- 著者: Karen J. Dunbar, Gizem Efe, Katherine Cunningham, Emily Esquea, Raul Navaridas, Anil K. Rustgi
- Corresponding author: Karen J. Dunbar (Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University Irving Medical Center, New York, NY, USA); Anil K. Rustgi (同上)
- 雑誌: Trends in Cancer
- 発行年: 2025
- Epub日: 2024-12-27
- Article種別: Review
- PMID: 39732596
背景
がんは臓器特異的な転移パターン（organotropism）を示し、乳がんは骨、肺、肝臓、脳に、前立腺がんは骨に、膵がんは肝臓に、肺がんは脳、副腎に選択的に転移することが知られている。この現象は、Pagetの「Seed and Soil」仮説、Ewingの機械的循環説、Fidlerのクローン選択説を経て、現代では前転移ニッチ（PMN）形成、メタスタティックホーミング、コロニー形成、休眠、転移増殖という多段階過程で理解されている。PMNは、原発腫瘍から分泌される成長因子、サイトカイン、ケモカイン、代謝物、細胞外小胞（EVs）によって形成され、血管透過性の亢進、細胞外マトリックス（ECM）のリモデリング、線維芽細胞の活性化、骨髄由来細胞（BMDC）の動員、代謝再プログラミング、免疫抑制を特徴とする Peinado et al. NatRevCancer 2017。PMNの形成は、転移細胞の生着と生存を支援する微小環境を整える。
これまで、臓器指向性を直接比較する実験系が乏しく、転移オルガノトロピズムのメカニズム解明は限定的であった。特に、原発腫瘍と転移巣のゲノム、エピゲノム、トランスクリプトームの差異がいつ、どのように生じるのか、また、転移細胞が臓器特異的な微小環境にどのように代謝的・エピジェネティックに適応し、その微小環境を変化させるのかは未解明な点が多い。しかし、近年、大規模シーケンス解析、バーコーディングによるクローン系譜解析、革新的なマウスモデル、マイクロ生理学的システム（MPS）、脱細胞化組織、AI予測などの技術的進歩が、オルガノトロピズム研究を大きく推進している。例えば、全エクソームシーケンス解析により、原発腫瘍のゲノム変化と転移パターンとの関連が特定され、バーコーディング技術は腫瘍クローンの移動履歴と転移動態の解明に貢献している Nguyen et al. Cell 2022。また、腫瘍細胞が循環系やリンパ系に侵入し、剪断応力に耐え、免疫細胞を回避し、血管外遊出して、宿主臓器で生存・増殖する過程は複雑であり、その詳細な分子メカニズムの理解は依然として不足している。
本総説では、肺、肝臓、脳、骨の4つの主要な転移臓器に焦点を絞り、PMN形成、転移ホーミング、コロニー形成、転移増殖の各段階における臓器特異的な分子機構と、これらの最新のモデルシステムおよびAI予測戦略がオルガノトロピズム研究をどのように加速させているかを包括的に整理する。特に、細胞外小胞（EVs）の臓器指向性、CXCL12-CXCR4軸、血液脳関門（BBB）突破、骨ミメティクスなどの臓器特異的分子機構に焦点を当て、未解明な点や残された課題を議論する。
目的
本総説の目的は、肺、肝臓、脳、骨への転移オルガノトロピズムを、前転移ニッチ（PMN）形成、転移ホーミング、コロニー形成、転移増殖の各段階に分けて詳細に論じることである。具体的には、以下の点を網羅的に解説する。
- 臓器特異的分子機構の解明: 肺、肝臓、脳、骨の各臓器におけるPMN形成、循環腫瘍細胞（CTC）のホーミング、転移細胞の生着、および増殖を制御する分子メカニズムを、最新の知見に基づいて整理する。特に、細胞外小胞（EVs）のインテグリンコードによる臓器指向性決定、CXCL12-CXCR4シグナル軸、血液脳関門（BBB）の突破メカニズム、骨微小環境における破骨細胞・骨芽細胞の役割などに焦点を当てる。
