- 著者: Fumihiko Hirai, Takeharu Yamanaka, Kenichi Taguchi, Haruko Daga, Akira Ono, Kentaro Tanaka, Yoshihito Kogure, Junichi Shimizu, Tomoki Kimura, Junya Fukuoka, Yasuo Iwamoto, Hidefumi Sasaki, Koji Takeda, Takashi Seto, Yukito Ichinose, Kazuhiko Nakagawa, Yoichi Nakanishi (West Japan Oncology Group)
- Corresponding author: Takashi Seto (Department of Thoracic Oncology, National Kyushu Cancer Center, Fukuoka, Japan)
- 雑誌: Annals of Oncology
- 発行年: 2015
- Epub日: 2014-11-17
- Article種別: Original Article (Phase II Multicenter Single-arm Trial、UMIN000001358)
- PMID: 25403584
背景
胸腺癌 (TC: thymic carcinoma) は胸腺上皮腫瘍 (TET: thymic epithelial tumor) の中で予後不良な希少腫瘍で、米国 NCI SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) database では胸腺腫の発生率 0.15/10 万人年・オランダで 0.32/10 万人年と推定されるが、TC の信頼できる発生率データはより限定的である (Engels et al. IntJCancer 2003、deJong et al. EurJCancer 2008)。TC は典型的に侵襲性・転移傾向が強く、Kondo らの大規模日本人 retrospective (n=1,320) では胸腺腫・thymic carcinoid と比較して有意に予後不良であった (Kondo et al. AnnThoracSurg 2003)。WHO 2004 分類では胸腺癌は胸腺腫から独立した entity として分類されている。
化学療法は進行 TC の治療軸であるが、TC の希少性のため臨床試験は胸腺腫と TC を統合した評価が主流であった。ADOC (cisplatin+doxorubicin+vincristine+cyclophosphamide) は Koizumi ら (Koizumi et al. AmJClinOncol 2002) の 8 例 case series で ORR 75%・OS 中央値 19 ヶ月、Agatsuma ら (2011、n=34) で ORR 50%・OS 21.3 ヶ月、CAP (cisplatin+doxorubicin+cyclophosphamide) は Loehrer ら (n=30、胸腺腫 29 + TC 1) で ORR 50%・OS 37.7 ヶ月、VIP (etoposide+ifosfamide+cisplatin) は Loehrer ら (n=28、胸腺腫 20+TC 8) で ORR 32%・OS 31.6 ヶ月、CODE (cisplatin+vincristine+doxorubicin+etoposide) は Yoh ら (n=12 TC) で ORR 42%・OS 46 ヶ月、CbP (carboplatin+paclitaxel) は Igawa ら (n=11 TC) で ORR 36%・OS 22.7 ヶ月、Furugen ら (n=16 TC) で ORR 37.5%・OS 49.4 ヶ月、Lemma ら (Lemma et al. JClinOncol 2011、n=46 [TC 23 + 胸腺腫 23]) で TC subset の ORR 21.7%・PFS 5 ヶ月・OS 20 ヶ月 と限定的結果が得られていた。
これらの先行研究には「足りていなかった」課題があった: (1) TC のみを対象とした prospective phase II 試験が皆無 (Lemma 試験ですら TC 23 例で胸腺腫 23 例と混在解析)、(2) 非アントラサイクリン系レジメン (CbP) の TC への有効性が prospective に未検証、(3) Independent central pathological review に基づく組織型確認が欠如、(4) UMIN/ClinicalTrials.gov 登録された TC-only trial が存在しない、(5) NSCLC で確立された CbP の TC への extrapolation の妥当性が不明、という 5 点である。本研究 (WJOG4207L) はこれらを埋めるべく、TC に特化した世界最大の prospective phase II trial として WJOG (West Japan Oncology Group) によって実施された。
目的
化学療法未治療の進行胸腺癌患者を対象に、carboplatin + paclitaxel (CbP) 療法の有効性 (ORR: objective response rate を主要評価項目)・無増悪生存期間 (PFS: progression-free survival)・全生存期間 (OS: overall survival)・安全性 (NCI-CTCAE v3.0) を独立中央病理判定・独立中央効果判定のもとに評価する。
結果
(1) 患者背景 (Table 2): 2008 年 5 月-2010 年 11 月に 21 施設から 40 例登録、1 例が同意撤回で 39 例を解析対象 (Figure 1 CONSORT)。年齢中央値 62 歳 (range 36-84)、男性 59% (23/39)、ECOG-PS 0 が 59% (23/39)・PS 1 が 41% (16/39)。Masaoka stage: III 3 例 (7.7%)、IVa 10 例 (25.6%)、IVb 26 例 (66.7%)。Method of confirmed diagnosis: 組織診 82.1%、細胞診 10.3%、両者 7.7%。
