GEOMETRY mono-1
一行要約
MET exon 14 skipping 変異陽性 NSCLC における Capmatinib の phase II。未治療群 ORR 68%、既治療群 ORR 41% を示し、MET exon 14 skipping を治療標的として初めて validation した。MET-TKI 承認の基盤試験。
試験デザイン
- 対象: Stage IIIB/IV NSCLC、MET exon 14 skipping 変異陽性 (中央判定、RT-PCR or NGS)
- コホート構成: Cohort 4 (未治療, n=28)、Cohort 5b (既治療 1-2L, n=69) — MET exon 14 skipping が主要コホート。MET amplification コホート (Cohort 1a/1b/2/3/5a) も並行
- 介入: Capmatinib 400mg BID PO (全コホート共通)
- エンドポイント: Primary = ORR (BIRC 判定)、Secondary = DOR, PFS, DCR
主要結果
- ORR (未治療, Cohort 4) : 67.9% (BIRC)、CR 1 例含む
- ORR (既治療, Cohort 5b) : 40.6% (BIRC)
- DoR: 未治療 median 12.6 mo、既治療 9.7 mo
- PFS: 未治療 median 12.4 mo、既治療 5.4 mo
- MET amplification コホート: GCN ≥10 で ORR 29% (既治療)。Exon 14 skipping ほどの高奏効率は得られず
- 頭蓋内効果: 脳転移例で intracranial ORR 約50% (少数例データ)
- 安全性: 末梢浮腫 (51%)、悪心 (45%)、Grade ≥3 AE 67%。ALT/AST 上昇に注意
臨床的意義
- MET exon 14 skipping = actionable driver の確立: EGFR / ALK / ROS1 に続く、分子標的可能な NSCLC driver として地位確立
- FDA accelerated approval の根拠: 2020 年、MET exon 14 skipping NSCLC に対する Capmatinib の承認
- 高齢者 NSCLC: MET exon 14 skipping は中央値 70 歳台に好発し、化療忍容性の低い集団に molecular targeting を提供
- TEPMETKO (Tepotinib) との class validation: VISION 試験 (Tepotinib, ORR 46%) と合わせ、MET exon 14 skipping に対する MET-TKI class effect を確認
Open Questions
- MET exon 14 skipping の 1L MET-TKI vs IO+化療: Head-to-head RCT データなし。PD-L1 発現と IO benefit の関係は不明確
- MET-TKI acquired resistance の克服: D1228N/V、Y1230C/H 等の on-target 耐性変異への次世代阻害剤
- MET amplification との治療効果差: GCN ≥10 でも exon 14 skipping ほどの効果がない理由 (driver addiction の程度差?)
- Combination 戦略: MET-TKI + IO / MET-TKI + 化療の ongoing trials の成熟
重要論文 Top 10
- ★★★★★ Wolf et al. NEnglJMed 2020 — GEOMETRY mono-1 primary publication
- ★★★★★ Paik et al. NEnglJMed 2020 — VISION (Tepotinib) —MET exon 14 class validation
- Frampton et al. — MET exon 14 skipping の genomic landscape
- Drilon et al. — MET alterations NSCLC の包括的レビュー
- Recondo et al. — MET-TKI acquired resistance mechanisms (D1228/Y1230 on-target mutations)