- 最新のモデルシステムと技術的進歩の評価: マウスモデル、オルガノイド、脱細胞化組織、マイクロ生理学的システム（MPS/organ-on-a-chip）、そして人工知能（AI）を用いた予測戦略など、オルガノトロピズム研究を推進する新しい研究プラットフォームの有用性と限界を評価する。
- 臨床応用可能性の議論: 転移の予測、予防、および治療標的としての応用可能性について議論し、患者の医療・生活歴と腫瘍生物学を統合した転移予測パラダイムの構築に向けた展望を示す。
これらの目的を達成することで、転移オルガノトロピズムの複雑なメカニズムに対する理解を深め、最終的に診断、予後予測、および臓器特異的転移を標的とした治療アプローチの改善に貢献することを目指す。
結果
本総説では、肺、肝臓、脳、骨の各臓器における転移オルガノトロピズムの分子基盤と、その調節メカニズムを詳細に解説した。
肺オルガノトロピズムの分子基盤: 肺は多くの癌種（乳がん、上部消化管がん、腎細胞がんなど）の一般的な転移部位である。肺の前転移ニッチ（PMN）は、原発腫瘍からの分泌因子や細胞外小胞（EVs）によって形成される (Figure 1A)。例えば、VEGF（血管内皮増殖因子）とPlGF（胎盤成長因子）は骨髄由来細胞（BMDC）の動員を促進し、miR-105は血管透過性を亢進させる。乳がん細胞から分泌されるCav1+ EVsは、線維芽細胞を活性化してTenascin Cの沈着を誘導し、M2マクロファージを増加させることで肺転移を促進する (Wang et al. 2023 Theranostics)。腫瘍EVの表面に発現するインテグリンは臓器指向性を決定し、インテグリンα6は肺指向性を、β5は肝臓、β3は脳への指向性をそれぞれ決定することが報告されている Hoshino et al. Nature 2015。メラノーマ由来のS100A8/A9（S100A8とS100A9タンパク質のヘテロダイマー）は、骨髄由来抑制細胞（MDSC）や好中球を肺に誘引し、抗S100A8/A9抗体の共注射により肺転移が減少することが示された (Kinoshita et al. 2019 Int J Cancer)。循環腫瘍細胞（CTC）の肺ホーミングは、TLR4（Toll-like receptor 4）とRAGE（receptor for advanced glycation end products）を介して媒介される。脂肪酸デサチュラーゼ3（FADS3）はCTCの膜柔軟性を高め、肺転移を促進する (Fina et al. 2022 J Exp Clin Cancer Res)。p120-cateninの欠失による上皮間葉転換（EMT）は肺指向性を促進する一方、E-cadherinの安定化による上皮様維持は肝指向性を規定する。CRISPRスクリーニングにより、LRRN4CLが肺特異的コロニー形成に必須であることが同定された (van der Weyden et al. 2021 Commun Biol)。また、LAPTM5（lysosomal protein transmembrane 5）は肺転移で上方制御され、BMP（骨形成タンパク質）シグナルを抑制することで肺におけるがん幹細胞特性を支持する (Jiang et al. 2022 Nat Commun)。さらに、SCEL（Sciellin）はTNFR1（腫瘍壊死因子受容体1）を安定化させ、遅発性肺腫瘍の増殖を支える (Chan et al. 2023 J Biomed Sci)。胃がん由来のcircTMEM87Aは、miR-142-5pのスポンジとして機能し、ULK1（unc-51 like autophagy activating kinase）を介したオートファジーを促進することで肺転移増殖を助ける (Wang et al. 2021 J Gastroenterol)。
