CREBBP

CREBBP (CREB-binding protein / CBP)

一行要約

ヒストンアセチル化酵素 (HAT / KAT3A) 兼転写共活性化因子 (16p13.3、2442 aa)。H3K27ac / H3K18ac を介してエンハンサー・スーパーエンハンサーの活性化と遺伝子発現を制御し、400+ の転写因子 (CREB / TP53 / NF-κB / nuclear receptor 等) の coactivator として機能する。SCLC で 15–20% の LOF mutation (Peifer et al. NatGenet 2012、George et al. Nature 2015) が報告され、MHC-I 発現低下・enhancer landscape 撹乱・neoantigen presentation 障害と関連。DLBCL / FL では 30%+ の高頻度変異が報告され、epigenetic therapy (HDAC-inhibitor) による histone acetylation 回復が治療戦略として検討される。

主要エビデンス

SCLC genomic landscape における CREBBP alteration

Peifer らの SCLC integrative genome 解析 (Peifer et al. NatGenet 2012) が CREBBP / EP300 mutation を SCLC の recurrent somatic driver として初めて同定した。続く George らの大規模ゲノムプロファイリング (George et al. Nature 2015) で CREBBP LOF mutation が 約15%、EP300 が 約5–8% と確認され、RB1 / TP53 universal LOF に次ぐ epigenetic regulator としての重要性が確立された。Rudin らの包括的 SCLC 解析 (Rudin et al. NatGenet 2012) でも CREBBP alteration が報告されている。

SCLC molecular subtype の文脈では、Rudin NatRevCancer 2019 総説 (Rudin et al. NatRevCancer 2019) が ASCL1 (SCLC-A) / NEUROD1 (SCLC-N) / POU2F3 (SCLC-P) / YAP1 / Inflamed の分子分類を確立し、CREBBP 変異の subtype 分布が注目される。Sabari らの SCLC biology 総説 (Sabari et al. NatRevClinOncol 2017) および Rudin Disease Primer (Rudin et al. NatRevDisPrimers 2021) でも CREBBP は主要な epigenetic driver として取り上げられている。McFadden らの murine SCLC progression のゲノム解析 (McFadden et al. Cell 2014) は Rb1/Trp53 DKO マウスモデルでの Crebbp loss が腫瘍進展を加速することを示した。

SCLC heterogeneity と epigenetic plasticity

Chan らの human SCLC atlas (Chan et al. CancerCell 2021) は CREBBP / EP300 mutation が SCLC の lineage plasticity と免疫抑制に寄与することを single-cell レベルで示した。Schaff らの regulatory state fragmentation 解析 (Schaff et al. CancerRes 2021) は CREBBP LOF が heterotypic microenvironment で regulatory state の fragmentation を促進することを報告した。Liu らの SCLC proteogenomic 解析 (Liu et al. Cell 2024) が CREBBP 変異の proteomic consequence を明らかにし、subtype-specific therapeutic vulnerability を提示した。Tlemsani らの SCLC 少数派 molecular subset 解析 (Tlemsani et al. CellRep 2020) でも CREBBP alteration の特異的パターンが報告された。

p53 acetylation と腫瘍抑制

CREBBP (CBP) と EP300 (p300) は TP53 の C-terminal domain の acetylation (K382 等) を触媒し、p53 の transcriptional activity / stability / DNA binding を制御する。Vousden & Prives の p53 complexity 総説 (Vousden et al. Cell 2009) がこの post-translational modification の生物学的意義を包括的に整理した。CREBBP LOF → p53 acetylation 障害 → p53 依存性アポトーシス / cell cycle arrest の減弱は、RB1/TP53 already-inactivated な SCLC においても residual p53 family activity (p63/p73) への影響として relevant である。

Chromatin remodeling と enhancer regulation

CREBBP は H3K27ac (active enhancer marker) の primary writer であり、super-enhancer の formation と maintenance に critical。Dawson の cancer epigenetics 総説 (Dawson et al. Cell 2012) がこの epigenetic modification の治療標的としての概念的枠組みを提供した。Filippakopoulos らの BET bromodomain 阻害研究 (Filippakopoulos et al. Nature 2010) は CREBBP が書き込む H3K27ac mark を読み取る reader protein (BRD4 等) の阻害が治療戦略となることを示し、CREBBP loss と BET 阻害の synergy / antagonism の基盤となった。Cheung らのヒストン修飾シグナリング総説 (Cheung et al. Cell 2000) が chromatin modification の概念的基盤を確立した。

