MHC-I-antigen-processing-pathway

MHC クラス I 抗原処理提示経路 (MHC-I Antigen Processing and Presentation)

一行要約

細胞内タンパク質をプロテアソームで分解し、TAP トランスポーターで ER に輸送して MHC-I/B2M complex にロードし、細胞表面で CD8+ T 細胞に提示する経路であり、この経路の障害 (B2M loss、HLA LOH、TAP downregulation) が腫瘍の免疫回避の主要メカニズムとなる。

主要コンポーネントと制御構造

抗原プロセシング

1. プロテアソーム分解: 細胞質タンパク質 (新規合成タンパク質の DRiP: defective ribosomal products を含む) がユビキチン-プロテアソーム系 (Ubiquitin-proteasome-pathway) で 8-11 アミノ酸のペプチドに分解される。IFN-gamma (IFN-gamma) 刺激下ではイムノプロテアソーム (PSMB8/LMP7、PSMB9/LMP2、PSMB10/MECL-1 サブユニットに置換) が誘導され、MHC-I に適したペプチドの産生効率が向上する

2. TAP 輸送: TAP1/TAP2 heterodimer (ATP-binding cassette transporter) が ER 膜に局在し、プロテアソーム産物を ER lumen に輸送。TAP は 8-16 残基のペプチドを optimal に transport し、N-terminal は flexible、C-terminal の hydrophobic/basic residue を prefer

3. ER 内トリミング: ERAP1 (Endoplasmic Reticulum Aminopeptidase 1) /ERAP2 が ER lumen でペプチドの N-terminal を trim → MHC-I groove に最適な 8-10 残基に調整

Peptide Loading Complex (PLC)

ER 内で MHC-I heavy chain (HLA-A/B/C) へのペプチドロードを担う multi-protein complex:

1. Calnexin: 新規合成 MHC-I heavy chain の初期 folding chaperone。Heavy chain + calnexin → 正しい conformation の獲得
2. B2M (beta-2-microglobulin) : MHC-I heavy chain と non-covalent結合して heterodimer を形成。B2M は MHC-I complex の構造安定化に必須であり、B2M loss → MHC-I surface expression の完全喪失
3. Calreticulin (CALR) : Calnexin に代わって MHC-I-B2M heterodimer をPLC に retain。Calreticulin は glycoprotein quality control の lectin chaperone
4. ERp57: Thiol oxidoreductase。MHC-I heavy chain の disulfide bond 形成を assist
5. Tapasin (TAPBP) : PLC の中核 bridging protein。TAP に直接結合し、MHC-I heavy chain を TAP 近傍に位置づける → peptide loading の効率化。Tapasin は “peptide editor” として機能し、低親和性ペプチドの解離と高親和性ペプチドへの交換を促進 → immunodominant epitope の選択

細胞表面提示

ペプチド-MHC-I (pMHC-I) complex が ER → Golgi → cell surface に輸送される。表面の pMHC-I は CD8-T-cell の TCR と相互作用し、peptide-specific cytotoxic response を惹起する。pMHC-I の surface half-life は ペプチド親和性に依存し、高親和性ペプチドでは数時間〜数十時間安定。

IFN-gamma による MHC-I upregulation

IFN-gamma → JAK-STAT-pathway (JAK1/JAK2 → STAT1) → CIITA-independent MHC-I pathway gene induction:

• HLA-A/B/C heavy chain 転写亢進
• B2M、TAP1/TAP2、TAPBP、PSMB8/9/10 の協調的 upregulation
• ERAP1 upregulation
• NLRC5 (MHC-I transactivator) による coordinate gene regulation

この IFN-gamma-MHC-I axis は adaptive anti-tumor immunity の core であり、PD-1-PD-L1-signaling-pathway blockade 後の T cell effector response の前提条件。

がんにおける異常と意義

MHC-I 下方制御/喪失

腫瘍の免疫回避における最も fundamental な mechanism の一つ。複数の段階で障害が起こる:

