SPP1

SPP1 (Osteopontin)

一行要約

分泌型糖タンパク質 (4q22.1、RGD motif 含有) で、腫瘍微小環境における免疫抑制性骨髄系細胞 (TAM, TAN) のケモカインかつ機能制御因子。scRNA-seq 時代に SPP1+ マクロファージが pan-cancer で免疫抑制 niche の中心的マーカーとして同定され (Zilionis et al. Immunity 2019)、integrin αvβ3 / CD44 受容体を介して NF-κB / PI3K-AKT signaling を活性化する。Li Nature 2025 (Li et al. Nature 2025) は EPC 由来 SPP1 が MPC の mesenchymal fate 維持に必須であり SPP1 欠失で転移が完全消失することを膵がんで実証。腫瘍由来 SPP1 は pre-metastatic niche (PMN) 形成 → 好中球動員 → NETosis → 転移促進の axis も駆動する (Xie et al. ExpHematolOncol 2024)。

主要エビデンス

scRNA-seq による SPP1+ TAM の同定と pan-cancer 分布

Zilionis らの human / mouse 肺がん single-cell transcriptomics (Zilionis et al. Immunity 2019) は腫瘍浸潤骨髄系細胞 (TIM) の cross-species conservation を系統的に mapping し、SPP1+ macrophage を腫瘍特異的な pro-tumorigenic subset として同定した。TCGA-LUAD >1,000 例での validation で SPP1-high tumor neutrophil signature が poor prognosis と有意に関連することを示した。腫瘍内でのみ観察される distinct sub-state (SPP1+ macrophage / tumor-specific neutrophil subset) は末梢血 myeloid cell とは distinct であり、TME-specific な biology を反映する。

Ghosh らの chemokine-defined macrophage niche 研究 (Ghosh et al. NatImmunol 2026) は SPP1+ macrophage が spatial に定義された免疫抑制 niche を establish し、腫瘍免疫の spatial organization を orchestrate することを示した。この知見は SPP1+ TAM が単なる marker ではなく active な niche architect であることを支持する。

Xue らの肝腫瘍免疫微小環境解析 (Xue et al. Nature 2022) は 肝がん TME subtype を定義し、SPP1+ macrophage-enriched subtype が免疫抑制的かつ予後不良であることを示した。Wu らの neutrophil profiling (Wu et al. Cell 2024) は好中球の anti-tumor antigen-presenting function を illuminate し、SPP1+ TAM との functional contrast を提供した。

Sikkema らの integrated lung cell atlas (Sikkema et al. NatMed 2023) は健常肺 / 疾患肺の macrophage landscape を包括的に map し、SPP1+ macrophage が疾患状態 (線維化 / 腫瘍) で特異的に出現するプログラムであることを確認した。Aegerter らの lung macrophage biology review (Aegerter et al. Immunity 2022) でも SPP1+ interstitial macrophage の pathogenic role が体系化されている。

SPP1 と mesenchymal cell fate 維持 (Li Nature 2025)

Li らの landmark 研究 (Li et al. Nature 2025) は膵がん (PDAC) において、上皮型癌細胞 (EPC) が分泌する SPP1 が間葉型癌細胞 (MPC) の CD61 (integrin β3) 受容体 → NF-κB → BMP2 → GREM1 軸を活性化して MPC の mesenchymal fate を維持することを実証した。Key findings:

• 後期 PDAC 患者血漿で SPP1 が最も有意に上昇するタンパク質
• SPP1 と CD61 の発現はほぼ相互排他的 (EPC: SPP1-high / MPC: CD61-high) → paracrine 制御
• Spp1 KO KPCY マウスで MPC が EPC に転換 → 肝転移が完全消失 (0% vs 23%)
• CD61 (Itgb3) KO でも同様の表現型 → SPP1-CD61 が functional signaling axis
• SPP1 → CD61 → NF-κB → BMP2 産生 → GREM1 (BMP antagonist) → mesenchymal identity 維持の cascade を解明

この研究は SPP1 が単なる immune modulator ではなく、cancer cell intrinsic な fate determination factor として機能することを示す画期的知見であり、SPP1 阻害の治療的意義を大きく拡張した。

