MET

MET / c-MET

一行要約

HGF (hepatocyte growth factor) 受容体 RTK。NSCLC では (1) MET exon 14 skipping mutation (3–4%、独立 driver)、(2) MET amplification (EGFR-TKI 耐性の最頻 bypass mechanism)、(3) MET overexpression (IHC、ADC target) の 3 形態が臨床標的化されており、それぞれ異なる治療戦略が確立。MET ex14 1L には Capmatinib (GEOMETRY-mono-1; ORR 68%) / Tepotinib (VISION; ORR 46%、mPFS 8.5 ヶ月) が承認、EGFR+ MET-amp 耐性には Osimertinib + Savolitinib (TATTON) の dual blockade、c-MET overexpression には Telisotuzumab vedotin (LUMINOSITY) の MET-ADC という三本柱。

主要エビデンス

MET ex14 skipping mutation の臨床特徴: NSCLC 全体の 3–4% に出現、高齢 (中央年齢 約74 歳)・腺癌 (68%)・肉腫様癌 (11%) が特徴で、smoking history との関連は他 driver と異なり一定しない (Paik et al. NEnglJMed 2020, Awad et al. JClinOncol 2016, Schrock et al. JThoracOncol 2016)。Splice site / branch point / poly-pyrimidine tract / 3’UTR の点変異 / deletion が exon 14 スキッピングを誘導し、結果として juxtamembrane domain (Y1003 含む Cbl 結合部位) を欠く MET 蛋白が産生される。

Capmatinib (GEOMETRY mono-1) : MET ex14 mutant 既治療 cohort 4 (n=69) で investigator 評価 ORR 41% (DoR 9.7 ヶ月、PFS 5.4 ヶ月)、未治療 cohort 5b (n=28) で ORR 68% (CR 4%、PR 64%、DoR 12.6 ヶ月、PFS 12.4 ヶ月) と 1L 効果が顕著 (Wolf et al. NEnglJMed 2020)。MET 増幅 cohort では GCN ≥ 10 で ORR 29–40% と効果集約され、GCN < 10 では限定的 (GCN 4–<6: ORR 7%、GCN 6–<10: ORR 12%)。脳転移 13 例中 7 例が頭蓋内奏効 (うち 4 例 CR) 達成、BBB 透過性を実証。主要毒性は末梢浮腫 51% (grade 3+ 9%)、悪心 45%、creatinine 上昇 21%、ILD 3 例 (うち 2 例 grade 3)。

Tepotinib (VISION) : MET ex14 mutant 99 例の組み合わせ生検 cohort で IRR-ORR 46% (investigator 56%)、液生検 cohort と組織生検 cohort で同等の ORR (48% vs 50%) を示し、液体生検による MET ex14 検出の臨床的有用性を立証 (Paik et al. NEnglJMed 2020)。DoR 11.1 ヶ月、PFS 8.5 ヶ月、OS 17.1 ヶ月。脳転移 11 例で頭蓋内 ORR 55% と CNS 活性確認。中央年齢 74 歳と高齢集団で 47% に dose reduction が必要だったが治療中止率は低く (11%)、高齢者でも管理可能な safety profile。末梢浮腫 63%・creatinine 上昇 (tubular secretion 阻害による偽性上昇) が特徴的副作用。Tepotinib のリアルワールド検証は Le et al. ClinCancerRes 2022、Capmatinib / Tepotinib 共通の MET ex14 治療戦略 review は Bylicki et al. OncoTargetsTher 2020。

Crizotinib も MET ex14 で効果: PROFILE 1001 cohort で Crizotinib が MET ex14 ORR 32%・mPFS 7.3 ヶ月を達成し、選択的 MET-TKI 登場前の臨床選択肢を提供 (Drilon et al. NatMed 2020)。MET / ALK / ROS1 三重活性が活きた歴史的展開。

MET amplification as EGFR-TKI resistance: 1st/2nd-gen TKI 耐性の 5–22%、3rd-gen Osimertinib 耐性の 約15% で MET amp が bypass を介した耐性機序として出現 (Yang et al. ClinCancerRes 2018 等)。TATTON 試験 (Osimertinib + Savolitinib) は EGFR+ MET-amp post-TKI で ORR 48–64% を達成し、MET 共阻害戦略の臨床概念実証となった (Sequist et al. LancetOncol 2020)。後継 SAVANNAH / FLOWERS が phase II / III に進展、EGFR-MET 二重特異性 Amivantamab (MARIPOSA) も MET co-targeting strategy として確立。

MET overexpression と ADC: c-MET 高発現 EGFR wild-type 既治療 NSCLC で Telisotuzumab vedotin (c-MET 標的 ADC、MMAE payload) が Phase II LUMINOSITY trial で IHC 3+ 群 ORR 約37% を示し、MET overexpression が新たな ADC 標的カテゴリとして確立 (Camidge JCO 2024 LUMINOSITY)。

メカニズム

正常 MET と oncogenic activation: MET (c-MET / HGFR) は 7q31 にコードされる single-pass receptor tyrosine kinase。HGF (scatter factor) 結合で homodimer を形成、kinase domain での Y1234 / Y1235 自己リン酸化と C 末 multi-functional docking site (Y1349 / Y1356) への adaptor 結合 (GAB1 / GRB2 / SHC / PI3K) を介して RAS-MAPK (増殖) / PI3K-AKT-mTOR (生存) / STAT3 (増殖・血管新生) / Src (運動性) を起動する (Bylicki et al. OncoTargetsTher 2020)。生理的役割は組織再生・胚発生・上皮可塑性・創傷治癒。

