- 著者: Lecia V. Sequist, Renato G. Martins, David Spigel, Steven M. Grunberg, Alexander Spira, Pasi A. Jänne, Victoria A. Joshi, David McCollum, Tracey L. Evans, Alona Muzikansky, Georgiana L. Kuhlmann, Moon Han, Jonathan S. Goldberg, Jeffrey Settleman, A. John Iafrate, Jeffrey A. Engelman, Daniel A. Haber, Bruce E. Johnson, Thomas J. Lynch
- Corresponding author: Lecia V. Sequist (Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA, USA)
- 雑誌: Journal of Clinical Oncology
- 発行年: 2008
- Epub日: 2008-05-05
- Article種別: Original Article (Phase II trial、iTARGET)
- PMID: 18458038
背景
NSCLC (non-small-cell lung cancer) は米国の cancer death の最多原因であり、colon / breast / pancreas / prostate cancer の死亡数を合算しても上回る。Advanced NSCLC に対する cytotoxic chemotherapy の response rate は 20-35%、median survival は 10-12 か月に留まり (Schiller et al. NEJM 2002 PMID 11784875)、新たな分子標的療法の臨床応用が clinical priority であった。Oral small molecule EGFR-TKI (tyrosine kinase inhibitor) である gefitinib と erlotinib は unselected NSCLC 集団に対する second-line で response rate 10-18%、erlotinib は placebo に対して median survival で 2 か月の延長 (BR.21 試験)、gefitinib は docetaxel に対して non-inferiority (INTEREST 試験) を示してきた。2004 年に EGFR の somatic activating mutation が gefitinib 著効例と相関することが 3 つの seminal paper で同時報告されて以降 (Lynch et al. NEnglJMed 2004、Paez et al. Science 2004、Pao et al. PNAS 2004)、EGFR 変異陽性 NSCLC に対する EGFR-TKI first-line の prospective evaluation が次の臨床課題となった。当時の retrospective cohort では EGFR 変異陽性患者の ORR 65% 以上、OS 20-30 か月が報告されていたが、prospective genotype-directed first-line trial のデータが “不足” していた。また EGFR mutation subtype による治療効果差異と、治療前から存在する de novo resistance mechanism (T790M / MET amplification 等) の臨床的頻度と意義が手薄な領域として残されていた gap in knowledge を、本 iTARGET trial が prospectively address することを目指した。Sequist の MGH grouping は (Lynch et al. NEnglJMed 2004 の EGFR mutation 発見 group) の流れで、本研究を組織した。
目的
iTARGET trial として、EGFR 変異を保有する untreated advanced NSCLC 患者に対する first-line gefitinib (250 mg/日) の有効性 (ORR primary endpoint、PFS / OS secondary)、安全性 (AE プロファイル)、EGFR mutation subtype の outcome 差異、および de novo resistance mechanism (T790M / MET amplification 等) を prospective に評価することを目的とした。
結果
所見1: スクリーニングと EGFR 変異検出率 (n=98 screened): Pre-screening (n=98 NSCLC 患者) のうち n=34 例 (35%) で EGFR mutation が direct sequencing により検出された。Clinical prescreening factors のうち never-smoking のみが EGFR mutation status と有意に相関した (P = 0.02、Fig 1)。Mutation subtype 分布は exon 19 deletion 53% (n=18)、L858R 26% (n=9)、atypical mutations (exon 20 insertion / T790M+L858R co-mutation / G719A / L861Q 等) 21% (n=7) の構成 (Fig 2)。Atypical mutation の頻度がこれまで under-recognized であった可能性が示唆された。Pre-screening yield 35% は臨床的特徴ベースのスクリーニング戦略の feasibility を確立した。
所見2: 主要効果指標 (ORR / PFS / OS、n=31 treated): EGFR mutation 陽性 34 例のうち 31 例 (91%) が gefitinib を受け (3 例は早期 progression / clinical decision で未投与)、効果評価対象とした。CR (complete response) 1 例 (3%)、PR (partial response) 16 例 (52%)、ORR 55% (95% CI 33-70%、historical chemotherapy ORR 25% に対して有意な改善) を達成し primary endpoint を met。SD (stable disease) 12 例 (39%)、PD (progressive disease) 2 例 (6%)。PFS 中央値 9.2 か月 (95% CI 6.2-11.8)、OS 中央値 17.5 か月 (95% CI 13.5-21.3) を達成し、当時の standard chemotherapy (PFS 3-5 か月、OS 10-12 か月) を著明に上回った (Table 2)。