Pre-metastatic niche 形成と NETosis

Xie らは HCC (肝細胞癌) 由来 SPP1 が肺胞上皮細胞の CD44 / STAT3 / CXCL1 軸を介して好中球をリクルートし、NETs (neutrophil extracellular traps) 優位の pre-metastatic niche を形成して肺転移を促進するメカニズムを解明した (Xie et al. ExpHematolOncol 2024) :

• CyTOF 解析で SPP1 誘発 PMN では好中球が選択的に増加
• 抗 Ly6G 抗体による好中球除去で肺転移が有意に抑制
• SPP1 → CD44 on alveolar epithelial cell → STAT3 phosphorylation → CXCL1 production → CXCR2+ neutrophil recruitment → NETosis → metastatic seeding 促進
• CXCR2 阻害薬 + DNase I 併用で SPP1 誘発転移を有効に抑制 → PMN 段階での早期介入戦略

Xu Cell 2026 は unbiased niche labeling で骨転移における immune-excluded niche を mapping し (Xu et al. Cell 2026)、SPP1 の骨転移 niche formation への寄与を spatial に可視化した。Dunbar らの metastatic organotropism review (Dunbar et al. TrendsCancer 2025) でも SPP1 は PMN formation の key secreted factor として位置づけられている。

好中球・骨髄系細胞との相互作用

SPP1 は好中球の遊走・極性化・NETosis を制御する多面的因子である。Horvath らの NSCLC 好中球 review (Horvath et al. TrendsCancer 2024) は SPP1 を neutrophil diversity と pro-tumorigenic programming の regulator として位置づけた。Wu らの PDAC tumor-associated neutrophils review (Wu et al. FrontImmunol 2026) でも SPP1-neutrophil axis が治療標的として議論されている。

Tang らの neuron-like macrophage subset (Tang et al. SciAdv 2022) は SPP1+ macrophage の heterogeneity の一端を示し、Ruscitti らの atypical Ly6G macrophage (Ruscitti et al. SciImmunol 2024) は SPP1 発現と macrophage lineage plasticity の関連を示唆する。Chakarov らの interstitial macrophage population 研究 (Chakarov et al. Science 2019) は組織間共通の macrophage niche と SPP1 の関連を提供した。

Goswami らの myeloid-specific KDM6B 阻害研究 (Goswami et al. NatCancer 2023) は epigenetic intervention (KDM6B 阻害) による myeloid cell reprogramming が SPP1+ TAM phenotype を shift させ PD-1 blockade を sensitize することを示し、SPP1+ TAM を直接 target にする代替戦略の proof-of-concept を提供した。

ICB 耐性と SPP1

SPP1 高発現は NSCLC / 大腸癌 / 肝癌で ICB 治療への poor response と相関する。SPP1+ TAM が create する immune-cold niche は CD8+ T cell exclusion → IO 無効の microenvironmental basis となる。Davar らの fecal microbiota transplant 研究 (Davar et al. Science 2021) では FMT が TME composition を shift させ SPP1+ TAM を reduce することで anti-PD-1 response を回復させる知見が得られている。

Stroma・線維芽細胞・血管新生との関連

SPP1 は cancer-associated fibroblast (CAF) / 血管新生 / ECM remodeling にも広範に関与する。Chhabra らの fibroblast in cancer review (Chhabra et al. Cell 2023) は SPP1 が CAF phenotype (特に myofibroblastic CAF / iCAF) の maintenance に関与することを示唆。Subudhi らの angiogenesis review (Subudhi et al. Cell 2026) でも SPP1 → VEGF production → tumor angiogenesis の axis が議論されている。Eigenbrood らの spatial profiling (Eigenbrood et al. CancerRes 2025) は SPP1-rich region が immune exclusion zone と spatial に一致することを直接可視化した。

Cooper らの integrin signaling review (Cooper et al. CancerCell 2019) は SPP1 の receptor (integrin αvβ3 / CD44) の mechanotransduction / stemness / plasticity への寄与を包括的に論じた。

腫瘍進化と TP53 microenvironment

Zhao らの TP53-associated tissue remodeling atlas (Zhao et al. NatCancer 2025) は TP53 変異肺腫瘍で SPP1+ macrophage が preferentially enriched される cellular ecosystem を定義し、p53 loss → SPP1+ TAM recruitment → immune suppression の axis を spatial multi-omics で示した。Reyes らの benign-to-malignant transition (Reyes et al. Cell 2026) でも SPP1+ myeloid cell が progenitor niche の oncogenic remodeling に関与することが示されている。

