- 著者: James Chih-Hsin Yang, Jin-Yuan Shih, Wu-Chou Su, et al.
- Corresponding author: James Chih-Hsin Yang (Graduate Institute of Oncology and Cancer Research Centre, National Taiwan University, Taipei, Taiwan)
- 雑誌: Lancet Oncology
- 発行年: 2012
- Epub日: 2012-03-26
- Article種別: Original Article (Phase II)
- PMID: 22452895
背景
非小細胞肺癌 (NSCLC) において、上皮成長因子受容体 (EGFR) の活性化変異は、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) であるゲフィチニブやエルロチニブに対する高い奏効性を示すバイオマーカーとして確立されている Lynch et al. NEnglJMed 2004。これらの第一世代EGFR-TKIは、EGFR変異陽性NSCLC患者に対して高い客観的奏効率 (ORR: 70〜80%) と無増悪生存期間 (PFS) の延長をもたらし、化学療法単独と比較して全生存期間 (OS) を大幅に改善することが示されてきた Mok et al. NEnglJMed 2009 Maemondo et al. NEnglJMed 2010 Zhou et al. LancetOncol 2011。しかし、これらの薬剤に対する獲得耐性の発現は避けられない課題であり、その主なメカニズムの一つとしてEGFR T790M変異が同定されている Pao et al. PLoSMed 2005。T790M変異は、第一世代TKIに対する耐性において重要な役割を果たすだけでなく、低レベルのT790M変異がde novo耐性に関与し、可逆的EGFR-TKIの一次治療効果を低下させる可能性も示唆されている Maheswaran et al. NEnglJMed 2008。
このような背景から、ゲフィチニブやエルロチニブに耐性を示すEGFR変異を特異的に阻害する薬剤、あるいは耐性獲得を予防する可能性のある薬剤の開発が強く求められていた。Afatinib (BIBW2992) は、不可逆的なErbBファミリーブロッカーであり、EGFR (ErbB1)、HER2 (ErbB2)、ErbB3、ErbB4を含む全てのホモダイマーおよびヘテロダイマーからのシグナル伝達を共有結合的に不可逆的に阻害する Li et al. Oncogene 2008。前臨床試験では、afatinibは一般的なEGFR活性化変異 (L858Rおよびexon 19欠失) を有する癌細胞株だけでなく、T790M変異に対しても第一世代TKIよりも高い活性を示すことが報告された。特に、L858RまたはT790M変異を有する腫瘍異種移植モデルにおいて、afatinibはゲフィチニブやエルロチニブとは異なり、腫瘍増殖の進行を抑制し、一部のケースでは腫瘍退縮を引き起こすことが示された。
先行するLUX-Lung 1試験では、EGFR-TKI治療後に進行したNSCLC患者におけるafatinibの有効性が評価され、プラセボと比較してPFSの有意な改善 (ハザード比 [HR] 0.38) とORR 7%が示された。しかし、TKI未治療のEGFR変異陽性患者に対するafatinibの至適用量、および変異サブタイプ別の有効性については未解明な点が残されていた。特に、一般的なEGFR変異 (del19およびL858R) 以外の非一般的EGFR変異 (uncommon mutations) に対するafatinibの活性は不明であり、また、50mgと40mgの開始用量間で忍容性を改善しつつ抗腫瘍活性を維持できるかという臨床的問いは重要な課題であった。本LUX-Lung 2試験は、これらのギャップを埋めることを目的とし、TKI未治療のEGFR変異陽性肺腺癌患者に対するafatinibの2つの用量における有効性と安全性を系統的に評価した最初の試験である。この領域における知識の不足を補完し、最適な治療戦略を確立するための重要なステップであった。
目的
本第II相試験 (LUX-Lung 2) の主要な目的は、EGFR変異陽性の進行肺腺癌患者 (EGFR-TKI未治療、前化学療法1レジメン以内) を対象に、afatinibの2つの開始用量 (50mg/日および40mg/日) における客観的奏効率 (ORR) を評価することであった。ORRは、RECIST 1.0基準に基づき、独立中央判定委員会によって確認された完全奏効 (CR) または部分奏効 (PR) の割合として定義された。副次評価項目としては、無増悪生存期間 (PFS)、全生存期間 (OS)、奏効持続期間 (DoR)、疾患制御率 (DCR)、およびafatinibの安全性プロファイルが設定された。特に、一般的なEGFR変異 (exon 19欠失およびL858R変異) と非一般的なEGFR変異 (その他の稀な変異) のサブタイプ別に、afatinibの有効性と安全性を比較検討することも重要な目的の一つであった。さらに、50mgと40mgの開始用量間で、抗腫瘍活性を維持しつつ忍容性が改善されるか否かを評価し、最適な開始用量を特定することも本研究の重要な目的であった。この用量設定は、その後の第III相試験の標準用量を決定する上で極めて重要であった。