Exon 14 skipping mechanism: Juxtamembrane domain (exon 14, Y1003 を含む) は Cbl E3 ubiquitin ligase の結合部位で、生理的には HGF 結合後の MET 蛋白 ubiquitination → endosome 取り込み → lysosome 分解を仲介する MET 蛋白の半減期制御機構。Splice donor / acceptor / branch point / 3’ UTR / poly-pyrimidine tract の点変異・small deletion が exon 14 のスプライシング除去を引き起こすと、Y1003 を欠く MET 蛋白が産生され Cbl による ubiquitin ligation が消失、結果として MET 蛋白の異常な安定化と恒常的な signaling 活性化 が生じる (kinase domain 自体の変異ではない unique な driver mechanism；Awad et al. JClinOncol 2016)。MET ex14 とともに 18% で MET amplification が共起し、その場合 ORR が高い傾向。

MET amplification と bypass mechanism: MET copy number gain (focal amplification) は (1) 単独 driver として 約1–2%、(2) EGFR-TKI 耐性の最頻 bypass として 約10–22% で出現する (FISH MET/CEP7 ≥ 5 または NGS copy number ≥ 5 が threshold candidate、現在標準化未達)。Bypass mechanism としては EGFR 阻害下で MET-HER3 hetero-dimer 形成 → PI3K-AKT 維持により細胞生存を保つ (Sequist et al. LancetOncol 2020)。

MET-TKI 耐性機序: 20 例の MET ex14 mutant NSCLC TKI 後 paired biopsy 解析で 75% に耐性機序を同定 (Recondo et al. ClinCancerRes 2020)。On-target 耐性 35%: kinase domain 二次変異 (H1094Y は gresatinib 耐性、G1163R / L1195V/F は Crizotinib 耐性、D1228H/N は Capmatinib 耐性、Y1230C/H は多剤耐性) と MET allele 増幅。D1228 / Y1230 はそれぞれ P-loop と activation loop の主要 gatekeeper 部位。Off-target 耐性 45%: KRAS 変異 (G12C, G12V; 3 例)、EGFR 増幅 (2 例)、HER3 増幅 (2 例)、BRAF 増幅 (1 例) など bypass pathway 活性化。逐次 MET-TKI (結合モードの異なる TKI への切替) で 6 例中 2 例が PR を達成 (D1228 変異に対し有効、Y1230 はほぼ全 MET-TKI に耐性)。

MET-ADC mechanism: Telisotuzumab vedotin は anti-c-MET humanized IgG1 + cleavable valine-citrulline linker + monomethyl auristatin E (MMAE) payload。Internalization 後の lysosome での linker 切断 → MMAE 放出 → tubulin 重合阻害 → mitotic arrest → apoptosis という mechanism で、c-MET overexpression 腫瘍を選択的に殺傷 (Camidge JCO 2024 LUMINOSITY)。

臨床位置づけ

MET ex14 skipping: 1L は Capmatinib または Tepotinib 単剤 (直接比較なし、毒性 / 投与スケジュール / 薬価で選択)。Crizotinib は MET / ALK / ROS1 共阻害の歴史的選択肢として残るが、選択的 MET-TKI が承認以降は first choice からは外れる。

EGFR + MET amp (耐性 setting) : 1L Osimertinib 耐性で MET amp 検出時は Osimertinib + Savolitinib (TATTON paradigm；現在 SAVANNAH / FLOWERS で phase III 検証中) または Amivantamab ベース併用が選択肢。MET amp は ctDNA で過小評価されやすく、tissue rebiopsy が依然重要 (EGFR 参照)。

c-MET overexpression: 既治療 EGFR wild-type で IHC 3+ なら Telisotuzumab vedotin が新規 option。Telisotuzumab vedotin + Tepotinib のような ADC + TKI triple targeting の臨床検討も進行中。

Open Questions

• MET amp threshold standardization: FISH MET/CEP7 ratio cutoff (≥5 vs ≥10)、NGS copy number cutoff
• Capmatinib vs Tepotinib selection: 直接比較なし、毒性 / 投与スケジュール / 価格で選択
• EGFR+MET amp combination: TATTON paradigm の 1L 拡張 (MARIPOSA Amivantamab+Lazertinib との比較)
• MET ex14 + KRAS / TP53 co-mutation の臨床意義
• ADC + TKI combination: Telisotuzumab vedotin + Tepotinib 等の triple targeting

重要論文 Top 10

1. ★★★★★ Wolf et al. NEnglJMed 2020 — GEOMETRY mono-1 — Capmatinib 1L ORR 68% pivotal
2. ★★★★★ Paik et al. NEnglJMed 2020 — VISION — Tepotinib ORR 46% / 液生検検出
3. ★★★★★ Sequist et al. LancetOncol 2020 — TATTON — EGFR+ MET-amp 耐性に dual blockade
4. ★★★★★ Recondo et al. ClinCancerRes 2020 — MET-TKI 耐性機序 paired biopsy 解析
5. Camidge JCO 2024 LUMINOSITY — LUMINOSITY — MET-ADC 概念実証

関連エンティティ

• 薬剤クラス: ADC (Telisotuzumab), ALK-TKI (Crizotinib MET cross-active), BiTE-bispecific (Amivantamab EGFR×MET)
• 関連遺伝子: EGFR (耐性 bypass), HGF, RON
• ドメイン: lung-cancer-biology / lung-cancer-treatment

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