メカニズム

SPP1 protein の構造と受容体:

SPP1 (4q22.1、HGNC:11255、314 amino acid secreted form) は以下の機能ドメインを持つ secreted glycophosphoprotein:

• RGD (Arg-Gly-Asp) motif: integrin αvβ3 / αvβ5 / αvβ1 への binding site → cell adhesion / migration / survival signaling
• SVVYGLR motif (thrombin-cleaved neoepitope) : integrin α9β1 / α4β1 への binding → 好中球・マクロファージ活性化
• CD44 binding domain: CD44 受容体 (hyaluronan receptor) を介した signaling → NF-κB / PI3K-AKT
• Polyaspartate domain: hydroxyapatite binding → 骨基質との相互作用 (bone metastasis context)
• Multiple post-translational modifications: phosphorylation / glycosylation / thrombin / MMP cleavage → context-dependent functional variants

SPP1 signaling cascades:

1. SPP1 → integrin αvβ3 → FAK → PI3K/AKT → survival / proliferation: 腫瘍細胞の anoikis 回避、macrophage M2 polarization 維持
2. SPP1 → CD44 → NF-κB → pro-inflammatory cytokine / MMP9 / VEGF: TAM の pro-tumorigenic effector function (血管新生 / ECM remodeling)
3. SPP1 → CD44 (肺胞上皮) → STAT3 → CXCL1 → CXCR2+ neutrophil recruitment → NETosis: Pre-metastatic niche formation (Xie et al. ExpHematolOncol 2024)
4. SPP1 → CD61 (integrin β3、MPC) → NF-κB → BMP2 → GREM1 → mesenchymal fate 維持: cancer cell intrinsic EMT maintenance (Li et al. Nature 2025)

SPP1+ TAM の特徴 (scRNA-seq 定義) :

• Gene signature: SPP1, MMP9, VEGFA, FN1, TREM2, CD163, IL1B
• 機能: 血管新生促進 (VEGF production) / ECM remodeling (MMP9) / 線維化促進 (FN1 / collagen deposition) / T cell exclusion
• Pro-angiogenic / pro-fibrotic macrophage program と overlap
• Distinct from FCN1+ monocyte-derived macrophage / FOLR2+ tissue-resident macrophage

SPP1 の発現制御:

• NF-κB: SPP1 promoter の NF-κB response element → inflammatory stimulus で誘導
• HIF-1α: 低酸素環境で SPP1 upregulation → hypoxic niche での TAM programming
• TGF-β: TGF-β → SMAD → SPP1 転写活性化 → fibrotic / immunosuppressive loop
• RUNX2: 骨 context での SPP1 発現制御

Immune suppression メカニズム:

• SPP1+ TAM → Treg 動員 / CD8+ T cell exclusion → “immune-cold” niche formation
• SPP1 → CD44 on Treg → Treg survival / expansion 促進
• SPP1+ TAM による PD-L1 発現 → direct T cell inhibition
• SPP1-mediated ECM remodeling → physical barrier for T cell infiltration

臨床位置づけ

IO biomarker としての SPP1:

• 腫瘍 SPP1 expression / 血清 SPP1 level は ICB non-response の negative predictor として報告
• SPP1+ TAM enrichment は spatial biology / scRNA-seq で定量可能だが routine clinical application は developing
• TME immune subtype classification で SPP1-high subset の同定 → IO 単剤ではなく IO + anti-angiogenic / myeloid targeting combination の candidate selection

SPP1 を治療標的とする戦略:

• Anti-SPP1 antibody: SPP1 中和抗体 → integrin / CD44 signaling 阻害。前臨床段階
• Integrin αvβ3 inhibitor: cilengitide (historical failure in GBM) の教訓を踏まえた新世代阻害剤
• CD44 targeting: anti-CD44 antibody / CD44-v6 ADC — SPP1 signaling の receptor-level 阻害
• NF-κB pathway inhibitor: SPP1 の transcriptional suppression → production 低下
• Myeloid reprogramming: KDM6B 阻害 / CSF1R 阻害 / CD47-SIRPα → SPP1+ TAM の depletion / reprogramming。Goswami NatCancer 2023 (Goswami et al. NatCancer 2023) が proof-of-concept
• CXCR2 阻害 + DNase I: PMN 形成の初期段階での好中球動員 / NETosis 阻害 (Xie et al. ExpHematolOncol 2024)