(2) Independent pathological review による組織型 (Table 3): 中央判定 36 例 (3 例は組織検体なし) で TC が 97% を占めた。組織型分布: 扁平上皮癌 (squamous cell carcinoma) 9 例 (23.1%)、低分化神経内分泌癌 (poorly differentiated neuroendocrine carcinoma) 11 例 (28.2%)、類基底細胞癌 (basaloid carcinoma) 1 例 (2.6%)、NOS (not otherwise specified) 14 例 (35.9%)、TC 以外 1 例 (NSCLC 疑い、2.6%)、組織未確認 3 例 (7.7%)。各施設病理診断と中央判定の不一致が顕著: 各施設では扁平上皮癌 21 例だが中央判定 9 例、未分化癌 5 例 → 中央判定では 0 例、低分化神経内分泌癌 2 例 → 中央判定 11 例と大きく分布が変動。これは TC の病理診断が困難で central review の重要性を示す。
(3) 主要評価項目: ORR (Fig 1): ORR 36% (14/39) で 95% CI 21-53%、P=0.031 (one-sample test against null ORR 20%、two-sided P value)。内訳: CR (complete response) 1 例 (2.6%)、PR (partial response) 13 例 (33.3%)、SD 23 例 (59%)、PD 2 例 (5.1%)。Disease control rate (DCR) = CR + PR + SD = 95% (37/39、95% CI 83-99%)。
(4) PFS / OS (Figure 2): PFS 中央値 7.5 ヶ月 (95% CI 6.2-12.3)、Kaplan-Meier 曲線で 12 ヶ月時点 PFS 約 25%。OS 中央値未到達。1 年 OS 率 85% (95% CI 69-93%)、2 年 OS 率 71% (95% CI 54-83%)、3 年時点でも約 50% が生存。Treatment cycles 中央値 6 (range 2-6)、4 サイクル以上完遂は 87%、6 サイクル完遂は 67%。
(5) 安全性プロファイル (Table 4): Grade 3-4 好中球減少 (neutropenia) 87% (34/39) が主要毒性。Febrile neutropenia (FN) は 13% (5/39)。Grade 3-4 血小板減少 5%、Grade 3-4 貧血 5%、Grade 3 末梢神経障害 (paclitaxel 特有) 5%。Grade 3 過敏性反応 (paclitaxel 関連) 1 例。Treatment-related death (TRD) 0 例。Dose reduction 13%、treatment discontinuation due to AE 5%。Cardiac toxicity (doxorubicin を含まないため) 0 例 — anthracycline-based regimen と比較した非アントラサイクリン系の主要 advantage。
(6) 先行 TC 化学療法試験との比較 (Table 1): 本試験の ORR 36%・PFS 7.5 ヶ月・OS 中央値未到達 (2 年 OS 71%) は、先行試験と比較しても遜色なく良好。Anthracycline-based レジメン (ADOC Koizumi ORR 75%/OS 19、Agatsuma ORR 50%/OS 21.3、CAP Loehrer ORR 50%/OS 37.7、CODE Yoh ORR 42%/OS 46) と比較すると、本研究の OS 中央値未到達は anthracycline 系を上回る可能性を示唆。非 anthracycline 系の先行 retrospective (Igawa CbP ORR 36%/PFS 7.9/OS 22.7、Furugen CbP ORR 37.5%/PFS 8.6/OS 49.4) と本研究 prospective の ORR・PFS は完全に一致し、retrospective findings の prospective validation となった。
(7) Lemma 試験との比較: Lemma ら (Lemma et al. JClinOncol 2011) の混合試験 (n=46、TC 23 + 胸腺腫 23) では TC subset の ORR は 21.7% と低値 (95% CI ~6-37%)、PFS 5 ヶ月、OS 20 ヶ月。一方本試験 (TC-only) では ORR 36%・PFS 7.5 ヶ月。著者らは TC-specific cohort と independent central review の組み合わせにより、TC への CbP の真の効果が明らかになったと考察。Lemma 試験では central pathological review がなく、TC vs 胸腺腫の混入が ORR を希釈した可能性を指摘。
考察/結論
WJOG4207L は胸腺癌に特化した世界最大の prospective phase II trial として、未治療進行 TC への carboplatin + paclitaxel 療法の有効性を ORR 36% (95% CI 21-53%, P=0.031)・PFS 中央値 7.5 ヶ月 (95% CI 6.2-12.3)・2 年 OS 71% (95% CI 54-83%) という良好な数値で確立した点で新規な貢献を果たした。先行の混合 cohort 試験 (Lemma 2011) と異なる本試験の特徴: (1) TC-only inclusion で混入バイアスを排除、(2) Independent central pathological review (CD5、CD117、TTF-1 等の標準 IHC panel) で組織型を厳密に確認、(3) Independent extramural central response review で評価バイアスを排除、(4) Anthracycline-free レジメンで心毒性ゼロを達成、(5) UMIN000001358 登録による reproducibility 確保 — の 5 点で過去研究と異なる結果の信頼性を持つ。