Franca らの adaptive genome regulation 研究 (Franca et al. Nature 2026) は CREBBP / EP300 を含む chromatin modifier の mutation が cancer における adaptive transcriptional regulation を可能にすることを示し、epigenetic plasticity の新たな理解を提供した。

NSCLC / NEC における CREBBP

NSCLC における CREBBP mutation は比較的稀 (約3–5%) だが、LCNEC / NE transformation 後の NSCLC で頻度が上昇する。Lantuejoul らの LCNEC / SCLC 分子分類 (Lantuejoul et al. TranslLungCancerRes 2020) で CREBBP が high-grade NE tumor の subtype 規定因子として示された。Sen らの pulmonary NEN 包括的 review (Sen et al. LancetOncol 2025) でも CREBBP は主要な molecular target として取り上げられている。

MHC-I regulation と免疫逃避

CREBBP は MHC-I 遺伝子 (HLA-A/B/C) プロモーターの H3K27 acetylation を維持し、LOF で MHC-I 転写が低下して antigen presentation が障害される。リンパ腫では CREBBP LOF → MHC-II 低下 → germinal center immune evasion が確立されており (Jiang CancerCell 2017; Summary 不在)、SCLC でも同様の MHC-I 依存性免疫逃避が想定される。Watson らの cancer mutation emerging pattern 解析 (Watson et al. NatRevGenet 2013) で CREBBP が pan-cancer で recurrent mutated gene として位置づけられた。

Campbell らの LUAD / LUSC somatic alteration 比較 (Campbell et al. NatGenet 2016) は CREBBP mutation の組織型分布を報告し、Razavi らの endocrine-resistant breast cancer 解析 (Razavi et al. CancerCell 2018) が pan-cancer での CREBBP alteration の治療抵抗性への寄与を示した。

メカニズム

CREBBP の構造と機能ドメイン:

• CREBBP (16p13.3、HGNC:2348、2442 aa) は modular architecture を持つ巨大蛋白:
• KIX domain: CREB / MYB / FOXO 等の TF binding
• Bromodomain: acetylated lysine recognition → chromatin anchoring
• PHD finger: histone H3 recognition
• HAT domain (KAT3A) : H3K27ac / H3K18ac / H3K56ac / H4K5ac の catalytic activity
• CH1 / CH3 domain: HIF-1α / p53 / E1A binding
• TAZ domain: transcriptional adapter

HAT 活性と転写制御:

• CREBBP は CREB / TP53 / NF-κB / nuclear receptor / STAT / Smad 等 400+ の TF の transcriptional coactivator
• Bromodomain がアセチル化ヒストンを認識 → chromatin 上に anchoring → HAT ドメインで隣接ヒストンをアセチル化 → transcription activation
• H3K27ac: active enhancer / super-enhancer marker。CREBBP LOF → enhancer inactivation → 標的遺伝子群の global silencing
• H3K18ac: gene body 内の transcription elongation 促進に関与

CREBBP vs EP300 (p300) paralog relationship:

• CREBBP と EP300 は 約60% のアミノ酸相同性を共有し、HAT ドメインは高度に保存
• しかし enhancer 標的の specificity が異なる: CREBBP は特定の super-enhancer (lineage identity / differentiation program) に preferential、EP300 はより広範な enhancer に分布
• SCLC では CREBBP と EP300 の mutation は largely mutually exclusive (両者の同時 LOF は致死的)
• CREBBP LOF 時に EP300 が partial compensation を提供するが、不完全 → therapeutic window

CREBBP LOF の帰結 (がん) :

• MHC-I 発現低下: MHC-I プロモーターの H3K27ac 減少 → B2M / HLA-A/B/C 転写低下 → antigen presentation 障害 → PD-1-inhibitor 耐性の一因
• GC reaction 異常 (リンパ腫) : germinal center B cell の分化・選択プログラム撹乱 → MHC-II 低下 → immune surveillance escape
• Enhancer landscape 変化: super-enhancer の vulnerability → lineage identity 不安定化 → plasticity 促進
• p53 acetylation 障害: K382ac 等の post-translational modification 減少 → p53 transactivation 低下
• Neuroendocrine plasticity: SCLC における NE → non-NE transition の epigenetic driver

HDAC 阻害による治療介入:

• CREBBP LOF → global histone acetylation 低下 → HDAC 阻害で acetylation を pharmacologically 回復
• Romidepsin / Vorinostat / Panobinostat が CREBBP-mutant リンパ腫で活性を示す
• SCLC では Lurbinectedin / HDAC 阻害併用が前臨床で検討
• BET 阻害剤 (JQ1 / OTX015) は CREBBP 書き込みの H3K27ac を読み取る BRD4 を標的 → CREBBP loss との synergy / antagonism が context-dependent