SPP1 血清バイオマーカー:

• 血清 SPP1 (Osteopontin) は multiple solid tumor で prognostic biomarker として報告
• PDAC では後期 (stage III/IV) で著明に上昇 (Li Nature 2025)
• ICB response prediction biomarker としての utility は prospective validation が必要

Bone metastasis context:

• SPP1 の polyaspartate domain → hydroxyapatite binding → osteoclast 活性化 → 骨吸収促進
• 骨転移 niche で SPP1 が immune-excluded zone を形成 (Xu et al. Cell 2026)
• Denosumab (RANKL 阻害) / bisphosphonate との SPP1 targeting の complementary strategy

Open Questions

• SPP1 を治療標的とする戦略の臨床開発可能性: anti-SPP1 antibody / integrin inhibitor / CD44 targeting の therapeutic window。SPP1 の正常組織 (骨 / 腎 / immune homeostasis) での機能阻害による on-target toxicity
• SPP1+ TAM subset の heterogeneity と tissue-specific 機能差: 肺 / 肝 / 膵 / 骨で SPP1+ TAM の functional program は同一か。組織特異的 SPP1+ TAM の molecular detail と治療的意義
• SPP1 血清レベルの ICB response prediction biomarker としての utility: prospective validation cohort での SPP1 cutoff 設定と IO patient selection への応用
• SPP1+ macrophage niche の spatial determinants: どの腫瘍 microenvironmental cue (hypoxia / ECM stiffness / metabolite) が SPP1+ TAM programming を誘導 / 維持するか
• SPP1 と cancer cell intrinsic fate: Li Nature 2025 で示された SPP1 → mesenchymal fate 維持が NSCLC / 他がん種でも conserved されるか。SPP1 阻害による EMT reversal → metastasis suppression の generalizability
• Pre-metastatic niche targeting としての SPP1 阻害: PMN 形成初期での CXCR2 + DNase I / anti-SPP1 combination による転移予防の clinical feasibility
• SPP1 と CAR-neutrophil / CAR-macrophage: SPP1+ TAM を標的とした細胞療法 / myeloid engineering approach (Chang et al. NatBiomedEng 2026)
• FMT / microbiome intervention と SPP1+ TAM: Davar Science 2021 が示した FMT → TME remodeling → SPP1+ TAM reduction の mechanism と reproducibility

重要論文 Top 10

1. ★★★★★ Li et al. Nature 2025 — SPP1 → CD61 → NF-κB axis が mesenchymal fate 維持に必須、KO で転移消失
2. ★★★★★ Zilionis et al. Immunity 2019 — SPP1+ macrophage の pan-cancer 同定と prognosis 関連
3. ★★★★★ Xie et al. ExpHematolOncol 2024 — SPP1 → CD44/STAT3/CXCL1 → NETosis-dominant PMN の解明
4. ★★★★ Ghosh et al. NatImmunol 2026 — SPP1+ macrophage が spatial immune organization を establish
5. ★★★★ Xue et al. Nature 2022 — 肝がん TME subtype と SPP1+ macrophage-enriched immunosuppressive subset

関連エンティティ

• 関連遺伝子: VEGFA (SPP1+ TAM が産生する pro-angiogenic factor)、MMP9 (SPP1-induced ECM remodeling)、CD44 (SPP1 receptor)、TP53 (p53 loss → SPP1+ TAM recruitment の enabling context)
• 関連概念: Pre-metastatic-niche (SPP1 による pre-metastatic niche 形成)、NETosis (SPP1 → 好中球動員 → NET 形成 → 転移促進)、EMT (SPP1 → mesenchymal fate 維持)、immune-escape (SPP1+ TAM niche → CD8+ T cell exclusion)、Immunosuppressive myeloid niche (SPP1+ TAM が形成する免疫抑制環境)
• 関連薬剤: PD-1-inhibitor (SPP1 高発現は ICB 耐性 predictor)
• 臓器特異性: Bone metastasis (骨転移 niche における SPP1 / hydroxyapatite 相互作用)
• ドメイン: cancer-biology, lung-cancer-biology, cancer-neutrophils

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