- 著者: Nakagawa M, Tanaka F, Tsubota N, Ohta M, Takao M, Wada H (on behalf of WJSG)
- Corresponding author: H. Wada (Department of Thoracic Surgery, Kyoto University Hospital)
- 雑誌: Annals of Oncology
- 発行年: 2005
- Epub日: N/A
- Article種別: Original Article (Randomized phase III trial)
- PMID: 15598942
背景
肺癌は世界的に癌死の首位を占め、NSCLC (non-small cell lung cancer) は全肺癌の 75-85% を占める。手術による完全切除が最も有効な根治治療であるが、術後 5 年生存率は全体で 50% 未満、リンパ節転移のない p-stage I (T1-2N0M0) でも 90% に到達しない。複数の RCT で術後補助化学療法 (シスプラチン系、PORT 等) の生存改善は示されず (Arriagada et al. NEnglJMed 2004 で IALT が初めて 4% 生存改善を示し有意性を示したが、これは早期 stage に限定されたものではなく early-stage 限定の補助療法戦略は 未解明 であった)。
UFT (tegafur + uracil 経口配合フッ化ピリミジン) は tegafur が肝で 5-FU (5-fluorouracil) に緩徐変換され、uracil が dihydropyrimidine dehydrogenase による 5-FU 分解を阻害して血中・腫瘍内 5-FU 濃度を長時間維持する Japanese-developed agent である。WJSG (West Japan Study Group for Lung Cancer Surgery) の第2試験 (1996年) で p-stage I-III 323 例の RCT が UFT 術後投与で予後改善傾向 (P=0.022) を示した (Wada et al. JClinOncol 1996)。
しかしWJSG 第2試験には p-stage の heterogeneity という限界があり、p-stage I (約 2/3 が p-stage I で残りは II/III)・腺癌/扁平上皮癌の混合のため、early-stage に対する UFT 単独効果の純粋検証は手薄であった。gap in knowledge = 「p-stage I かつ adenocarcinoma または squamous cell carcinoma 限定の比較的均質集団で UFT 効果を prospective に検証するエビデンス」が これまで 不在で、何が足りなかったか = stage-homogeneous early-stage NSCLC での adjuvant UFT の randomized prospective evidence、が明確な課題であった。本第4試験はこの不足を埋める目的で設計された。
目的
完全切除された p-stage I (T1-2N0M0) の腺癌または扁平上皮癌 NSCLC 患者を対象に、術後 UFT 経口投与 1 年間 vs 観察のみの 2 群間で OS を比較し、UFT 補助化学療法の効果と安全性を検証する。
結果
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コホート登録と背景因子 (Table 1) ：1991 年 3 月-1994 年 4 月に 38 施設で 367 例登録、適格違反 35 例 (p-stage 不適格 9 例、histology 不適格 9 例、不完全切除 18 例、登録遅延 7 例) を除外しcontrol 169 例・UFT 163 例の計 332 例が解析対象 (Table 1)。年齢 mean 63.1 vs 62.5 歳、男性 63% vs 60%、女性 37% vs 40%、腺癌 72% vs 74%、扁平上皮癌 28% vs 26%、pT1 67% vs 66%、pT2 33% vs 34% で baseline factor は両群間で有意差なし。Accrual は 2 年予定が 3 年に延長され目標 400 例には未達。
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全体集団での OS と多変量解析 (Fig 1, Table 2-3) ：UFT 群の 5 年/8 年 OS は 82.2%/73.0%、control の 5 年/8 年 OS は 75.9%/61.2% で UFT 群が数値的に良好だが log-rank P=0.105 と統計学的に有意差なし (Fig 1)。Univariate analysis (Table 2) で性別 (female vs male: 5 年 89.0% vs 72.5%、P<0.001)・組織型 (腺癌 vs 扁平 5 年 82.2% vs 70.3%、P=0.009)・pT factor (pT1 vs pT2 5 年 80.6% vs 75.8%、P=0.033) が prognostic、UFT 投与は P=0.105 で有意性に達せず。Cox multivariate analysis (Table 3) で独立した予後因子は sex のみ (male vs female HR 2.630, 95% CI 1.468-4.713, P=0.001) 、UFT 投与は HR 0.723 (95% CI 0.464-1.125, P=0.151)、age (HR 1.281, 95% CI 0.824-1.991)・histology (HR 1.132, 95% CI 0.695-1.916)・pT-factor (HR 1.211, 95% CI 0.765-1.916) はいずれも独立性なし。
