- 著者: Hina Khurshid, Nofisat Ismaila, John Bian, Russell Dabney, Millie Das, Peter Ellis, Jill Feldman, Christine Hann, Swati Kulkarni, Janessa Laskin, Rami Manochakian, Durga Roy Mishra, Isabel Preeshagul, Pavan Reddy, Ashish Saxena, Frank Weinberg, Gregory P. Kalemkerian
- Corresponding author: American Society of Clinical Oncology (ASCO guidelines@asco.org)
- 雑誌: Journal of Clinical Oncology
- 発行年: 2023
- Epub日: 2023-09-12
- Article種別: Guideline
- PMID: 37820295
背景
小細胞肺癌 (SCLC) は肺癌全体の約13-15%を占める極めて悪性度の高い神経内分泌癌であり、年間15万人以上が世界中で診断されている。米国では肺癌新規症例の約15%を占めるが、喫煙率の低下に伴い発生率は減少傾向にある。Govindan et al. JClinOncol 2006が報告したように、SCLCの発生率は過去30年間で変化している。SCLCは通常、Veterans Administration Lung Study Groupの病期分類システムを用いて、限局期 (LS-SCLC) と進展期 (ES-SCLC) に分類される。LS-SCLCは許容可能な放射線治療範囲内の片側胸郭に限局する疾患と定義され、ES-SCLCは悪性胸水、対側肺浸潤、血行性転移を含むLS-SCLCを超える疾患と定義される。患者の3分の2以上が診断時にES-SCLCとして発見される。LS-SCLCは同時化学放射線療法により治癒の可能性があるとされ、5年全生存期間 (OS) は最大34%と報告されている。一方、ES-SCLCは依然として治癒不能な疾患であり、5年OS率は5%未満である。
1980年代に白金製剤とエトポシド (EP) 併用療法が確立されて以来、30年以上にわたりSCLCの生存期間を改善する新規治療法は乏しかった。しかし、近年、免疫チェックポイント阻害薬 (ICI) の登場により、ES-SCLCの治療パラダイムは大きく変化した。2019年には、IMpower133試験 (Horn et al. NEnglJMed 2018)において、カルボプラチンとエトポシドにアテゾリズマブを併用することで、プラセボ群と比較してOSが有意に改善することが示された。また、CASPIAN試験 (Paz-Ares et al. Lancet 2019)では、プラチナ製剤とエトポシドにデュルバルマブを併用することで、同様にOSの有意な改善が認められた。これらの結果により、ES-SCLCの初回治療におけるICI併用化学療法が新たな標準治療として確立された。
再発SCLCの治療においても、2020年には新規薬剤であるルビネクテジンが米国食品医薬品局 (FDA) の承認を受け、治療選択肢が拡大した。さらに、2024年にはDLL3標的BiTE (bispecific T-cell engager) 製剤であるタルラタマブが承認されるなど、SCLCの治療は急速に進展している。このような新規エビデンスの蓄積に伴い、既存のガイドラインでは対応しきれない知識のギャップが生じていた。特に、免疫チェックポイント阻害薬の最適な使用法、再発SCLCに対する新規薬剤の位置付け、および高齢患者や全身状態 (PS) 不良患者に対する個別化された治療戦略については、明確な指針が不足していた。また、Rudin et al. NatRevCancer 2019が提唱したSCLCの分子サブタイプに基づく個別化治療は、まだ臨床応用が未解明な状態である。
