、(1) noncovalent allele-selective (MRTX1133)、(2) covalent allele-selective (zoldonrasib RMC-9805)、(3) ON-state tri-complex (RMC-6291 type で G12C ON / G13C / pan-RAS へ拡張)、(4) PROTAC 分解誘導、(5) SOS1 阻害 (KRAS feedback 切断) など複数アプローチが phase I/II 段階。

Co-mutation による biology 分岐: KP (TP53) は high-TMB / inflamed / CD8 high で IO 応答性、KL (STK11) は metabolic reprogramming + STING silencing + immune-cold で IO/G12Ci 双方に抵抗、KC (CDKN2A/B + 低 TTF1) は組織型可塑性が高く SCLC / squamous transition を起こしやすい。KEAP1 loss は NRF2-mediated 抗酸化 program を恒常活性化させ、glutamine metabolism / proteasome / TCA cycle に dependency を産み — glutaminase 阻害 (CB-839) や proteasome 阻害 (bortezomib) の rational target となる (Romero et al. NatMed 2017)。RAF1 dispensability も独自の依存性を示唆 (Sanclemente et al. CancerCell 2021)。

Cellular origin と progenitor biology: KRAS-driven 肺腺癌は AT2 progenitor 由来が主流で、organoid model (Dost et al. CellStemCell 2020) が transcriptional reprogramming (surfactant program 抑制 / EMT 部分活性化 / interferon response) を可視化。GEMM (McFadden et al. ProcNatlAcadSciUSA 2016) と機能ゲノミクス (Grzeskowiak et al. NatCommun 2018) が driver 共変異 landscape を再現する。Senescent macrophage の clearance が KRAS-driven 肺腫瘍を抑制する興味深い知見も (Haston et al. CancerCell 2023)。

KRAS と免疫微小環境: KRAS は transposable element 発現と innate immunity を modulate し (Reggiardo et al. CellRep 2022)、PMN-MDSC を介した arachidonic acid 代謝で T 細胞抑制を生じる (Lin et al. CancerDiscov 2026)。CRC では KRAS-IRF2 axis が CXCL3 を介した MDSC リクルートで IO 抵抗性を生む (Liao et al. CancerCell 2019)。これらは KRAS-mut TME を「冷たく」する分子経路として治療標的の rationale を提供。

Open Questions

• G12D / G12V / Q61 の臨床移行: zoldonrasib (RMC-9805) / MRTX1133 / pan-KRAS RMC-6236 / RAS-PROTAC の Phase I/II → III 拡張、neoadjuvant / adjuvant 応用
• G12Ci 後 secondary KRAS mutation (H95D/Q/R, Y96D, R68S) と RTK bypass (MET amp / EGFR / FGFR) への対応: 次世代 covalent inhibitor / SHP2 / SOS1 / pan-RAS との combination
• KP / KL / KC × KEAP1 layered classification に基づく治療層別化: KL に対する STING agonist + radiation + dual IO (CTLA-4 + PD-1)、KEAP1 に対する glutaminase 阻害 + G12Ci + IO の rational triple
• G12C 阻害剤の OS 改善欠如 (CodeBreaK 200) の構造的理由: durability / cross-over / 後治療影響、1L 移行の意義
• KRAS amplification only (point mutation 非含有) の臨床位置づけ: 標的化可能性、頻度・予後・他 driver との overlap
• Sotorasib vs Adagrasib vs 第 2 世代の使い分け: CNS 透過性 (Adagrasib / olomorasib / garsorasib 優位)、安全性、後治療効果
• KRAS 標的 vaccine / TCR-T 細胞療法: HLA-C*08:02 + G12D paradigm の他 allele / HLA への拡張、neoantigen-targeted personalized vaccine 開発

重要論文 Top 10

1. janes et al. Cell 2018 — G12C cryptic switch-II 共有結合の概念実証、Sotorasib / Adagrasib の起点
2. ★★★★★ Hong et al. NEnglJMed 2020 — Sotorasib first-in-human、KRAS druggable 化の歴史的 milestone
3. ★★★★★ Skoulidis et al. NEnglJMed 2021 — CodeBreaK 100 Phase II — ORR 37.1% + KEAP1 共変異の感受性層別
4. ★★★★★ Skoulidis et al. CancerDiscov 2018 — KP/KL/KC 三亜型と STK11 共変異 IO 抵抗性 (KL ORR 7.4% vs KP 35.7%)
5. ★★★★ Canaslan et al. CritRevOncolHematol 2026 — 第 2 世代 G12Ci / G12D / pan-RAS / RAS(ON) tri-complex の体系化 review

関連エンティティ

• 薬剤 (KRAS G12C inhibitor) : Sotorasib (AMG 510), Adagrasib (MRTX849), Divarasib (GDC-6036), JDQ443 (Opnurasib)
• 薬剤 (次世代) : MRTX1133 (G12D), RMC-6236 (pan-RAS active), RMC-6291 (G12C 次世代)
• 試験: CodeBreaK 100 / CodeBreaK 200 / KRYSTAL-1 / KRYSTAL-12 (G12C 1L)
• 関連遺伝子: NRAS, HRAS (RAS family), KEAP1 / STK11 / TP53 (KRAS+ NSCLC co-mutations、IO 効果に影響)
• 概念 (Phase D 候補) : KRAS G12C resistance mechanisms, KRAS co-mutation landscape, KRAS undruggable history
• ドメイン: lung-cancer-biology, cancer-biology, lung-cancer-treatment

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