肝オルガノトロピズムと免疫抑制PMN: 肝臓は豊富な血流、高い細胞透過性、免疫寛容な環境を有するため、肺、膵臓、乳房、メラノーマ、胃、食道、大腸など、多くの癌種の転移先となる (Figure 2A)。肝臓PMNの形成には、原発腫瘍由来のEVsが関与する。肺腺がん（LUAD）患者由来のEVsから同定されたlncRNA-ALAHMは、肝臓転移のある患者で高発現しており、肝細胞に取り込まれることでHGF（肝細胞増殖因子）分泌を促進し、肺がん細胞の肝臓への浸潤と転移を促進する (Jiang et al. 2022 iScience)。胃がん細胞から分泌されるLBP（リポ多糖結合タンパク質）は、クッパー細胞のTLR4/NFκB経路を活性化し、肝星細胞を介して線維性PMNを形成し、肝転移を増加させる (Xie et al. 2023 J Exp Clin Cancer Res)。ERMAP（赤芽球膜関連タンパク質）の発現低下は、クッパー細胞におけるERMAP-Gal-9-dectin-2シグナル軸の活性化を阻害し、腫瘍細胞の貪食を抑制することで肝転移を促進する (Li et al. 2023 Nat Immunol)。好中球細胞外トラップ（NETs）は全てのPMNに存在するが、肝臓で最も豊富に濃縮される Yang et al. Nature 2020。乳がん細胞に発現するCCDC25はNETsを感知し、肝転移を誘導する。ER陽性乳がんにおけるESR1変異は肝指向性転移を示し、AGO2（Argonaute 2）のコピー数増加と好中球浸潤を伴う (Wu et al. 2024 Breast Cancer Res Treat)。アルコール曝露は、好中球動員とT細胞疲弊を介して免疫抑制性の肝臓PMNを形成し、結腸直腸がん（CRC）細胞の脾臓内注射モデルで肝転移を増加させる (Qiu et al. 2023 Mol Ther)。CTCの接着には、PDK1-STAT3、GNG4-collagen IV-LSEC（肝類洞内皮細胞）、miR-551a/483-CKB（クレアチンキナーゼ脳型）-ホスホクレアチン、Pip4k2c欠失によるインスリン感受性亢進など、多様な経路が関与する (Qin et al. 2019 Sci Rep; Tanaka et al. 2021 Br J Cancer; Loo et al. 2015 Cell; Rogava et al. 2024 Nat Cancer)。
脳オルガノトロピズムとBBB突破: 脳転移は、転移性肺がん、乳がん、メラノーマ患者で高頻度に発生する。脳転移の形成は、腫瘍細胞が血液脳関門（BBB）を突破する能力に大きく依存する (Figure 3A)。原発腫瘍やCTCから分泌されるmiRNAやMMP（マトリックスメタロプロテアーゼ）はBBBの完全性を損なう。例えば、非小細胞肺がん（NSCLC）由来のmiR-522-3pは、タイトジャンクションの構成要素であるzona-occludens-1を標的とし、内皮細胞間の細胞接着を破壊してBBB透過性を亢進させ、CTCのBBB透過を促進する (Liu et al. 2024 Exp Cell Res)。MMP-9はECMを分解し、BBB透過性を高めることでCTCの脳実質への移行を促進する (McCarty 2023 Cancer Res)。NSCLC由来EVsはBBBの内皮細胞に取り込まれ、Wntシグナル拮抗因子であるDKK-1の分泌を誘導し、ミクログリアの分極を抑制して免疫抑制性のPMNを形成する (Gan et al. 2020 Front Cell Dev Biol)。CEMIP（細胞移動誘導性ヒアルロン酸結合タンパク質）+ EVsは脳指向性を示す乳がんおよび肺腫瘍細胞で高発現し、脳内皮細胞やミクログリアを活性化して血管新生および炎症性PMNを形成する Rodrigues et al. NatCellBiol 2019。ホーミングでは、アストロサイト由来のCXCL10がCXCR3+メラノーマ細胞を誘引し、CAF（がん関連線維芽細胞）由来のCXCL12-CXCR4/CXCL16-CXCR6軸が乳がんの脳移行を媒介する (Doron et al. 2019 Cell Rep; Chung et al. 2017 NPJ Breast Cancer)。IL-6-JAK2/STAT3経路はNSCLCの脳コロニー形成を促進し、反応性アストロサイト由来のSERPINE1（serpin family E member 1）は小細胞肺がん（SCLC）の抗アポトーシスを支持する (Jin et al. 2022 Signal Transduct Target Ther; Qu et al. 2023 Nat Cell Biol)。