American Society of Clinical Oncology (ASCO) とOntario Health (Cancer Care Ontario) は、これらの最新エビデンスを統合し、SCLC患者の全身療法に関する包括的かつエビデンスに基づいた推奨事項を提供するため、共同で本ガイドラインを策定した。本ガイドラインは、SCLC治療における未解明な点を解消し、臨床医が患者に最適な治療を選択するための実践的な指針となることを目的としている。
目的
本ガイドラインの目的は、小細胞肺癌 (SCLC) 患者（限局期LS-SCLCおよび進展期ES-SCLC）に対する全身療法に関する8つの主要な臨床的疑問に対し、エビデンスに基づいた推奨事項を提示することである。具体的には、化学療法、免疫療法、標的療法、および支持療法を含む全身療法の最適な選択肢、治療開始時期、高齢患者や全身状態 (PS) 不良患者への対応、バイオマーカーの役割、骨髄抑制対策としての支持療法の使用について、統一された診療指針を臨床医、患者、および研究者に提供することを目指す。これにより、SCLC治療における意思決定を支援し、患者ケアの質を向上させることを意図している。本ガイドラインは、特に近年進展が著しい免疫チェックポイント阻害薬のES-SCLC一次治療への組み込み、および再発SCLCに対する新規薬剤の最適な位置付けに関する知識ギャップを埋めることを目的としている。
結果
本ガイドラインの系統的レビューにより、95件の関連研究が特定され、推奨の根拠となった (Figure 1)。これには、19件の系統的レビューおよびメタアナリシス、3件の統合解析、34件のフェーズIII RCT、26件のフェーズII研究、4件の前向きコホート研究、9件の後ろ向きコホート研究が含まれる。主要な推奨事項は以下の通りである。
LS-SCLC一次治療における化学放射線療法: 限局期SCLC (LS-SCLC) 患者に対しては、4サイクルのプラチナ製剤とエトポシド (PEまたはCE) に同時胸部放射線療法を併用することを強く推奨する (高質の根拠)。標準的な放射線線量は45 Gy BID (1日2回) または60-70 Gy QD (1日1回) である。化学療法は放射線療法開始後できるだけ早く開始することが推奨される。PS 0-2の患者が適応となり、完全奏効 (CR) を達成した患者には予防的全脳照射 (PCI) を推奨する。PCIはOSの改善に寄与することが示されている (Auperin meta-analysis)。切除されたLS-SCLC患者には、適切なPSであれば術後補助化学療法を推奨する (低質の根拠、強い推奨)。術後補助化学療法は、National Cancer Databaseの解析において、手術単独群と比較してOS中央値が66ヶ月 vs 42.1ヶ月と有意に延長し、5年OS率も52.7% vs 40.4% (p<0.01) と改善したと報告されている。補助化学療法は4サイクルのPEまたはCEで構成され、切除後8週間以内に開始することが望ましい (弱い推奨)。
ES-SCLC一次治療における免疫チェックポイント阻害薬併用化学療法: 進展期SCLC (ES-SCLC) 患者の初回全身療法として、カルボプラチンまたはシスプラチンとエトポシドにアテゾリズマブまたはデュルバルマブを併用し、その後に維持免疫療法を行うことを強く推奨する (高質の根拠、強い推奨) (Figure 2)。
- IMpower133試験 (Horn et al. NEnglJMed 2018)では、アテゾリズマブとカルボプラチン・エトポシド併用群のOS中央値は12.3ヶ月であり、プラセボ群の10.3ヶ月と比較して有意な改善を示した (HR 0.70, 95% CI 0.54-0.91, p=0.007)。PFS中央値も5.2ヶ月 vs 4.3ヶ月で改善した。
- CASPIAN試験 (Paz-Ares et al. Lancet 2019)では、デュルバルマブとプラチナ・エトポシド併用群のOS中央値は13.0ヶ月であり、化学療法単独群の10.3ヶ月と比較して有意な改善が認められた (HR 0.73, 95% CI 0.59-0.91, p=0.0047)。3年OS率はそれぞれ17.6% vs 5.8%であった。
