- 著者: Pasi A. Jänne, Matthew Meyerson
- Corresponding author: Pasi A. Jänne (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA)
- 雑誌: Journal of Clinical Oncology
- 発行年: 2012
- Epub日: 2012-01-03
- Article種別: Editorial / Commentary
- PMID: 22215755
背景
進行 NSCLC (non-small cell lung cancer) の治療は過去 10 年で one-size-fits-all approach から personalized medicine へと急速に進化した。Lung adenocarcinoma は複数の oncogenic alteration で定義される genomic subset に細分化され、mostly mutually exclusive な driver mutation が同定されている: EGFR mutation (gefitinib・erlotinib に高感受性、Mok et al. NEnglJMed 2009 IPASS; Maemondo et al. NEnglJMed 2010 NEJ002; Zhou et al. LancetOncol 2011 OPTIMAL CTONG-0802)・ALK rearrangement (crizotinib に高感受性、Kwak 2010 NEJM Phase I)・KRAS/BRAF/ERBB2/NRAS/PIK3CA mutation・MET amplification 等。米国だけで ALK+ NSCLC は年間 ~6,000 例 (頻度 ~3%) と新規 CML 診断数を上回り、各 genomic subset は rare ながら絶対数では十分な治療対象を構成する。ROS1 (c-ros oncogene 1) は元々 glioma 一部 subset で遺伝子変化が報告 (Charest 2003) され、Rikova 2007 が phosphotyrosine signaling global survey で NSCLC cell line と 1 Asian patient で ROS1 fusion を検出したが、Asian/white 集団での prevalence は未解明であった。先行研究には (i) ROS1 rearrangement の正確な prevalence・demographic profile、(ii) crizotinib への clinical response、(iii) ROS1+ NSCLC のための efficient screening strategy の3 要件が未確立で、本 editorial が解説する Bergethon et al. (同 JCO 2012 号) はこれらの gap を一つの研究で同時に埋めた点で重要な貢献となった。
目的
本 editorial は Bergethon et al. (J Clin Oncol 2012; 30: 863-870、Bergethon et al. JClinOncol 2012) の ROS1+ NSCLC 定義研究を文脈づけ、(1) ROS1+ NSCLC の clinical/molecular profile を ALK+ NSCLC との parallel で整理、(2) Crizotinib による proof-of-concept clinical response の意義を解説、(3) ROS1+ NSCLC のための今後の screening strategy (FISH/IHC/NGS) と必要な mechanistic studies/ROS1 inhibitor development direction を提示する。
結果
該当なし (Editorial format で primary data presentation を含まない)。本 editorial は Bergethon et al. の key findings を以下に summarize する。
Bergethon et al. の ROS1 prevalence + demographic profile： ROS1 rearrangement prevalence は 1.7% (18/1,073 NSCLC patient by FISH break-apart probe)。Demographic profile は ALK+ NSCLC と類似し adenocarcinoma 主体・Asian preference・median age ~50 歳・never smoker preponderance を示す。
Crizotinib in vitro + 1 患者 clinical response： Crizotinib は HCC78 cell line (ROS1+ lung cancer line) で TAE684 (McDermott 2008) と同様に in vitro growth を抑制し、1 ROS1+ NSCLC patient で near-complete radiographic response を達成。これは oncogene addiction concept (Weinstein et al. Science 2002) を ROS1+ NSCLC に extend した最初の clinical evidence (n=1) となる。
米国疫学スケール推定： ROS1+ NSCLC 1.7% prevalence は米国年間新規 NSCLC ~200,000 例 (Jemal 2010) に対して 3,000-4,000 例の新規 ROS1+ NSCLC patient に相当し、ALK+ NSCLC 年間 6,000 例 (3% prevalence) と並ぶ rare-but-actionable subgroup として臨床的 significance を持つ規模である。これら primary findings は本 editorial の subsequent commentary の foundation となる。
考察/結論