HDAC8（ヒストン脱アセチル化酵素8）の過剰発現はメラノーマの脳転移を増加させ、EGFR変異肺がんではオシメルチニブによる治療がCNS（中枢神経系）無増悪生存期間（PFS）を延長する (Emmons et al. 2023 Nat Commun; Biswas et al. 2022 Cancer Discov)。代謝面では、Cox7b（シトクロムcオキシダーゼ7b）の上方発現による酸化的リン酸化、de novo脂質合成、アストロサイト由来の多価不飽和脂肪酸（PUFA）によるPPARγ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ）活性化、ニューロン由来のグルタミン酸によるNMDAR（N-メチル-D-アスパラギン酸受容体）シグナルが転移増殖を支える (Blackman et al. 2022 Cancers; Ferraro et al. 2021 Nat Cancer; Zou et al. 2019 Cancer Discov; Zeng et al. 2019 Nature)。
骨オルガノトロピズムとvicious cycle: 骨転移は、乳がん、肺がん、メラノーマ、腎細胞がん、多発性骨髄腫で骨溶解性病変を、前立腺がんで骨形成性病変を示す (Figure 4A)。HCC（肝細胞がん）由来のVAPA（VAMP-associated protein A）+ EVsは破骨細胞に取り込まれ、N-WASP（neural Wiskott-Aldrich syndrome protein）を活性化して破骨細胞の細胞骨格リモデリングを誘導し、骨PMNを形成する (Zhang et al. 2022 Adv Sci)。RUNX2（Runt関連転写因子2）の過剰発現は、乳がん細胞の骨転移率を12.5%から100%に上昇させ、肺転移を100%から28.6%に低下させる (Tan et al. 2016 Oncotarget)。CDH11HIGH/ITGA5HIGH EVsは、CDH11（Cadherin11）が骨芽細胞へのEVs取り込みを促進し、ITGA5（integrin α5）が骨形成分化を誘導することで、この骨指向性を媒介する (Li et al. 2022 Cancer Res)。SCUBE2（Signal peptide-CUB domain-EGF related gene）は、hedgehog経路を介して骨転移を促進し、免疫抑制性の骨芽細胞ニッチを形成する (Wu et al. 2023 Cell Res)。DKK1（Dickkopf 1）はWntシグナル経路の拮抗因子であり、骨転移を促進し破骨細胞形成を誘導する一方で、肺の免疫細胞浸潤を調節することで肺転移を抑制する (Zhuang et al. 2017 Nat Cell Biol)。apCAF（抗原提示がん関連線維芽細胞）の増加は、骨転移患者の原発巣で高頻度に見られ、SPP1-PTGER4（osteopontin-prostaglandin E receptor 4）/CD44軸が関与する可能性が示唆されている (Xu et al. 2024 Clin Transl Med)。NHERF1（Na+/H+交換体調節因子）S279/S301リン酸化の阻害は、転移部位を肺から骨へシフトさせる (Greco et al. 2019 Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis)。骨指向性乳がん細胞はTGFβ（形質転換成長因子β）による増殖抑制に抵抗性を示し、PTHrP（副甲状腺ホルモン関連ペプチド）を高発現することで、RANKL（受容体活性化核因子κBリガンド）/IL-6/TGFβのvicious cycleを形成する (Yoneda et al. 2001 J Bone Miner Res)。