結果
試験規模と患者背景: 2007年8月21日から2009年6月4日までに431例の患者が適格性評価のためにスクリーニングされ、386例がEGFR変異検査を完了した。そのうち156例 (41%) がEGFR変異陽性であり、129例 (台湾104例、米国25例) がafatinibによる治療を受けた (Figure 1)。患者のベースライン特性は以下の通りである。中央年齢61歳 (範囲35〜86歳)、女性58%、アジア人87%、非喫煙者64%、ECOG PS 0が64%、ステージIVが94%であった (Table 1)。61例が一次治療として、68例が二次治療としてafatinibを投与された。EGFR変異の内訳は、exon 19欠失が40% (n=52)、L858R変異が42% (n=54) であり、残りの18% (n=23) が非一般的変異であった。31例に脳転移が認められた。中央追跡期間は22ヶ月 (IQR 13.3ヶ月) であり、データカットオフ時 (2011年4月6日) に89例 (69%) が病勢進行により、16例 (12%) が有害事象により治療を中止した。65例 (50%) が死亡した。
全体ORR (主要評価項目) と疾患制御率: 独立中央判定により、129例中79例 (61%) が客観的奏効 (CR 2例、PR 77例) を達成した。担当医評価では78例 (60%) が奏効した (Table 2)。奏効の87% (69/79例) は治療開始から2コース以内 (8週以内) に初めて確認された。疾患制御率 (DCR) は、独立中央判定で106/129例 (82%)、担当医評価で111/129例 (86%) であった。奏効持続期間 (DoR) 中央値は、独立中央判定で12.9ヶ月 (95% CI 10.0-14.9ヶ月)、担当医評価で14.0ヶ月 (95% CI 10.9-18.5ヶ月) と良好な結果を示した。
変異サブタイプ別ORR、PFS、OS: 一般的なEGFR変異 (exon 19欠失またはL858R変異、n=106) を有する患者では、70例 (66%) が独立中央判定で奏効した。内訳は、exon 19欠失 (n=52) 患者でORR 69% (36例)、L858R変異 (n=54) 患者でORR 63% (34例) であった。exon 19欠失とL858R変異の間でORRに有意差は認められなかった (オッズ比 [OR] 0.76, 95% CI 0.34-1.69)。非一般的変異 (n=23) を有する患者では、ORRは39% (9例) であった。 PFS中央値は、全患者で10.1ヶ月 (95% CI 8.12-13.80ヶ月) であった (Table 3, Figure 3)。一般的なEGFR変異患者では、PFS中央値はexon 19欠失群で13.7ヶ月 (95% CI 8.31-19.35ヶ月)、L858R変異群で13.7ヶ月 (95% CI 6.37-15.57ヶ月) と同程度であった。一方、非一般的変異患者のPFS中央値は3.7ヶ月 (95% CI 1.74-6.37ヶ月) と、一般的な変異患者に比べて顕著に短かった。 全患者のOS中央値は24.8ヶ月 (95% CI 21.98-38.74ヶ月) であった (Table 3, Figure 4)。一般的なEGFR変異患者では、OS中央値はexon 19欠失群で38.7ヶ月 (95% CI 23.43-38.74ヶ月)、L858R変異群で31.5ヶ月 (95% CI 19.45-NA) であった。非一般的変異患者のOS中央値は16.3ヶ月 (95% CI 5.36-21.55ヶ月) と、一般的な変異患者より短かった。T790M変異を単独で保有する1例では、最良効果は病勢進行であり、奏効は認められなかった。
治療ライン別有効性: 一次治療としてafatinibを投与された患者 (n=61) では、全体ORRは66% (40例) であった。PFS中央値は12.0ヶ月 (95% CI 8.21-15.64ヶ月) であり、OS中央値は未到達であった (95% CI下限22.01ヶ月)。二次治療としてafatinibを投与された患者 (n=68) では、全体ORRは57% (39例) であった。PFS中央値は8.0ヶ月 (95% CI 4.63-13.83ヶ月) であり、OS中央値は23.3ヶ月 (95% CI 18.53-38.01ヶ月) であった。一次治療と二次治療の間でORRに有意差は認められず (OR 0.71, 95% CI 0.35-1.44)、両方の治療ラインでafatinibの抗腫瘍活性が確認された。