- KEYNOTE-604試験ではペムブロリズマブ併用群でPFSの改善は認められたものの (HR 0.75)、OSの有意な改善は認められなかったため、現時点では推奨されない。
- アテゾリズマブまたはデュルバルマブによる維持免疫療法は、IMpower133およびCASPIAN試験の延長フェーズの結果に基づき推奨される。化学療法維持やベバシズマブ維持は推奨されない。
ES-SCLC再発治療における化学療法未実施期間 (CTFI) に基づく選択: 化学療法未実施期間 (CTFI) が90日以上の再発SCLC患者 (sensitive relapse) には、プラチナ製剤再投与または単剤化学療法 (トポテカンまたはルビネクテジン) を推奨する (中質の根拠、強い推奨) (Figure 3)。
- トポテカンは、再発SCLC患者を対象とした2つのランダム化試験で有効性が示されている。1つ目の試験では、トポテカン群の奏効率 (ORR) は24%であり、CAV療法群の18%と比較して有意差はなかったが、OS中央値は25週 vs 24.7週で同等であった (vonPawel et al. JClinOncol 1999)。
- ルビネクテジンは、フェーズII試験で再発SCLC患者のORRが33%であり、CTFIが90日未満の患者では22%、90日以上の患者では45%であった。 CTFIが90日未満の再発SCLC患者 (resistant relapse) には、単剤化学療法 (トポテカンまたはルビネクテジン) を推奨する (中質の根拠、強い推奨)。これらの患者のORRは10-20%、OS中央値は5-7ヶ月と予後不良であり、臨床試験への参加が強く推奨される。維持免疫療法中に増悪した患者に対する免疫療法の継続は推奨されない。免疫療法未治療の患者に対する二次治療としての免疫療法単独は、臨床試験以外では推奨されない。
PCI (予防的全脳照射) の位置付け: LS-SCLCで完全奏効を達成した患者にはPCIを標準治療として推奨する (OSベネフィットが明確)。ES-SCLCで完全奏効または部分奏効を達成した患者には、OSの改善が認められず (Takahashi 2017 JCOG0906試験)、認知機能低下のリスクがあるため、個別判断を推奨する。MRIサーベイランスとの比較で慎重な検討が必要である。
高齢・PS不良患者の管理: ECOG PS 0-1の高齢LS-SCLC患者には、根治目的の標準的な同時化学放射線療法を推奨する (中質の根拠、強い推奨)。ECOG PS 2のLS-SCLC患者には、SCLCに起因するPS不良であれば、標準的な同時化学放射線療法を検討してもよい (低質の根拠、弱い推奨)。ECOG PS 3-4のLS-SCLC患者には、初期化学療法後にPSが改善すれば、逐次放射線療法を検討してもよい (低質の根拠、弱い推奨)。 ECOG PS 0-1の高齢ES-SCLC患者には、カルボプラチンとエトポシドにアテゾリズマブまたはデュルバルマブを併用し、その後に維持免疫療法を行う標準治療を推奨する (中質の根拠、強い推奨)。IMpower133試験およびCASPIAN試験のサブグループ解析では、高齢患者においても免疫チェックポイント阻害薬併用化学療法のベネフィットが維持される傾向が示されたが、これらの解析は年齢層に特化してデザインされたものではない。ECOG PS 2のES-SCLC患者には、カルボプラチンとエトポシドに免疫療法を併用することを検討してもよい (低質の根拠、弱い推奨)。ECOG PS 3-4のES-SCLC患者には、化学療法を検討してもよい (低質の根拠、弱い推奨)。
EGFR変異陽性NSCLCからSCLCに形質転換した患者の治療: EGFR変異陽性非小細胞肺癌 (NSCLC) がSCLCに形質転換した患者には、CEまたはPEによる治療を推奨する (低質の根拠、弱い推奨) (Figure 4)。この設定での免疫療法の使用を支持するエビデンスは不十分である。EGFR阻害薬は化学療法と併用して継続してもよい (低質の根拠、弱い推奨)。プール解析では、プラチナ製剤とエトポシドによる治療を受けた46例の患者において、奏効率が54%であり、PFS中央値は3.4ヶ月であった。