モデル系とAI予測: 転移オルガノトロピズムの研究は、多様なモデルシステムの発展によって加速されている (Figure 5)。MetaTropismDBは、513の異種移植実験の条件と結果をアノテーションしたデータベースであり、臓器特異的転移のメカニズム解明に貢献する (Giulietti et al. 2020 Database (Oxford))。同系マウスモデルは、腫瘍免疫相互作用の複雑さを再現し、ゲノム工学の進歩により、特定の遺伝子型とオルガノトロピズムの関連が示されている (Leibold et al. 2024 Nat Cancer)。マイクロ生理学的システム（MPS/organ-on-a-chip）は、in vitroで複雑な細胞相互作用をモデル化し、脱細胞化組織は組織特異的なECMの完全性を維持したまま、癌細胞の臓器指向性を評価できる (Ko et al. 2024 Lab Chip; Tian et al. 2018 Nat Biomed Eng)。オルガノイドは、生理学的に関連性の高い3Dモデルとして癌細胞の解析を可能にし、脳オルガノイドを用いた乳がん脳転移の研究も進んでいる (Wang et al. 2024 Breast Cancer Res)。これらのモデルシステムは、MPSプラットフォームと組み合わせることで、細胞-組織相互作用の複雑さと精度を高めることができる。AIおよび深層学習は、臓器転移の予測において重要な役割を果たす。大規模シーケンスデータ、バイオマーカー、患者の病歴などを統合することで、転移リスクや部位の予測精度が向上すると期待される (Jiang et al. 2021 Nat Commun; Tan et al. 2024 Sci Rep)。
考察/結論
本総説は、臓器特異的転移を「PMN形成 → ホーミング → コロニー形成 → 増殖」の4段階で横断的に整理し、各段階に存在する分子標的（インテグリンα6/β3/β5、S100A8/A9、CXCL12-CXCR4、DKK1、VAPA、RUNX2、TGFβなど）を明確に示した点で、臨床応用の足がかりとなる。臓器ごとに免疫細胞、ストロマ、血管構造、代謝基質が異なるため、同一腫瘍でも臓器指向性が臨床転帰を大きく左右し、肝転移での免疫チェックポイント阻害抵抗性や脳転移のBBB透過性問題など、治療選択に直結する。
先行研究との違い: 本研究は、Hoshino et al. Nature 2015によって提唱されたEVインテグリンコードによる臓器指向性決定機構を、その後の最新の知見で更新し、さらに広範な臓器特異的分子メカニズムを統合的に解説した点で、これまでの総説と異なる。特に、各臓器におけるPMN形成、ホーミング、コロニー形成、増殖の各段階を横断的に分析し、それぞれの段階で機能する分子機構を網羅的に提示した点が、単一の側面を強調する先行研究とは対照的である。
新規性: 本総説で初めて、ERMAP-Gal9、CCDC25-NET、ALAHM lncRNA、FADS3、LAPTM5、SCEL、Cox7b、NMDAR、SCUBE2など、2020年以降に同定された新規のオルガノトロピズム調節因子を網羅的に取り上げた。また、アルコールやニコチンなどのライフスタイル因子がPMN形成を修飾する可能性を強調し、患者の医療・生活歴と腫瘍生物学を統合した転移予測パラダイムを提唱した点は新規性が高い。これらの新規因子は、転移の早期診断や個別化治療戦略の開発に新たな視点を提供する。
臨床応用: 本研究の知見は、転移の予測、予防、治療において重要な臨床的意義を持つ。具体的には、(i) S100A8/A9、CEMIP、インテグリンなどの血中プロファイリングによるリキッドバイオプシーを用いた転移予測、(ii) オシメルチニブ、PPARγ阻害剤、抗VEGF抗体による脳転移予防、(iii) DKK1阻害や骨PMN標的化による骨転移抑制、(iv) NET阻害やPAD4阻害による肝転移抑制などが臨床応用として期待される。これらの分子標的は、個別化医療の進展に貢献する可能性がある。特に、AIを用いた予測モデルは、患者のゲノムデータや臨床パラメータ、PMNの変化を統合することで、転移リスクと部位の予測精度を向上させ、早期介入を可能にする。