用量別ORRと忍容性比較 (50mg vs 40mg): 開始用量別のORRは、50mg群 (n=99) で62% (61例)、40mg群 (n=30) で60% (18例) であり、両群間でORRに有意差は認められなかった (OR 1.07, 95% CI 0.46-2.47)。一方、有害事象の発生率は40mg群で顕著に改善された (Table 4)。Grade 3の下痢は、50mg群で22% (22/99例) であったのに対し、40mg群では7% (2/30例) であった。Grade 3の皮疹/ざ瘡は、50mg群で28% (28/99例) であったのに対し、40mg群では7% (2/30例) であった。薬剤関連重篤有害事象は、50mg群で14例 (14%)、40mg群で2例 (7%) であった。50mg群の患者の67% (66/99例) が40mgへの用量減量を必要とし、さらに36例が30mgに減量された。一方、40mg群では30mgへの用量減量を必要としたのは11例 (37%) のみであり、それ以上の減量は不要であった。この結果は、40mgの開始用量が50mgと同等の抗腫瘍活性を維持しつつ、より良好な忍容性プロファイルを示すことを明確に示した。
安全性 (全体): 129例中128例 (99%) に薬剤関連有害事象が発現した。最も頻繁に報告された有害事象は、下痢 (50mg群94%、40mg群97%)、皮疹/ざ瘡 (50mg群94%、40mg群90%)、口内炎 (50mg群90%、40mg群50%)、爪の変化 (50mg群86%、40mg群80%) であった (Table 4)。間質性肺疾患 (ILD) の疑いは4例に認められ、内訳はGrade 1が2例、Grade 3が1例、Grade 5 (死亡) が1例であった。薬剤関連死亡は1例 (ILD) であった。有害事象による治療中止は16例 (12%) であり、主な中止理由はILD疑い (4例)、皮疹 (2例)、嘔吐 (2例) であった。下痢による治療中止は認められなかった。左室駆出率に有意な変化を認めた患者はいなかった。
考察/結論
LUX-Lung 2試験は、EGFR変異陽性肺腺癌患者に対するafatinibの抗腫瘍活性を大規模かつ系統的に評価した最初の試験であり、全体ORR 61%という堅牢な有効性を示した。本研究の最も重要な知見の一つは、afatinib 40mgの開始用量が50mgと同等の抗腫瘍活性を維持しつつ、下痢や皮疹などの有害事象の発生率を大幅に低減し、忍容性を改善した点である。この結果は、その後のLUX-Lung 3試験 (一次治療におけるafatinibとシスプラチン+ペメトレキセドの比較) において、afatinibの標準開始用量として40mgが採用される直接的な根拠となった。これは、EGFR-TKI治療における最適な治療指数 (therapeutic index) を確立する上で重要な臨床的意義を持つ。
先行研究との違い: これまでの第一世代EGFR-TKIの臨床試験では、一般的なEGFR変異 (del19およびL858R) 患者における高い奏効率が報告されていたが、非一般的な変異に対する系統的な評価は手薄であった。本研究は、非一般的EGFR変異患者においても39%の奏効率を示し、これらの患者群に対するafatinibの活性を初めて明確に示した点で、先行研究と異なる。この知見は、非一般的EGFR変異に対する標的治療開発の重要な出発点となった。また、本試験では、一次治療と二次治療の両方でafatinibの活性が確認され、治療ラインによるORRに有意差がないことも示された。これは、他のTKI (例: ゲフィチニブ) の研究で報告されたPFSの差と比較して、afatinibが両セッティングで一貫した活性を持つことを示唆する。
新規性: 本研究で初めて、不可逆的ErbBファミリーブロッカーであるafatinibが、EGFR変異陽性肺腺癌患者において、TKI未治療の状況で高い抗腫瘍活性を示すことを実証した。特に、用量設定において、40mg開始用量が50mgと同等の有効性を維持しつつ、忍容性を大幅に改善するという新規の知見は、その後の臨床開発における標準用量決定に直接的に貢献した。また、非一般的EGFR変異に対するafatinibの活性を詳細に評価した点も新規性がある。
臨床応用: 本試験の結果は、afatinib 40mgがEGFR変異陽性NSCLCの一次治療における標準開始用量として確立されるための強力なエビデンスを提供した。この知見は、患者の忍容性を向上させ、治療継続率を高めることで、より良い臨床アウトカムに繋がる可能性があり、臨床現場におけるafatinibの使用ガイドラインに直接的な影響を与えた。さらに、非一般的EGFR変異に対するafatinibの活性が示されたことは、これらの患者群に対する治療選択肢の拡大に繋がり、個別化医療の推進に貢献する臨床的有用性を持つ。