本研究で初めて、NSCLC 標準治療である CbP が胸腺癌に対しても anthracycline-based 標準 (ADOC、CAP) と同等以上の有効性を持つことが prospective に証明された。これにより以下の臨床応用が可能となった: (a) TC 一次治療オプションとして CbP が確立 (NCCN/ESMO ガイドライン更新の根拠)、(b) 心機能低下例で anthracycline を回避したい場合の選択肢、(c) PS 1 までの患者に外来化学療法として施行可能、(d) 6 サイクル完遂率 67% で全体的に忍容性良好、(e) Doxorubicin cumulative dose 制限 (450 mg/m²) なしで前治療歴ある患者にも適用可能、という 5 つの臨床的有用な指針を提供。
残された課題として、(1) Anthracycline-based (ADOC/CAP) と CbP の 直接 head-to-head RCT が未実施 (TC 希少性から実施困難)、(2) PS 2 患者への適用安全性データ不足、(3) 二次治療選択肢 (sunitinib、pembrolizumab、everolimus、lenvatinib) との sequential strategy 最適化、(4) ICI (immune checkpoint inhibitor) との併用 (本研究後の 2018-2020 年に登場した pembrolizumab/nivolumab は myasthenia gravis 等の autoimmune AE で TC では慎重投与)、(5) TC specific biomarker (CD5、CD117、TdT 発現パターン、TET subtyping) を用いた患者層別化、(6) WHO 2015 分類 (Travis et al. JThoracOncol 2015) との対応で TC type A/B/C 等の細分類別の感受性差、(7) ctDNA monitoring での治療応答評価、(8) ITMIG (International Thymic Malignancy Interest Group) との国際共同 RCT 実施 — これらは今後の検討課題として残されている。本研究は希少癌における prospective trial 実施の方法論的成功例として、また TC 標準化学療法体系を改訂した landmark trial として、現代の TET 治療指針の基盤を提供する。
方法
試験デザイン: 多施設共同 single-arm prospective phase II trial。UMIN Clinical Trials Registry ID: UMIN000001358。Sponsor: West Japan Oncology Group (WJOG)。Registration period: 2008 年 5 月 - 2010 年 11 月。参加施設: 日本国内 21 施設 (National Kyushu Cancer Center 等)。
Inclusion criteria: (a) 組織学的または細胞学的に胸腺癌と確認、(b) Masaoka 分類 III (根治的外科切除/RT 不能)・IVa・IVb、(c) 化学療法歴なし (chemo-naive)、(d) 年齢 ≥20 歳、(e) RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1) で測定可能病変あり、(f) ECOG-PS 0-1、(g) 主要臓器機能保持 (白血球 ≥4,000/μL、好中球 ≥2,000/μL、Hb ≥9.5 g/dL、血小板 ≥100,000/μL、AST/ALT ≤100 IU/L、ビリルビン ≤1.5 mg/dL、Cr ≤1.2 mg/dL、PaO₂ ≥70 torr または SpO₂ ≥92%)。Exclusion: 無管理の胸水/心嚢液、症候性脳腫瘍、上大静脈症候群、間質性肺炎、他活動性悪性疾患、薬剤過敏症、myasthenia gravis (重症筋無力症)。Informed consent 全例取得。
治療レジメン: Paclitaxel 200 mg/m² IV 3-h infusion → carboplatin AUC 6 (Calvert formula) IV 1-h infusion を 3 週ごとに最大 6 サイクル。Premedication: anti-histamine、H2 受容体拮抗薬 (famotidine 等)、diphenhydramine、dexamethasone を paclitaxel 投与前に標準実施。Unacceptable toxicity または PD まで継続。
評価: 効果判定は 独立中央委員会 (extramural central review committee) による RECIST v1.1 評価で実施。CT/MRI を 2、4、6 サイクル後に施行、6 サイクル後は 1-2 ヶ月毎に 2 年まで follow-up。Independent pathological review: 別の独立病理委員会 (3 名のうち 2 名一致で診断確定) が H&E 染色 + 免疫組織化学 (IHC: immunohistochemistry) で CD5・CD99・c-KIT (CD117)・AE1/AE3 cytokeratin・chromogranin A・synaptophysin・TTF-1 (thyroid transcription factor-1) 染色を実施。Antibodies: BSB5159 (Bio SB、anti-CD5)、M3601 (DAKO、anti-CD99)、A4502 (Dako、anti-c-Kit)、M3515 (DAKO、anti-AE1/AE3)、A0010 (DAKO、anti-synaptophysin)、NCL-TTF-1 (Novocastra、anti-TTF-1)。コンセンサス不一致は NOS (not otherwise specified) に分類。Safety: NCI-CTC v3.0 で評価。
統計手法: SWOG (Southwest Oncology Group) 2-stage design を採用。Null ORR 20%、expected ORR 40%、power 0.85、one-sided α=0.10 を仮定し計画症例数 40 例。Primary endpoint は ORR の two-sided P value で報告、95% CI は exact binomial method。Secondary endpoints: OS、PFS、safety。Kaplan-Meier 法で生存曲線、Greenwood’s variance で 95% CI。Follow-up は最終登録から 24 ヶ月。Statistical software: SAS Version 9.3.1。