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コンプライアンスと安全性：全 163 例の UFT 群で計画通り経口投与開始、3 ヶ月コンプライアンス 88.3% → 6 ヶ月 80.4% → 9 ヶ月 73.6% → 12 ヶ月で 50.9% に低下。低 toxicity プロファイルで Grade 3 nausea/vomiting が 1 例 (0.6%) のみ、他に Grade 3-4 毒性ゼロ。これは進行期 NSCLC で UFT 単剤 ORR が 6-8% と低い反面、術後長期投与の tolerability が極めて良好という UFT の特徴を裏付ける。
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pT1 サブセット解析で有意な OS 改善 (Table 4) ：pT1 患者 221 例 (UFT 108・control 113) で 5 年/8 年 OS は UFT 群 83.6%/82.1% vs control 群 77.9%/57.6%、log-rank P=0.036 と有意な生存改善を確認 (Table 4)。一方 pT2 患者 111 例 (UFT 55・control 56) では 75.7%/59.1% vs 76.1%/62.3%、P=0.807 と差なし で UFT 効果は pT1 限定であった。Control 群 pT1 の 5 年生存率 77.9% は設計時想定 (70%) より高く、検出されるべき 10% 改善幅が縮小したことが本試験の検出力不足の一因。
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pT1 腺癌で最大の生存改善 (Table 4) ：Cross-stratified subgroup analysis で pT1 adenocarcinoma (UFT 75 例・control 79 例) の 5 年/8 年 OS は 89.5%/86.6% vs 80.2%/62.5%、P=0.011 と本試験で最も顕著な改善を達成 (Table 4)。pT2 adenocarcinoma では 75.3%/61.4% vs 76.0%/70.2%、P=0.733 と差なし、pT1 squamous (67.4%/61.3% vs 61.8%/41.2%、P=0.728) と pT2 squamous (75.8%/55.3% vs 75.8%/56.5%、P=0.962) でも有意性なく、UFT の有効性は adenocarcinoma + pT1 の組合せに特異的であった。Adenocarcinoma 全体 (pT1+pT2、UFT 120・control 121) では 85.2%/79.5% vs 79.2%/64.0%、P=0.081 と有意性に近い傾向。
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JLCRG 試験との結果差異と機序仮説：同時期に発表された JLCRG (Kato et al. NEnglJMed 2004) は pT2 腺癌で UFT 有意 (5 年 85% vs 74%、P=0.005) 、pT1 腺癌では同等 (89% vs 89%) と本研究と pT-subset で逆の有効性パターンを示した。著者は (a) JLCRG の pT1 control 群の極めて高い 5 年 89% は CT 普及により <2 cm の早期腺癌が増加した結果と推測、(b) 1994 年日本胸部外科/肺癌学会 registry の pT1N0M0 5 年生存 79%・pT2N0M0 60% (n=2142, 1488) は本試験 baseline とほぼ一致しデータの妥当性を裏付ける。機序として UFT 自身は ORR 6-8% と弱い直接抗腫瘍効果に対し、tegafur/uracil 代謝物の anti-angiogenic property (dorsal air sac assay で確認) が micrometastasis に対する持続的制御で adjuvant 効果を発揮する hypothesis が提唱され、tumor angiogenesis と p53 status との correlation が予測 biomarker 候補。
考察/結論
① 先行研究との違い: 既存の adjuvant chemotherapy RCT (IALT cisplatin doublet (Arriagada et al. NEnglJMed 2004) など) は p-stage I-III 全体 / pN1-2 中心で評価され、stage I に限定した効果検証が手薄であったとは異なり、本試験は p-stage I (T1-2N0M0) 完全切除例に限定した RCT として first to test stage-homogeneous adjuvant UFT である。先行 WJSG 第2試験 (Wada et al. JClinOncol 1996) が p-stage I-III mixed cohort で UFT 全体効果を示したのと対照的に、本試験は pT1 + adenocarcinoma という最も均質な subgroup で最大効果 (HR ~0.50 相当、P=0.011) を identify した点が相違する。in contrast to シスプラチン-doublet adjuvant の grade 3/4 hematologic toxicity 30-50%、UFT は Grade 3/4 毒性が 0.6% と differs from previous adjuvant agents で、長期 1 年投与における tolerability profile が画期的である。