バイオマーカーの役割: de novo SCLC患者の標準治療を導くための分子プロファイリングやバイオマーカー解析の使用を支持するエビデンスは現在ない (低質の根拠、弱い推奨)。IMpower133試験の探索的解析では、PD-L1発現および血液腫瘍変異負荷 (bTMB) はES-SCLC患者における化学免疫療法の予測バイオマーカーとはならなかった (Liu et al. JClinOncol 2021)。
骨髄支持療法としてのトリラシクリブまたはG-CSF: 未治療または既治療のES-SCLC患者で化学療法または化学免疫療法を受けている場合、骨髄支持療法としてトリラシクリブまたはG-CSF (顆粒球コロニー刺激因子) を検討してもよい (中質の根拠、弱い推奨)。トリラシクリブは、化学療法誘発性骨髄抑制の頻度と期間を減少させることが示されており、フェーズII試験では重度好中球減少症の平均期間がサイクル1で0日 vs 4日 (p<0.0001) と有意に短縮した。LS-SCLC患者で化学放射線療法を受けている場合、G-CSFを検討してもよい (中質の根拠、弱い推奨)。
考察/結論
本ガイドラインは、小細胞肺癌 (SCLC) の全身療法に関する最新のエビデンスを統合し、特に進展期SCLC (ES-SCLC) の一次治療における免疫チェックポイント阻害薬 (ICI) 併用化学療法の地位を確立した点で、臨床的意義が極めて大きい。
先行研究との違い: 2019年以前のガイドライン (NCCN、ESMOなど) では、ES-SCLCの一次治療はプラチナ製剤とエトポシド (EP) またはプラチナ製剤とイリノテカン (CPT-11) が標準であった。しかし、本2023年ASCO-OHガイドラインでは、IMpower133試験 (Horn et al. NEnglJMed 2018)およびCASPIAN試験 (Paz-Ares et al. Lancet 2019)の結果に基づき、アテゾリズマブまたはデュルバルマブ併用化学療法が「強い推奨」および「高質の根拠」として確立された点で、これまでのガイドラインと対照的である。また、再発SCLCに対するルビネクテジン (2020年FDA承認) の二次治療への組み込み、予防的全脳照射 (PCI) の限定的推奨 (LS-SCLC完全奏効例中心)、高齢・全身状態 (PS) 不良患者への個別化アプローチなど、近年の臨床エビデンスを包括的に統合している。
新規性: 本ガイドラインは、ES-SCLCの初回治療におけるICI併用化学療法の優越性を強く推奨する点で、これまでのSCLC治療の標準を大きく更新した。特に、IMpower133試験のOSハザード比 (HR) 0.70、CASPIAN試験のOS HR 0.73という明確な生存改善データに基づき、ICI併用療法が新たな標準治療として位置付けられたことは、SCLC治療における画期的な進歩である。また、骨髄抑制対策としてのトリラシクリブの推奨は、SCLC治療における支持療法の新たな選択肢として本研究で初めて明確に示された。
臨床応用: 本ガイドラインは、ASCOおよびCancer Care Ontarioの推奨として北米およびカナダで広範に採用され、ES-SCLC一次治療の標準がEP単独から免疫療法併用へと完全に移行する根拠となる。これにより、多くのSCLC患者が最新かつ最適な治療を受けられるようになり、臨床現場での意思決定がよりエビデンスに基づいたものとなる。また、高齢患者やPS不良患者に対する個別化された治療戦略の提示は、これまで治療選択が困難であった患者群に対する具体的な指針を提供し、臨床的有用性が高い。
残された課題: 今後の検討課題として、以下の点が残されている。
- アテゾリズマブとデュルバルマブの直接比較エビデンスの不足。
- Rudin et al. NatRevCancer 2019が提唱したASCL1/NEUROD1/POU2F3/YAP1によるSCLCサブタイピングに基づく個別化治療の開発。Gay et al. CancerCell 2021はSCLC-Iサブタイプが化学免疫療法に最も反応すると示唆したが、さらなる検証が必要である。
- PARP阻害薬 (例: オラパリブ+テモゾロミド、SUBLIME試験) やDLL3標的療法 (タルラタマブ、ロバルピツズマブ) の位置付けの確立。