Genetic loss

• B2M loss: B2M の biallelic inactivation (mutation + LOH) → MHC-I surface expression の完全喪失。IO 獲得耐性の主要機序。NSCLC の 約3-5% で IO 後に検出
• HLA LOH: 6p21.3 (HLA locus) の LOH → allele-specific MHC-I loss。一部の neoantigen-presenting HLA allele のみが喪失 → 選択的免疫回避。NSCLC の 約40% に HLA LOH が報告されている
• TAP1/TAP2 mutation/deletion: Peptide transport の完全喪失

Epigenetic/transcriptional silencing

• NLRC5 silencing: MHC-I transactivator の promoter methylation → coordinate MHC-I pathway downregulation
• EZH2 / PRC2 活性化: Epigenetic-chromatin-remodeling-pathway を介した MHC-I gene locus の H3K27me3 enrichment → 転写抑制。EZH2-inhibitor による MHC-I re-expression の可能性
• DNMT-mediated methylation: CpG island methylation による HLA / B2M / TAP silencing

JAK-STAT pathway 障害

• JAK1/JAK2 loss-of-function mutation: IFN-gamma signaling 喪失 → MHC-I upregulation 不能。IO 獲得耐性の重要な機序
• STAT1 loss: IFN-gamma downstream の完全な遮断

Immune editing と immunoselection

Cancer immunoediting の “escape” phase で、MHC-I loss variant が免疫圧力により positive selection される。IO 治療はこの selection pressure を強化し、B2M loss clone の outgrowth を促進する。

NK 細胞認識との trade-off

MHC-I loss は CD8-T-cell からの escape を可能にするが、同時に NK-cell の “missing self” recognition を惹起する (KIR inhibitory receptor が MHC-I を認識して NK 抑制 → MHC-I loss で抑制解除 → NK activation)。しかし TME の immunosuppressive 環境が NK 活性を dampen することが多く、in vivo では MHC-I loss の net benefit が tumor escape に有利に働く。

治療標的化

MHC-I 回復戦略

• IFN-gamma pathway 修復: JAK1/2 wild-type の場合、IFN-gamma / STING agonist (cGAS-STING-agonist) による MHC-I upregulation
• Epigenetic therapy: HDAC-inhibitor、EZH2-inhibitor、Hypomethylating-agent → MHC-I gene re-expression。DNMT inhibitor + IO の rational combination
• NLRC5 re-activation: Specific strategies under investigation

MHC-I independent killing

MHC-I loss 腫瘍に対する alternative effector mechanism:

• NK cell therapy: MHC-I loss → missing self → NK activation。Adaptive NK cell transfer、CAR-NK
• Macrophage-mediated phagocytosis: Phagocytosis-checkpoint-pathway (anti-CD47 等) は MHC-I independent
• Bispecific T cell engager: BiTE-bispecific は MHC-I independent な T 細胞-腫瘍細胞 bridge を形成 (ただし target antigen 依存)
• ADC: ADC (antibody-drug conjugate) は MHC-I independent な cytotoxic delivery

Biomarker としての MHC-I

MHC-I expression (IHC) / HLA LOH (WES/WGS) / B2M status が IO response prediction の supplementary biomarker として研究中。

Open Questions

• HLA LOH の allele-specific impact と neoantigen landscape の統合的解析
• B2M loss clone の outgrowth を予防する IO 併用戦略
• MHC-I epigenetic silencing の reversibility と epigenetic therapy の臨床的有効性
• NK cell-based therapy と IO の sequential/concurrent 併用の最適化
• Non-classical MHC (HLA-E、HLA-G) の免疫回避への寄与と治療標的化可能性

関連エンティティ・概念

• 遺伝子: B2M、JAK1、STAT3、TP53、EGFR
• 経路: PD-1-PD-L1-signaling-pathway、Interferon-pathway、JAK-STAT-pathway、Ubiquitin-proteasome-pathway、Phagocytosis-checkpoint-pathway、Epigenetic-chromatin-remodeling-pathway、cGAS-STING-pathway
• 薬剤: PD-1-inhibitor、PD-L1-inhibitor、HDAC-inhibitor、EZH2-inhibitor、Hypomethylating-agent、cGAS-STING-agonist、BiTE-bispecific、CAR-T-therapy
• 細胞: CD8-T-cell、NK-cell、Dendritic-cell
• サイトカイン: IFN-gamma
• 方法: Multiplex-IF-imaging、Flow-cytometry-CyTOF、WES-WGS、scRNA-seq

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