本 editorial は Bergethon et al. の ROS1+ NSCLC 定義論文の臨床的/研究的意義を統合的に論じ、次世代 NSCLC precision medicine の方向性を提示した重要な commentary である。(1) 既存研究との違い：先行研究では EGFR-mutant + ALK-rearranged NSCLC が targeted therapy 成功例の中心であり、ROS1 関連 genomic alteration は glioma (Charest 2003) や 1 Asian NSCLC patient (Rikova 2007) の限定的 case として知られるに留まった。これに対して本 editorial は Bergethon の data を契機に ROS1+ NSCLC を「ALK と並ぶ独立 genomic subtype」と位置づけ、これまでの分類体系を更新する parallel comparison framework を提示。米国年間 ~3,000-4,000 例の新規 ROS1+ NSCLC は希少ながら ALK+ (~6,000 例) と同等の clinical significance を持ち、precision medicine pipeline で重要な subgroup となることを強調した点でこれまでとは異なる perspective を提供。(2) 新規性：本 editorial で初めて、(a) ROS1+ NSCLC を米国年間 ~3,000-4,000 例の新規 patient 集団として定量、(b) 3 種の screening strategy (FISH/IHC/NGS) の trade-off を比較整理し、ALK-IHC (Mino-Kenudson 2010 ClinCancerRes D5F3 antibody routine detection) の成功を ROS1-IHC への extrapolation rational として提示、(c) NGS の comprehensive multi-target screening としての potential (mutation + copy number + chromosomal rearrangement を一括 detect) を肺癌に特に suited と argue。(3) 臨床応用：本 editorial の framework は bench-to-bedside で ROS1+ NSCLC の臨床的位置づけを normalize し、その後の PROFILE 1001 ROS1+ expansion cohort (Shaw et al. NEnglJMed 2014 crizotinib ORR 72%・PFS 19.2 months) や FDA crizotinib ROS1+ NSCLC 承認 (2016 年) への基盤を提供。臨床現場では NCCN NSCLC Guidelines で ROS1 testing が EGFR/ALK と同列の routine molecular workup として標準化され、本 editorial が示した IHC/NGS-based screening pathway は実装された。(4) 残された課題：(a) 本 editorial 出版時点では crizotinib ROS1+ NSCLC 大規模 cohort data が未公表で、その後 Mazieres et al. JClinOncol 2015 や Shaw 2014 PROFILE 1001 で前向きに検証された、(b) ROS1 kinase downstream signaling は本 editorial で「more mechanistic studies needed」と指摘され、その後 PI3K/AKT/mTOR・SHP2-RAS-MAPK 等の downstream effector が解明、(c) Fusion partner (CD74/SLC34A2/SDC4/EZR/FIG/TPM3/LRIG3/KDELR2) 間の prognostic + drug response difference は今後の研究の方向性として提示され、その後 Li 2018 JThorOncol 等で部分的に評価、(d) ROS1-specific inhibitor の開発が今後の検討事項として提示され、第三世代 lorlatinib/entrectinib/repotrectinib (TPX-0005)/taletrectinib (DS-6051b) 等の next-generation TKI が後に開発、(e) Limitation として editorial は本来 narrative + opinion piece であり systematic review としての rigor を求めないが、特に各 screening method の cost-effectiveness は specific data なし、(f) ROS1 G2032R solvent-front resistance mutation の concept は本 editorial 出版時 (2012 年) では未確立で後に発見 (Awad et al. NEnglJMed 2013 CD74-ROS1 G2032R first report)。
方法
該当なし (本 editorial は narrative commentary、systematic data collection や experimental method を伴わない)。本 editorial は Bergethon et al. の primary research data + ALK+ NSCLC の clinical development history (Kwak 2010 NEJM PROFILE 1001; Sasaki 2010 EML4-ALK review) + ROS1 関連 preclinical studies (McDermott 2008 TAE684; Rikova 2007 phosphoproteomic survey) + Mino-Kenudson 2010 ALK IHC validation 等の既存文献を統合した narrative review として執筆されている。