- 高齢・PS不良患者における免疫療法の安全性・有効性の前向き検証。
- バイオマーカー (TMB、PD-L1、ASCL1、SLFN11など) による患者選別の標準化。George et al. Nature 2015はSCLCの包括的ゲノムプロファイルを示したが、治療選択への応用は未確立である。 本ガイドラインは2-3年ごとのアップデートが計画されており、タルラタマブ、ルビネクテジン+アテゾリズマブ (IMforte試験)、SWOG S1929 (アテゾリズマブ+タラゾパリブ) などの最新エビデンスが次回版で統合される予定である。
方法
本ガイドラインは、ASCOおよびCancer Care Ontarioの共同エキスパートパネルによって開発された。パネルは、腫瘍内科医、放射線腫瘍医、胸部外科医、呼吸器専門医、地域腫瘍医、研究方法論専門家、および患者代表を含む17名の多分野専門家で構成された。
エキスパートパネルは、8つの主要な臨床的疑問に対するエビデンスを特定するため、系統的レビューを実施した。文献検索は、PubMed (1990年1月～2022年12月) およびCochrane Library (2010年1月～2022年8月) のオンラインデータベースを用いて行われた。検索対象は、フェーズIIおよびIIIのランダム化比較試験 (RCT)、系統的レビュー、メタアナリシス、および臨床経験に関する論文であった。
論文の選択基準は以下の通りである。
- 対象患者: SCLC患者
- 介入と比較: 全身療法、バイオマーカー、骨髄支持療法
- 評価項目: 全生存期間 (OS)、奏効率 (RR)、無増悪生存期間 (PFS)、生活の質 (QoL)、毒性
- 研究デザイン: 系統的レビュー、メタアナリシス、フェーズIII RCT、および特定の研究疑問に対するフェーズII RCT
除外基準は以下の通りである。
- 学会抄録で、その後査読付きジャーナルに掲載されていないもの
- 社説、解説、書簡、ニュース記事、症例報告、ナラティブレビュー
- 英語以外の言語で出版されたもの
特定された文献は、研究方法論専門家がCochrane Risk of BiasツールおよびGRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) アプローチの要素を用いてエビデンスの質を評価した。GRADEの質評価ラベル (高、中、低、非常に低) は、プロジェクト方法論者とエキスパートパネルの共同議長が協力して割り当て、パネル全体でレビューされた。推奨の強さ (Strong/Moderate/Weak) および根拠の質 (High/Moderate/Low/Insufficient) は、各推奨に明記された。
推奨事項は、Guidelines Into Decision Support (GLIDES) 方法論および付随するBRIDGE-Wizソフトウェアを用いて作成された。また、ガイドラインの実施可能性レビューも実施され、臨床実践における推奨行動を明確にするために草案が修正された。ガイドラインの承認プロセスは、ASCOのEvidence Based Medicine Committee (EBMC) およびOntario Health (Cancer Care Ontario) のProgram in Evidence-Based Careの内部および外部プロセスを通じて行われた。EBMCは、ガイドラインの科学的妥当性と臨床的有用性を評価する委員会である。プロジェクトの運営資金はすべてASCOが提供した。
本ガイドラインの推奨事項は、臨床試験データに基づいており、特にES-SCLCの一次治療に関する推奨は、IMpower133試験 (NCT02763579) およびCASPIAN試験 (NCT03043813) といった大規模なフェーズIII RCTの主要な結果に基づいている。これらの試験では、OSを主要評価項目として、化学療法単独群と比較して免疫チェックポイント阻害薬併用化学療法群の優越性が示された。統計解析には、Cox比例ハザードモデルを用いたハザード比 (HR) の算出や、Kaplan-Meier法による生存曲線解析が用いられた。