臨床位置づけ

HDAC 阻害剤:

• CREBBP LOF による global acetylation 低下を pharmacological に回復する最も直接的なアプローチ
• Romidepsin は CTCL / PTCL で FDA 承認、Vorinostat は CTCL で承認
• SCLC での CREBBP-stratified HDAC 阻害 trial は未確立 → biomarker 層別化の必要性
• HDAC class I selective inhibitor (entinostat / tucidinostat) の CREBBP-mutant 腫瘍での評価が進行中

MHC-I 回復 → IO sensitization:

• HDAC 阻害 → H3K27ac 回復 → MHC-I re-expression → IO 感受性再獲得の仮説
• 前臨床データは promising だが、SCLC での prospective combination trial は初期段階

SCLC subtype-specific 治療:

• CREBBP 変異の molecular subtype (ASCL1 / NEUROD1 / POU2F3) 分布の解明が precision therapy に必要
• SCLC-P (POU2F3) との SWI/SNF dependency の intersection が注目される

BET 阻害剤 combination:

• BRD4 阻害 (JQ1 / OTX015 / I-BET) と HDAC 阻害の rational combination
• CREBBP LOF 時の remaining EP300 activity への依存を exploit する EP300 selective inhibitor の開発

Rubinstein-Taybi 症候群と cancer predisposition:

• CREBBP germline heterozygous LOF → 発達障害 + がん素因 (haploinsufficiency)
• Cancer surveillance protocol の evidence 構築

Open Questions

• SCLC での CREBBP-stratified HDAC 阻害試験: CREBBP mutation を biomarker とした prospective HDAC 阻害試験の設計と患者選定。Class I selective HDAC inhibitor の response rate
• CREBBP vs EP300 の機能分担と therapeutic exploitation: paralog-specific enhancer 標的の完全解明。EP300 selective inhibitor / degrader の CREBBP-mutant tumor への有効性
• MHC-I 回復 → IO sensitization cascade の検証: HDAC 阻害 → H3K27ac 回復 → MHC-I / MHC-II re-expression → antigen presentation → IO 感受性再獲得の full pathway validation in SCLC
• SCLC subtype 分布: CREBBP 変異が ASCL1 / NEUROD1 / POU2F3 / YAP1 / Inflamed subtype のどれに enrichment するか → subtype-specific combination の設計
• BET 阻害剤との synergy / antagonism: CREBBP LOF context での BRD4 阻害の効果方向性。H3K27ac writer loss + reader 阻害の帰結
• Neuroendocrine transformation における CREBBP の役割: NSCLC → SCLC lineage transformation 時の CREBBP LOF acquisition の頻度と driver 性
• CREBBP LOF の non-histone substrate への影響: p53 / STAT / NF-κB 等の non-histone acetylation 標的の変化が tumor biology にどの程度寄与するか

重要論文 Top 10

1. ★★★★★ Peifer et al. NatGenet 2012 — SCLC で CREBBP / EP300 変異を高頻度同定した landmark study
2. George et al. Nature 2015 — SCLC ゲノム landscape — CREBBP 約15% の definitive data
3. ★★★★★ Chan et al. CancerCell 2021 — SCLC atlas — CREBBP loss と plasticity / immunosuppression
4. ★★★★ Liu et al. Cell 2024 — SCLC proteogenomics — CREBBP mutation の proteomic consequence
5. ★★★★ Rudin et al. NatRevCancer 2019 — SCLC molecular subtype と CREBBP 変異の関連

関連エンティティ・概念

• 関連遺伝子: RB1 (SCLC universal LOF、co-mutation)、TP53 (同上、CREBBP の acetylation 基質 TF)、B2M (MHC-I 提示障害の別経路)、ASCL1 (SCLC-A subtype marker)、NEUROD1 (SCLC-N subtype marker)、EZH2 (epigenetic therapy の文脈 — PRC2 vs HAT antagonism)
• 関連薬剤: HDAC-inhibitor (CREBBP LOF による acetylation 低下の pharmacological rescue)
• 関連概念: SCLC-molecular-subtypes (CREBBP 変異の subtype 分布)、Lineage-plasticity (NE → non-NE transition における CREBBP の epigenetic role)
• ドメイン: lung-cancer-biology, lung-cancer-treatment, cancer-biology

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