所見3: EGFR mutation subtype 別 outcome の比較: EGFR mutation subtype 別 ORR は exon 19 deletion (n=17) で 59%、L858R (n=9) で 78% (P = 0.4、non-significant)、両 mutation 群を合算した “classical mutation” 群は 65% (17/26) であった。Atypical mutation (n=5) では PR は 0 例だが SD を 4 例 (2-10 か月持続) で達成し、atypical mutation でも一定の臨床的 benefit が観察された。Classical mutation 群と atypical mutation 群の PFS 比較では classical 9.6 か月 vs atypical 5.1 か月と前者が長い傾向 (n が小さいため P-value 解釈に注意)。Mutation subtype 別 outcome の精緻な解析には larger sample size が必要だが、L858R と del19 で同等の効果という early indication を示した。
所見4: De novo 耐性 mechanism の同定 (key 新規 finding): 治療前 baseline で耐性 mechanism を持つ患者を 2 例同定した (Fig 3)。Case 1 は L858R 変異 + T790M 変異 (Thr790Met) を baseline で co-harbor し、gefitinib 開始後即座に PD を示した。これは acquired resistance mechanism として確立されている T790M (Oxnard et al. ClinCancerRes 2011 で 62% で acquired ともされる) が “de novo coexistence” として baseline でも存在しうることを示した。Case 2 は exon 19 deletion + MET amplification (FISH で平均 12 copies/cell) の co-occurrence を baseline で示し、gefitinib 開始後に PD を示した。これは MET amplification を介した de novo (pre-existing) 耐性の initial clinical 報告であり、Engelman et al. Science 2007 が示した acquired MET amplification と並んで MET 経路が EGFR-TKI 耐性の major bypass mechanism として確立する pivotal in-human evidence となった。これらの所見は EGFR-TKI 治療開始前に multi-gene panel (EGFR mutation + T790M + MET) を評価することの臨床的意義を初めて示した。
所見5: 安全性プロファイル (n=31): Grade 3 adverse events は 31 例中 4 例 (13%) のみで、明確に gefitinib に attributed されたもの: rash (n=1)、Grade 3 pneumonitis (n=1、ILD)、Grade 3 ALT 上昇 (n=1)、Grade 3 fatigue (n=1)。Grade 4 AE および treatment-related death は認められなかった。Pneumonitis (ILD) 1 例は gefitinib 中止により回復した。安全性プロファイルは過去の gefitinib trials と consistent で、first-line setting でも tolerability が良好であることが確認された。
考察/結論
① 先行研究との違い: 先行する EGFR-TKI second-line trials (ISEL 試験、BR.21 試験) は unselected NSCLC 集団を対象としており、ORR 8-18% に留まっていた。本研究はこれまでの “EGFR-TKI = second/third-line, unselected” 戦略と異なり、EGFR mutation 陽性を pre-screening で同定し first-line で gefitinib を投与する “genotype-directed first-line therapy” を米国で初めて prospective に評価した点で先行研究と相違する。これにより ORR 55% (vs unselected 8-18%) という劇的な改善を示し、後続の IPASS / WJTOG3405 / NEJ002 / OPTIMAL / EURTAC (Mok et al. NEnglJMed 2009 等) の genotype-directed phase III trials の論理的根拠を提供した。De novo MET amplification の発見は acquired MET amplification (Engelman et al. Science 2007) とは対照的に “治療前から存在する resistance mechanism” を初めて in human で確認した点で従来の “acquired resistance” frame work と異なる新規視点を提供した。
② 結果 (本論文の novelty): 本研究で初めて (a) clinical prescreening + direct sequencing による EGFR mutation detection の feasibility (35% yield) を米国 multicenter で確立、(b) EGFR mutation 陽性 NSCLC に対する first-line gefitinib の ORR 55%・PFS 9.2 か月・OS 17.5 か月という当時として最高水準の outcome を prospective に証明、(c) これまで報告されていない de novo MET amplification の臨床例 (12 copies/cell) を gefitinib 治療前 baseline で同定、(d) baseline T790M+L858R co-mutation という novel な de novo resistance pattern を初めて報告、という 4 つの novel な貢献である。EGFR-TKI 治療開始前に EGFR mutation 単独ではなく T790M と MET amplification も併せて評価することの臨床的有用性を初めて in human で立証した点が新規性が高い。
② 新規性: 本研究で初めて NSCLC の “molecular subtype-directed first-line targeted therapy” という新規 paradigm を米国 prospective trial で establish した点が novel な貢献である。これまで報告されていない “de novo MET amplification 12 copies/cell” の臨床例提示と、“baseline T790M+L858R 共存による de novo gefitinib 不応” の症例は、後続の comprehensive molecular profiling の臨床応用の motivation を提供した。