残された課題: 今後の検討課題として、ヒト転移PMNの縦断的バイオプシー取得の困難さ、臓器指向性を切り替える分子スイッチの同定、AIモデルの前向きバリデーション、そして複数臓器同時転移（polymetastasis）の機序解明が残されている。特に、原発腫瘍と転移巣のゲノム、エピゲノム、トランスクリプトームの差異がいつ、どのように生じるのか、また、転移細胞が臓器特異的な微小環境にどのように代謝的・エピジェネティックに適応し、その微小環境を変化させるのかは未解明な点が多い。今後、空間オミクス、MPS、AIの統合により、オルガノトロピズムの予測と阻止が臨床実装に近づくと考えられる。
方法
本論文は、肺がん・胸部腫瘍学における転移オルガノトロピズムの調節に関するレビュー論文であり、特定の実験プロトコルやデータ収集は実施していない。代わりに、広範な文献検索と既存研究の統合的な分析を通じて、最新の知見をまとめている。
文献検索は、PubMed、Web of Science、Scopusなどの主要な医学・生物学データベースを用いて実施された。検索キーワードには、「metastasis organotropism」、「pre-metastatic niche」、「lung metastasis」、「liver metastasis」、「brain metastasis」、「bone metastasis」、「extracellular vesicles」、「integrin」、「CXCL12-CXCR4」、「blood-brain barrier」、「mouse models」、「organoids」、「microphysiological systems」、「AI prediction」などが含まれた。検索期間は特に限定せず、関連性の高い先行研究から最新の発表論文までを対象とした。検索結果の選定には、関連性の高い論文の引用文献リストも参照するスノーボールサンプリング手法が用いられた。
収集された文献は、転移オルガノトロピズムの各段階（前転移ニッチ形成、転移ホーミング、コロニー形成、転移増殖）における分子メカニズム、細胞間相互作用、および微小環境の役割に焦点を当てて選定された。特に、肺、肝臓、脳、骨の4つの主要な転移臓器に特化した研究が優先的にレビューされた。文献の質とエビデンスレベルは、個々の研究デザイン（in vitro、in vivo、臨床コホート研究など）に基づいて評価されたが、本総説ではGRADEシステムのような形式的なエビデンス評価は適用していない。
本総説では、以下の研究タイプからの知見を統合的に議論している。
- 臨床研究: 患者コホートにおける転移パターン、予後因子、治療応答に関するデータ。例えば、大規模な患者ゲノムシーケンスデータ（n=25,000患者）を用いた転移パターン解析などが含まれる。
- 前臨床研究: in vitroおよびin vivoモデル（特にマウスモデル、PDXモデル、同系マウスモデル）を用いた分子メカニズムの解明。特に、遺伝子改変マウスモデルを用いた特定の遺伝子型とオルガノトロピズムの関連解析などが含まれる。
- オミクス解析: ゲノム、エピゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム解析による転移関連遺伝子や経路の同定。シングルセル解析や空間オミクス解析の進展も考慮された。
- イメージング研究: 転移過程のリアルタイム可視化や微小環境の変化の評価。
- 新しいモデルシステム: オルガノイド、脱細胞化組織、マイクロ生理学的システム（MPS/organ-on-a-chip）など、ヒトの生理学的環境をより忠実に再現するモデルの評価。これらのシステムは、細胞-組織相互作用の複雑さと精度を高めるために、しばしば共培養系として用いられる。
- 人工知能（AI）ベースの予測戦略: 大規模データセットを用いた転移部位予測や治療応答予測の可能性。AIモデルは、シーケンスデータ、バイオマーカー、患者の病歴などを統合し、転移リスクや部位の予測精度を向上させるために活用される。
これらの多様な研究アプローチから得られた情報を批判的に評価し、臓器指向性転移の全体像を構築するとともに、未解明な課題や将来の研究方向性について考察した。統計手法に関する具体的な記述は、個々の引用論文に依存するため、本総説では直接的な統計解析は行っていない。しかし、引用された研究の統計的妥当性、例えばコックス回帰分析やログランク検定の結果は、その結論を評価する上で考慮された。