② 新規性: 本研究の novelty は (i) 本研究で初めて p-stage I 限定 RCT で adjuvant UFT 効果を検証、(ii) pT1 腺癌に対する UFT の特異的効果 (P=0.011) を 新規に示唆、(iii) これまで報告されていない UFT の anti-angiogenic mechanism hypothesis を post-hoc 機序仮説として提示、(iv) novel な insight として、UFT は ORR の低さ (6-8%) と adjuvant 効果が剥離した薬剤プロファイル (cytostatic + anti-angiogenic) を first to demonstrate した。JLCRG と本試験の組合せが「UFT は p-stage I 腺癌全体に有効」という meta-conclusion を支える要石となった点も novel な vision である。
③ 臨床応用: 本試験 + JLCRG (Kato et al. NEnglJMed 2004) + UFT 6-trial meta-analysis (relative risk 0.77, 95% CI 0.63-0.94, P=0.001) の 3 つを統合した結果は、日本における p-stage I-II 腺癌完全切除後の UFT adjuvant chemotherapy 1 年投与を standard of care として確立した。臨床応用 において以下が即座に actionable: (a) pT1 腺癌で臨床的有用な OS 改善が期待される、(b) Grade 3/4 toxicity ~1% と outpatient 維持に最適、(c) cisplatin-doublet の hematologic/renal toxicity vs UFT の 臨床現場 での tolerability trade-off で elderly や PS 不良例にも適用可、(d) tumor angiogenesis / p53 status は将来の predictive biomarker 候補。これは Japanese-developed agent から global evidence への bench-to-bedside 橋渡しとして、translational research の意義を持つ stage I adjuvant therapy パラダイムを構築した。
④ 残された課題: 今後の検討事項として、(i) 本試験の集積目標 (400 例) 未達 (332 例で停止) と control 群 5 年生存率 (75.9%) が想定 (70%) を上回ったため power 不足で全体有意性に達しなかった limitation が残された課題、(ii) disease-free survival (DFS) を endpoint に含めなかった のは設計上の不足で今後の研究で必須、(iii) co-morbidities (COPD など) の影響を未評価で今後の方向性として layered analysis が必要、(iv) UFT 12 ヶ月コンプライアンス 50.9% という低 adherence の原因 (味・疲労感・忘れ・unclear motivation) を future research で解析すべき、(v) stage II-III adjuvant therapy の effective regimen は本試験対象外で future work として残る、(vi) anti-angiogenic mechanism hypothesis の臨床的検証 (tumor angiogenesis biomarker の prospective evaluation) が limitation として残り、precision adjuvant therapy paradigm の next step を求める。
方法
本試験 (WJSG 4th study) は西日本 38 施設で実施した randomized phase III、open-label、parallel-group trial。対象は完全切除 p-stage I (T1N0M0 or T2N0M0、1986 年改訂 TNM 分類) の squamous cell carcinoma または adenocarcinoma、年齢 ≤75 歳、ECOG PS 0-2、術前抗癌治療歴なし、重複癌・既往癌なし、十分な臓器機能 (leukocytes ≥4,000/μL、platelets ≥100,000/μL、BUN ≤25 mg/dL、creatinine ≤1.5 mg/dL、AST/ALT ≤100 IU/L)。
書面同意取得後、京都大学中央電話登録センターで histological type (squamous vs adenocarcinoma) で stratification して randomization、術後 3 週間以内に登録。UFT 群は経口 400 mg/day を 2 分割で 1 年間 (体重 ≤40 kg は 300 mg/day)、control 群は術後経過観察のみ。毒性評価は Japan Society of Clinical Oncology criteria (≈ WHO 基準準拠)。Primary endpoint は overall survival (operation day から any cause death まで)、secondary は safety。Sample size は Schoenfeld-Richter 法で対照群 5 年生存率 70%・UFT 群 10% 改善・1 側 α=0.05・power 80% を仮定し各群 200 例 (合計 400 例) を計算、accrual は 2 年予定。
統計解析は Kaplan-Meier 法 で生存推定、log-rank test で群間比較、Cox proportional hazards regression model で multivariate analysis を実施 (SAS、2 側検定、P<0.05 で有意)。Follow-up は各施設から 12 ヶ月ごとデータ収集、中央追跡 2,273 日。