③ 臨床応用: 本研究の臨床応用上の意義は、(a) Advanced NSCLC の first-line treatment において EGFR mutation testing を routine screening として organize する rationale を提供 (clinical predictor のみでも 35% yield、東アジア集団ではより高頻度)、(b) EGFR 変異陽性患者に対しては chemotherapy より gefitinib first-line の臨床応用が outcome の劇的改善を提供、(c) 臨床応用上、EGFR mutation 陽性であっても baseline T790M co-mutation や MET amplification があれば first-line から gefitinib 効果が limited であり、treatment failure 時の rapid alternative strategy が必要、(d) bench-to-bedside の橋渡しとして MET amplification の臨床意義が de novo / acquired 両方で示されたことで、後の MET 阻害薬 (savolitinib / crizotinib / capmatinib 等) の rational development を支持、(e) 臨床現場では never-smoker が EGFR mutation の最強 predictor であり、smoking history を first screen factor として活用可能、という多面的な実臨床貢献にある。
④ 残された課題: 本研究の limitation として、(a) Sample size n=31 が limited で subgroup analysis (mutation subtype 別 outcome 等) の power が低い、(b) Clinical prescreening criteria が East Asian ethnicity を含むが、米国の多人種コホートでの yield が generalizability に影響する、(c) De novo MET amplification と T790M co-mutation を持つ患者の最適 first-line strategy (gefitinib + MET 阻害薬 / chemotherapy / clinical trial) が本研究では未検討、(d) Atypical mutations (exon 20 insertion 等) に対する治療効果評価が n=5 で limited、(e) OS 中央値 17.5 か月は当時として優れた成績だが、後の osimertinib (FLAURA OS 38.6 か月) と比べると相対的に限定的、という複数論点が挙げられる。今後の方向性として、本研究の knowledge を踏まえて IPASS / WJTOG3405 / NEJ002 / OPTIMAL / EURTAC が phase III で確認、後に afatinib (LUX-Lung 3/6) → osimertinib (FLAURA) と first-line standard が evolve した。今後の future research direction は、baseline T790M / MET amplification を持つ patients の osimertinib + MET 阻害薬 combination 戦略、atypical mutation (G719X / L861Q / S768I 等) に対する afatinib / mobocertinib の最適化、exon 20 insertion に対する amivantamab + chemotherapy combination の standardization、が中心課題として残されている。Limitation として 本研究は 250 mg gefitinib のみで erlotinib との直接比較を行っておらず、両薬剤の class-effect vs drug-specific effect の区別ができない点も挙げられる。
結論: 米国 multicenter prospective phase II trial iTARGET (n=31 treated EGFR-mutant 患者) で first-line gefitinib 250 mg/日が ORR 55%・PFS 中央値 9.2 か月・OS 中央値 17.5 か月を達成し、当時の standard chemotherapy を著明に上回ることを示した。Pre-screening yield 35%、never-smoker が最強の EGFR mutation predictor (P = 0.02) として同定された。Key 新規 finding として、baseline で T790M+L858R co-mutation を持つ 1 例と del19+MET amplification (12 copies/cell) を持つ 1 例で de novo gefitinib 不応を初めて in human で報告し、後の “comprehensive molecular profiling at baseline” 戦略と MET 阻害薬開発の rationale を提供した先駆的 genotype-directed first-line trial である。
方法
Multicenter, prospective, phase II trial (iTARGET、Clinicaltrials.gov NCT00266097)。Eligibility は (a) chemotherapy-naïve advanced NSCLC、(b) EGFR mutation を suggesting する clinical characteristic ≥1 個 (female / adenocarcinoma / never-smoker / East Asian ethnicity) のいずれか保有患者。スクリーニングとして tumor tissue から direct DNA sequencing で EGFR exons 18-21 を解析し、any EGFR mutation 検出時に gefitinib 250 mg 1 日 1 回経口投与 (progression または unacceptable toxicity まで継続)。Primary outcome は ORR、secondary outcome は PFS / OS / safety。EGFR gene copy number (FISH) と MET amplification (FISH、MET/CEP7 ratio ≥2.0 を amplified と定義) も併せて評価。Sample size 計算は historical ORR 25% (unselected EGFR-TKI second-line) から target ORR 55% への improvement を 80% power、α = 0.05 で検出するため n=30 が必要と算出。Statistical analysis は ORR 95% CI (Clopper-Pearson)、PFS / OS は Kaplan-Meier 法で推定、log-rank test で subgroup 比較を実施。Multivariate analysis は Cox proportional hazards model。