残された課題: 今後の検討課題として、非一般的EGFR変異サブタイプごとのafatinibの有効性をさらに詳細に解析し、特定の変異に対する最適な治療戦略を確立する必要がある。本研究ではT790M変異単独の患者は1例のみであり、この変異に対するafatinibの活性については結論を出すことができなかったため、T790M変異陽性患者におけるafatinibの役割を評価するさらなる研究が求められる。また、本試験は単群の第II相試験であるため、他のEGFR-TKIや化学療法との直接比較は行われていない点がlimitationである。しかし、本研究の結果は、LUX-Lung 3 (afatinib vs シスプラチン+ペメトレキセド) やLUX-Lung 6 (afatinib vs シスプラチン+ゲムシタビン、中国人集団) といった一次治療における第III相比較試験の実施へと繋がり、afatinibの有効性と安全性をさらに強固なものとした。
方法
LUX-Lung 2試験は、台湾および米国に所在する30施設で実施された単群、非盲検の第II相臨床試験である (ClinicalTrials.gov登録番号: NCT00525148)。
患者選択基準: 適格患者は、組織学的に確認されたEGFR変異陽性の進行肺腺癌 (ステージIIIB胸水またはステージIV) 患者であった。EGFR変異は、腫瘍組織の直接DNAシーケンシングにより、EGFR受容体のエクソン18-21における活性化変異として確認された。主要な選択基準は以下の通りである。
- EGFR-TKIによる前治療歴がないこと。
- 進行期疾患に対する前化学療法が1レジメン以内であること (当初は1レジメン後の進行・再発患者のみを対象としたが、後に化学療法未治療患者も組み入れ可能となるようプロトコルが改訂された)。
- ECOGパフォーマンスステータスが0〜2であること。
- 無症候性脳転移患者は、少なくとも4週間安定しており、ステロイドや抗てんかん薬を必要としない場合に限り適格とされた。
- 重篤な消化器疾患 (下痢を主症状とするもの)、活動性感染症、心疾患、肝機能・腎機能・血液学的機能異常、過去5年以内の他のがん患者は除外された。
治療プロトコル: 当初、患者にはafatinib 50mgを1日1回経口投与した。その後、プロトコル改訂により、忍容性改善と抗腫瘍活性維持の可能性を評価するため、afatinib 40mgを1日1回経口投与するコホートが追加された。Afatinibは、食事摂取の直前または直後に摂取しないよう指示された。治療は、病勢進行、許容できない有害事象の発生、または患者の同意撤回まで継続された。治療サイクルは4週間とされた。
腫瘍評価: 腫瘍評価は、ベースライン時、治療開始後4週、8週、12週、その後8週ごとにCTまたはMRIスキャンにより実施された。脳転移や骨転移の評価は必要に応じて行われた。治療奏効は、RECIST 1.0基準に基づき評価された。画像診断は中央判定委員会 (BioClinica Inc, Newtown, PA, USA) に送付され、2名の放射線科医が独立して評価し、不一致は3人目の放射線科医が裁定した。最終的な判定は、放射線学的評価と臨床情報を統合して腫瘍医と裁定者によって行われた。
安全性評価: 安全性評価は各サイクルで実施され、血液検査および血清生化学検査が含まれた。心毒性のモニタリングのため、左室駆出率 (LVEF) は3サイクルごとに心エコーまたは放射性核種スキャンで測定された。有害事象は、NCI-CTCAE v3.0に基づき4週ごとに評価された。Grade 3以上の薬剤関連有害事象、またはプロトコルで規定された有害事象 (Grade 2の腎機能悪化、2日以上持続するGrade 2の下痢、7日以上持続する悪心・嘔吐) が発生した場合、最善の支持療法にもかかわらず、afatinibは最大14日間休薬された。薬剤関連有害事象がGrade 1以下に回復した後、患者は10mg減量してafatinibを再開することが許可された。薬剤関連有害事象が再度発生し治療中断を要した場合、さらに10mg減量された。3回目の発生時にはafatinibは中止された。
統計解析: 主要評価項目は、独立中央判定による確定ORR (CRまたはPR) であった。確定奏効は、初回奏効記録から少なくとも4週間後の2回目のスキャンで確認されたものと定義された。副次評価項目には、疾患制御率 (DCR: CR+PR+SD)、奏効までの期間、奏効持続期間 (DoR)、腫瘍縮小率、無増悪生存期間 (PFS)、および全生存期間 (OS) が含まれた。ORRおよびDCRの割合は、正確95%信頼区間 (CI) とともに算出された。PFSは治療開始から病勢進行または死亡までの期間、OSは治療開始から死亡までの期間と定義され、Kaplan-Meier法を用いて中央値と95% CIが算出された。DoRも同様にKaplan-Meier法で算出されたが、奏効が最初に記録された時点から開始された。サンプルサイズは、一般的なEGFR変異サブグループで少なくとも40例の患者を確保するように設計され、全体で約80例の患者が必要とされた。本試験は、有効性不足の場合に患者曝露を最小限に抑えるため、2段階で設計された。ステージ1で40例中16例以上が奏効した場合にステージ2へ移行し、その後、化学療法未治療患者の組み入れと患者数の拡大 (合計120例) が行われた。ステージ1の有効性・安全性データの中間解析後、忍容性改善の可能性を評価するため、開始用量を40mgに減量するプロトコル改訂がステージ2中に実施された。全ての統計解析にはSAS version 9.2が使用された。